Skuteczność i bezpieczeństwo N-acetylocysteiny w porównaniu z kwasem alfa-liponowym w nefrotoksyczności wywołanej kolistyną

Zakażenia szpitalne wywołane przez wielolekooporne bakterie Gram-ujemne (MDR G-ve), w szczególności Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa i Klebsiella pneumonia, stanowią obecnie kluczowy, szybko narastający problem zdrowotny na całym świecie.

Dostępne skuteczne antybiotyki, w tym penicylina o szerokim spektrum działania, fluorochinolony, aminoglikozydy i β-laktamy (karbapenemy, monobaktamy i cefalosporyny) często nie zwalczają tych organizmów, a rurociąg farmaceutyczny wciąż boryka się z problemem braku nowych cząsteczek. Nowe i silne antybiotyki będące połączeniem β-laktamu/β-laktamazy „tygecyklina i inne nowsze, bardzo drogie połączenia β-laktamu/β-laktamazy, takie jak ceftazydym/awibaktam, meropenem/waborbaktam” budzą obawy związane z ich wysokim kosztem i niedostępnością we wszystkich krajach . Co więcej, są one nieskuteczne wobec CRE wytwarzających metalo-β-laktamazę. W związku z tym doprowadziło to do ponownego rozważenia starych leków, takich jak polimyksyna B i polimyksyna E (znana również jako kolistyna), które wcześniej uważano za zbyt toksyczne do stosowania klinicznego w leczeniu bakterii MDR G-ve. Kolistyna ponownie pojawiła się w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez wielolekooporne bakterie Gram-ujemne, zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baummannii, Klebsiella pneumonia i Enterobacterales. Monoterapia kolistyną lub synergiczne skojarzenia na bazie kolistyny ​​z karbapenemem, dużymi dawkami ampicyliny z sulbaktamem lub dużymi dawkami tygecykliny stanowią opcję ostatniej szansy w celu przezwyciężenia CR-GNB u krytycznie chorych pacjentów. Kolistyna (kolistymetat sodu) to nieaktywny prolek, który ulega hydrolizie do kolistyny, która działa jak kationowy detergent i zakłóca bakteryjną błonę cytoplazmatyczną, powodując wyciek substancji wewnątrzkomórkowych i śmierć komórki.

Ostre uszkodzenie nerek związane z kolistyną (CA-AKI) jest często obserwowane u pacjentów oddziałów intensywnej terapii (OIT), leczonych kolistyną, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, z innymi chorobami współistniejącymi, wyjściowymi zaburzeniami czynności nerek i pacjentami niestabilnymi hemodynamicznie. Kolistyna jest wydalana głównie przez nerki i może powodować ostre uszkodzenie nerek z częstością do 53% W wielu badaniach omawiano częstość występowania nefrotoksyczności wywołanej kolistyną. W jednym z niedawnych badań przeprowadzonych w 2023 r. stwierdzono, że częstość występowania nefrotoksyczności wyniosła 44,9% (95% CI; 37% do 53%), a jej nasilenie zgodnie z wytycznymi Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) z 2012 r. obejmowało etapy 1 (47%) i stadium 2 ( 21%) i etap 3 (31%). W związku z tym ważne jest monitorowanie czynności nerek przed leczeniem kolistyną i w jego trakcie, aby wykryć wczesne objawy uszkodzenia nerek i zminimalizować długotrwałe zaburzenia czynności nerek. Do oceny czynności nerek powszechnie stosuje się stężenie kreatyniny w surowicy (SCr).

Równanie Cockcrofta-Gaulta jest najczęstszym wzorem do określania klirensu kreatyniny, który szacuje współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR). Chociaż klirens kreatyniny może zawyżać wartość GFR o (10–20%), nadal pozostaje standardem w przypadku dostosowywania dawkowania leku.

Dlatego ważne jest monitorowanie czynności nerek przed leczeniem kolistyną i w jego trakcie, aby wykryć wczesne objawy uszkodzenia nerek.

