Werkzaamheid en veiligheid van N-acetylcysteïne versus alfa-liponzuur bij door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit

Nosocomiale infecties veroorzaakt door multiresistente Gram-negatieve bacteriën (MDR G-ve), met name Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Klebsiella-pneumonie, vormen tegenwoordig wereldwijd een cruciaal, snel toenemend gezondheidsprobleem.

De beschikbare effectieve antibiotica, waaronder penicilline met een breed spectrum, fluorochinolonen, aminoglycosiden en β-lactams (carbapenems, monobactam en cefalosporines) slagen er vaak niet in deze organismen te bestrijden en de farmaceutische pijplijn wordt nog steeds geconfronteerd met het probleem van een gebrek aan nieuwe groepen. De nieuwe en krachtige β-lactam/β-lactamase-combinaties antibiotica "Tigecycline en andere nieuwere, zeer dure β-lactam/β-lactamase-combinaties zoals ceftazidim/avibactam, meropenem/vaborbactam" hebben hun zorgen in verband met hun hoge kosten en onbeschikbaarheid in alle landen . Bovendien zijn ze niet effectief tegen Metallo-β-lactamase-producerende CRE. Dienovereenkomstig leidde dit tot de heroverweging van oude geneesmiddelen zoals polymyxine B en polymyxine E (ook bekend als colistine), die voorheen als te giftig werden beschouwd voor klinisch gebruik bij de behandeling van MDR G-ve-bacteriën. Colistine is opnieuw opgedoken voor behandeling. van ernstige infecties veroorzaakt door multiresistente Gram-negatieve bacteriën, vooral Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baummannii, Klebsiella pneumonia en Enterobacterales. Colistine monotherapie of op colistine gebaseerde synergetische combinaties met carbapenem, hoge dosis ampicilline/sulbactam of hoge dosis tigecycline vormen de laatste redmiddeloptie om CR-GNB bij ernstig zieke patiënten te overwinnen. Colistine (colistimethaatnatrium) is de inactieve prodrug die wordt gehydrolyseerd tot colistine, dat werkt als een kationisch detergens en het bacteriële cytoplasmamembraan verstoort, wat resulteert in lekkage van intracellulaire stoffen en celdood.

Met colistine geassocieerd acuut nierletsel (CA-AKI) wordt vaak waargenomen bij patiënten op de intensive care (ICU) die met colistine worden behandeld, vooral bij patiënten met een hoge leeftijd, andere comorbiditeiten, nierdisfunctie bij aanvang en hemodynamisch instabiele patiënten. Colistine wordt voornamelijk via de nieren geëlimineerd en kan acuut nierletsel tot 53%. Veel onderzoeken hebben de prevalentie van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit besproken. Een recent onderzoek uit 2023 stelde dat de incidentie van nefrotoxiciteit 44,9% was (95% BI; 37% tot 53%) en dat de ernst ervan volgens de richtlijnen van Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) in 2012 fase 1 (47%), fase 2 was. 21%) en stadium 3 (31%). Dienovereenkomstig is het belangrijk om de nierfuncties vóór en tijdens de behandeling met colistine te controleren om de vroege tekenen van nierbeschadiging op te sporen en langdurige nierdisfunctie te minimaliseren. Een serumcreatinine (SCr) wordt vaak gebruikt voor het schatten van de nierfunctie.

De Cockcroft-Gault-vergelijking is de meest gebruikelijke formule voor het bepalen van de creatinineklaring, waarmee de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) wordt geschat. Hoewel de creatinineklaring de GFR met (10-20%) kan overschatten, maar nog steeds de standaard blijft voor aanpassingen van de geneesmiddeldosering.

Daarom is het belangrijk om de nierfuncties vóór en tijdens de behandeling met colistine te controleren om de vroege tekenen van nierschade op te sporen.

Ontsteking met de afgifte van veel cytokines in de tubulaire niercellen, oxidatieve stress, de verhoogde afgifte van reactieve zuurstofsoorten (ROS). Ook de overmatige productie van vrije radicalen en het lage gehalte aan antioxidanten leiden tot apoptose van niertubulaire cellen, met een effect op de mitochondriën als primaire schadeplaats.

Het mechanisme van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit is vergelijkbaar met dat van door contrast geïnduceerde nefrotoxiciteit, het nefrotoxische effect van methotrexaat/cisplatine (MTX/CPT) en vancomycine geïnduceerde nefrotoxiciteit.

In verschillende dierstudies heeft het gelijktijdige gebruik van antioxidanten zoals N-acetylcysteïne, alfaliponzuur, vitamine E, melatonine en ascorbinezuur met colistine veelbelovende resultaten opgeleverd bij het voorkomen of verzwakken van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit door hun krachtige antioxiderende effecten die de ROS-niveaus en cellulaire toxiciteit verlagen. apoptose.

NAC werkt als een glutathionvoorloper die een belangrijke rol speelt bij het verhogen van de glutathion-S-transferase-activiteit die de oxidatieve stress vermindert door ROS te neutraliseren. Dierstudies hebben aangetoond dat N-Acetylcysteïne een gunstige rol lijkt te spelen bij het herstel van de oxidantschade veroorzaakt door colistine en preventie van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit door zijn antioxiderende werking. Niettemin stelde één klinische studie dat N-Acetylcysteïne 1200 mg/dag geen enkel effect had op de preventie van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit. Een dubbele dosis N-acetylcysteïne (1200 mg oraal tweemaal daags) leek effectiever dan de standaarddosis (600 mg oraal tweemaal daags) bij het voorkomen van met contrastmiddelen geassocieerde nefrotoxiciteit.