Zapalenie z uwalnianiem wielu cytokin do komórek kanalików nerkowych, stres oksydacyjny, zwiększone uwalnianie reaktywnych form tlenu (ROS). Ponadto nadmierna produkcja wolnych rodników i niski poziom przeciwutleniaczy prowadzą do apoptozy komórek kanalików nerkowych, wpływając na mitochondria jako główne miejsce uszkodzeń.

Mechanizm nefrotoksyczności wywołanej kolistyną jest podobny do nefrotoksyczności wywołanej kontrastem, nefrotoksycznego działania metotreksatu/cisplatyny (MTX/CPT) i nefrotoksyczności wywołanej wankomycyną.

W kilku badaniach na zwierzętach jednoczesne stosowanie przeciwutleniaczy, takich jak N-acetylocysteina, kwas alfa liponowy, witamina E, melatonina i kwas askorbinowy, z kolistyną wykazało obiecujące wyniki w zapobieganiu lub łagodzeniu nefrotoksyczności wywołanej kolistyną dzięki ich silnemu działaniu przeciwutleniającemu, które zmniejsza poziomy ROS i komórki komórkowe. apoptoza.

NAC działa jako prekursor glutationu, który odgrywa ważną rolę w zwiększaniu aktywności S-transferazy glutationowej, która zmniejsza stres oksydacyjny poprzez neutralizację ROS. Badania na zwierzętach wykazały, że N-acetylocysteina wydaje się odgrywać korzystną rolę w przywracaniu uszkodzeń oksydacyjnych spowodowanych przez kolistynę oraz zapobieganie nefrotoksyczności wywołanej kolistyną poprzez jej działanie przeciwutleniające. Niemniej jednak w jednym badaniu klinicznym stwierdzono, że N-acetylocysteina w dawce 1200 mg/dobę nie ma żadnego wpływu na zapobieganie nefrotoksyczności wywołanej kolistyną. Podwójna dawka N-acetylocysteiny (1200 mg doustnie dwa razy na dobę) wydawała się skuteczniejsza w zapobieganiu nefrotoksyczności związanej ze stosowaniem środka kontrastowego niż dawka standardowa (600 mg doustnie dwa razy na dobę).

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym w 2020 r. wykazano również skuteczność NAC w zapobieganiu nefrotoksyczności wywołanej wankomycyną. Mechanizm nefrotoksyczności wywołanej kolistyną jest podobny do mechanizmu działania kontrastu i kwasu alfa-liponowego wankomycyny (ALA), znanego jako kwas tioktowy. 600 mg dwa razy dziennie” to związek siarkoorganiczny występujący w mitochondriach. Jest niezbędny do wielu funkcji enzymatycznych i może zapobiegać nefrotoksyczności dzięki swoim silnym właściwościom przeciwutleniającym, które działają jako zmiatacz wolnych rodników i regenerator endogennych przeciwutleniaczy. Jak dotąd tylko jedno badanie na szczurach wykazało, że ALA jest skuteczną strategią łagodzenia nefrotoksyczności wywołanej kolistyną dzięki silnemu działaniu przeciwutleniającemu.

Badanie na zwierzętach na szczurach wykazało, że silny przeciwutleniacz, kwas alfa-liponowy (10 mg/kg), łagodzi nefrotoksyczność wywołaną przez MTX/CPT poprzez zwiększenie aktywności enzymów mitochondrialnych i zmniejszenie poziomu reaktywnych form tlenu. Mechanizm nefrotoksyczności wywołanej kolistyną jest podobny do mechanizmu działania metotreksatu z cisplatyną.

Cele: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dużych dawek N-acetylocysteiny w porównaniu z kwasem alfa-liponowym w odniesieniu do występowania i nasilenia nefrotoksyczności wywołanej kolistyną u pacjentów w stanie krytycznym poprzez ocenę następujących czynników:

1. Parametry skuteczności:

   • Występowanie i nasilenie nefrotoksyczności
   • Wyniki kliniczne (pobyt na OIT, śmiertelność, modyfikacja dawki i potrzeba dializy)

2. Parametry bezpieczeństwa:

   • Metodologia występowania ARD

   • Zgodnie z naszym protokołem do badania zostaną zakwalifikowani krytycznie chorzy pacjenci w wieku ≥ 18 lat zgłaszający się na oddział intensywnej terapii w szpitalach uniwersyteckich w Kairze i rozpoczynający leczenie kolistyną z powodu podejrzenia lub potwierdzonego wielolekoopornego zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi (na posiew).

     180 kwalifikujących się pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 przy użyciu sekwencji wygenerowanej komputerowo do dowolnej z następujących 3 grup:

   • Grupa 1 (n=60): otrzymają (iv.) kolistynę w dawce nasycającej 300 mg CBA, a następnie 12 godzin później dawkę podtrzymującą 150-180 mg CBA dwa razy na dobę w oparciu o Crcl obliczony przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta. - Grupa 2 (n=60): otrzymają (iv.) kolistynę w dawce nasycającej 300 mg CBA, a następnie dawkę podtrzymującą 150-180 mg CBA dwa razy na dobę w oparciu o Crcl obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta oprócz saszetek dojelitowych N-acetylocysteiny 1200 mg dwa razy dziennie (saszetki acetylocysteiny 600 mg produkowane przez South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
   • Grupa 3 (n=60): otrzymają (iv.) kolistynę w dawce nasycającej 300 mg CBA, a następnie dawkę podtrzymującą 150-180 mg CBA dwa razy na dobę w oparciu o Crcl obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta oprócz dojelitowego kwasu alfa-liponowego w dawce 600 mg dwa razy na dobę ( tiotakwas 600mg firmy EVA PHARM) przed posiłkami.

Każdy pacjent biorący udział w badaniu zostanie poddany następującym badaniom:

1. Gromadzenie danych

Dane będą zbierane na początku badania i w regularnych odstępach czasu z dokumentacji medycznej pacjenta dla wszystkich grup i obejmują one:

1. Dane demograficzne pacjenta (płeć, wiek, waga), historia (społeczna, przyjmowane leki) oraz istniejące wcześniej choroby współistniejące i źródło infekcji.

B. Skala ciężkości dla oceny choroby (wyjściowa i końcowa) „Ostra fizjologia i przewlekła ocena stanu zdrowia II (punktacja APACHE II), Sekwencyjna ocena niewydolności narządów (wynik SOFA)” c- Wszystkie wyniki posiewów i podatności. d-Zażywanie innych leków potencjalnie nefrotoksycznych będzie rejestrowane. 2- Ocena laboratoryjna będzie przeprowadzana na początku i co drugi dzień aż do zakończenia leczenia kolistyną w 3 grupach pod kątem następujących parametrów: Pełna morfologia krwi (CBC), w tym całkowita liczba leukocytów (TLC), hemoglobina (Hgb), liczba płytek krwi (PLT), markery stanu zapalnego (białko C-reaktywne), wydalanie moczu (UOP), funkcje nerek BUN, SCr, Crcl, które można przewidzieć na podstawie wartości kreatyniny w surowicy za pomocą testu Cockcrofta Równanie Gaulta.

3- Ocena parametrów życiowych, w tym (ciśnienie krwi, tętno, temperatura) na początku leczenia i co drugi dzień aż do zakończenia leczenia kolistyną 4- Ocena wyników klinicznych

-Ocena nefrotoksyczności wywołanej kolistyną

Wszyscy pacjenci w 3 grupach będą codziennie oceniani pod kątem występowania i nasilenia nefrotoksyczności wywołanej kolistyną, zdefiniowanej przez KIDIGO, 2012 jako:

Definicja nefrotoksyczności wywołanej kolistyną według klasyfikacji KDIGO (2012).

Ponadto dla wszystkich pacjentów zostaną zgłoszone następujące informacje:

- Średnia dawka kolistyny ​​stosowana codziennie w okresie jej stosowania. Średni czas stosowania kolistyny ​​w zależności od rodzaju zakażenia i odpowiedzi klinicznej.

-Inne wyniki kliniczne: 5. Całkowita długość pobytu na OIT 6. Konieczność modyfikacji dawki w zależności od klirensu kreatyniny 7. Konieczność hemodializy 8. Śmiertelność 4. Ocena bezpieczeństwa: Wszystkie działania niepożądane leku będą monitorowane i zgłaszane w 3 grupach