Ook werd de werkzaamheid van NAC bij de preventie van door vancomycine geïnduceerde nefrotoxiciteit aangetoond in een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie in 2020. Het mechanisme van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit is vergelijkbaar met dat van contrastmiddel en vancomycine alfa-liponzuur (ALA), bekend als thioctinezuur. 600 mg tweemaal daags "is een organozwavelverbinding die voorkomt in de mitochondriën. Het is noodzakelijk voor veel enzymatische functies en kan nefrotoxiciteit voorkomen door zijn sterke antioxiderende eigenschappen die fungeren als vrije radicalenvanger en regenerator van endogene antioxidanten. Tot nu toe heeft slechts één onderzoek bij ratten aangetoond dat ALA een effectieve strategie is voor het verlichten van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit door zijn sterke antioxiderende werking.

Een dierstudie bij ratten heeft aangetoond dat het krachtige antioxidant alfa-liponzuur (10 mg/kg) de door MTX/CPT geïnduceerde nefrotoxiciteit verzwakte door de activiteiten van mitochondriale enzymen te versterken en de niveaus van reactieve zuurstofsoorten te verlagen. Het mechanisme van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit is vergelijkbaar met dat van methotrexaat/cisplatine.

Doelstellingen: Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van hoge doses N-acetylcysteïne versus alfa-liponzuur op het optreden en de ernst van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit bij ernstig zieke patiënten door beoordeling van het volgende:

1. Werkzaamheidsparameters:

   • Voorkomen en ernst van nefrotoxiciteit
   • Klinische uitkomsten (ICU-verblijf, sterfte, dosisaanpassing en noodzaak voor dialyse)

2. Veiligheidsparameters:

   • Voorkomen van ARD's Methodologie

   • Volgens ons protocol zullen ernstig zieke patiënten van ≥ 18 jaar die zich melden bij de afdeling intensive care-geneeskunde van de universitaire ziekenhuizen van Caïro en een behandeling met colistine starten voor een vermoedelijke of bevestigde multiresistente gramnegatieve bacteriële infectie (per cultuur), worden gerekruteerd.

     180 In aanmerking komende patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1:1 met behulp van een door de computer gegenereerde reeks aan een van de volgende 3 groepen:

   • Groep 1 (n=60): krijgt een oplaaddosis van 300 mg CBA (IV) colistine, 12 uur later gevolgd door een onderhoudsdosis van 150-180 mg CBA tweemaal daags op basis van Crcl berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking. - Groep 2 (n=60): krijgt (IV) colistine 300 mg CBA oplaaddosis gevolgd door een onderhoudsdosis van 150-180 mg CBA tweemaal daags op basis van Crcl berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking naast enterale sachets met N-acetylcysteïne 1200 mg tweemaal daags (acetylcysteïne 600 mg sachets geproduceerd door South Egypt Drug Industries Company, SEDICO).
   • Groep 3 (n=60): krijgt (IV) colistine 300 mg CBA oplaaddosis gevolgd door een onderhoudsdosis van 150-180 mg CBA tweemaal daags op basis van Crcl berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking naast enteraal alfa-liponzuur 600 mg tweemaal daags ( thiotazuur 600 mg geproduceerd door EVA PHARM) vóór de maaltijd.

Elke patiënt in het onderzoek zal aan het volgende worden onderworpen:

1. Gegevensverzameling

Er zullen bij aanvang en met regelmatige tussenpozen gegevens worden verzameld uit de medische dossiers van patiënten voor alle groepen, en dit omvat:

1. Demografische patiënten (geslacht, leeftijd, gewicht), geschiedenis (sociaal, medicatie) en reeds bestaande comorbide aandoeningen en bron van infectie.

B. Ernstscores voor ziekte-evaluatie (basislijn en aan het einde) "Acute Fysiologie en chronische gezondheidsevaluatie II (APACHE II-score), Sequential Organ Failure Assessment (SOFA-score)" c- Alle kweekresultaten en vatbaarheden. d-Het gebruik van andere potentieel nefrotoxische geneesmiddelen zal worden geregistreerd. 2- Laboratoriumevaluatie zal aanvankelijk worden uitgevoerd en om de dag tot het einde van de duur van de behandeling met colistine in de 3 groepen voor het volgende: Volledig bloedbeeld (CBC) inclusief totaal aantal leukocyten (TLC), hemoglobine (Hgb), aantal bloedplaatjes (PLT), ontstekingsmarkers (C-reactief proteïne), urineproductie (UOP), nierfuncties BUN, SCr, Crcl die kan worden voorspeld op basis van de serumcreatininewaarde met behulp van Cockcroft- Gault-vergelijking.

3- Evaluatie van de vitale functies, waaronder (bloeddruk, hartslag, temperatuur) bij aanvang en om de andere dag tot het einde van de behandeling met colistine 4- Evaluatie van de klinische uitkomsten

-Beoordeling van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit

Alle patiënten in de 3 groepen zullen dagelijks worden beoordeeld op het voorkomen en de ernst van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit, gedefinieerd door de KIDIGO, 2012 als:

Definitie van door colistine geïnduceerde nefrotoxiciteit volgens KDIGO-stadiëring (2012).

Bovendien wordt voor alle patiënten het volgende gerapporteerd:

- Gemiddelde dosis colistine die dagelijks wordt gebruikt tijdens de duur van het gebruik. Gemiddelde duur van colistinegebruik afhankelijk van het type infectie en de klinische respons.

-Andere klinische uitkomsten: 5. Totale duur van het verblijf op de intensive care 6. Noodzaak van dosisaanpassing op basis van creatinineklaring 7. Noodzaak van hemodialyse 8. Sterfte 4. Veiligheidsbeoordeling: Alle bijwerkingen zullen worden gemonitord en gerapporteerd voor de 3 groepen