オシロドロスタット療法と 11C-メチオニン PET による副腎皮質刺激ホルモン腺腫の検出改善 (OPTIMAL)

1.1.背景

クッシング病は、副腎皮質刺激ホルモン下垂体腺腫からの副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) の過剰産生によって引き起こされる稀な内分泌疾患です (1)。 これは全下垂体腺腫の約 15% を占め、女性に多い (4:1)(2)。 報告されているクッシング病の発生率は、ヨーロッパの人口ベースの研究では年間100万人あたり1.2～2.4人、米国では100万人年あたり6.2～7.6人でした。 クッシング病は、死亡率の増加、重大な罹患率、および健康関連の生活の質への顕著な影響と関連しています(3)。 診断には、自律性の ACTH によるコルチゾール過剰症の証明、異所性 ACTH 産生源を除外するための下錐体洞サンプリング、病的下垂体腺腫を特定するための下垂体の MRI など、さまざまな評価が含まれます。

下垂体腺腫の経蝶形骨外科 (TSS) 切除が依然として主要な治療法です (4)。 しかし、外科的治癒率は 60% ～ 80% の範囲にすぎず、治癒を達成するには、繰り返しの下垂体手術、下垂体放射線療法、または両側副腎摘出術が必要となることがよくあります (5)。 術前薬物療法（コルチゾール低下）により、罹患率と周術期合併症の両方が減少します(6)。 ケトコナゾールとメチラポンはどちらもコルチゾール低下治療法として使用されていますが、有効性にはばらつきがあり、多くの場合重大な副作用があり、用量の減量が必要になります。

酵素 11-β-ヒドロキシラーゼの強力な阻害剤であるオシロドロスタットは、尿中遊離コルチゾールレベルを正常化し、クッシング病患者の臨床的寛解を達成するのに非常に効果的であることが示されています (7)。 第III相LINC-3試験では、下垂体手術の適応がない、または以前に下垂体手術が失敗したクッシング病患者を対象としたオシロドロスタットの有効性と安全性が調査されました(8)。 この試験では、オシロドロスタットがかなりの割合の患者で尿中遊離コルチゾールレベルを正常化することに成功し、クッシング病の臨床徴候と症状の改善につながったことが明らかになりました。 重要なのは、この研究ではオシロドロスタットの非常に好ましい副作用と安全性プロファイルが報告されたことです。

クッシング病では、Lonser et al.専用の下垂体 MRI では、症例の 60% でしか適切な手術標的が特定されないことに注目しました (9)。 最近、11C-メチオニン PET/CT が、従来の MRI では明確に特定されなかった下垂体病変の位置を特定するための貴重な追加ツールとして登場しました (10)。 11C-メチオニンは、下垂体腺腫を含む下垂体組織で発現される L 型アミノ酸トランスポーター 1 (LAT1) を介してペプチド分泌細胞に取り込まれます (11)。 成長ホルモン腺腫、プロラクチノーマ、および程度は低いものの副腎皮質刺激ホルモン腺腫などの機能している下垂体腺腫は、正常な下垂体組織と比較して 11C-メチオニンの取り込み増加を示し、これにより解剖学的画像では明確に視覚化できない小さな腫瘍の正確な位置特定が可能になります。同様に、以前に手術を受けた患者の術後の組織再モデリングと残存腫瘍を区別します。手術の失敗(12)。

Antonini (2022) によると、オシロドロスタットによる治療は循環 ACTH レベルの増加と関連しており、これはオシロドロスタットによる副腎グルココルチコイド生合成の減少と、その結果として視床下部および下垂体のレベルでのコルチゾールによる負のフィードバックの減衰を反映しているが、副腎皮質刺激ホルモン下垂体腺腫も同様であるとしている。 、副腎皮質刺激ホルモン腺腫として、自律的ではあるがACTH 生成は、ある程度のフィードバック制御を保持しているようです(13)。 我々は、負のフィードバックの欠如が副腎皮質刺激ホルモン腫瘍の活性の増加につながり、それによってオシロドロスタット治療前の画像検査では見られなかった副腎皮質刺激ホルモン腫瘍の放射線学的検出を向上させる可能性があると予測しています。

したがって、オシロドロスタットによる一定期間の薬物治療により、11C-メチオニン PET を使用することにより副腎皮質刺激ホルモン腺腫の検出と位置特定が強化される可能性があると我々は仮説を立てています。

1.2. 前臨床および臨床データ

1.2.1. 11C-メチオニン PET/CT

メチオニンはすべてのペプチドに最初に組み込まれるアミノ酸であり、ペプチド/タンパク質合成の増加部位を特定するための 11C 標識の理想的な基質です(14)。 11C-メチオニンは短命の放射性トレーサーです。 18F-フルオロデオキシグルコース (FDG) とは対照的に、周囲の脳組織とは対照的に、正常な下垂体内に蓄積する傾向が高いことが示されています。 最大標準化取り込み値 (SUVmax) の計算により、正常な下垂体とバックグラウンドの脳組織におけるトレーサーの取り込みを比較することができます。

特に、特定の研究では、SUVmax比が2.0という高いレベルに達すると報告されており、下垂体組織に対するトレーサーの強い親和性と、機能している下垂体腺腫の画像化に有用なツールとしての可能性が強調されています(15)。

12人のクッシング病患者を対象とした研究で、Ikedaらは、は、11C-メチオニン PET/CT が 18F-FDG PET よりも優れており、すべての微小腺腫を検出できることに注目しました (感度 100% に対し、FDG PET の感度は 67%) (15)。 コウロウリら。らは、ACTH 依存性クッシング症候群の 20 人の患者における 11C-メチオニン PET/CT の明らかな付加価値を報告しました (16)。 非対称な 11C-メチオニンの取り込みが、新規クッシング病患者 10 人中 7 人で鞍内に見られ、その後、経蝶形骨手術の成功後に組織学的に確認されました。 残存または再発した ACTH 依存性クッシング症候群の患者 8 人中 5 人では、下垂体 MRI 上の異常疑いと相関する局所的な 11C-メチオニンの取り込みが見られました。 2人の患者は、いずれの場合も組織学的にコルチコトロフ腫瘍が確認され、経蝶形骨手術を繰り返すことを選択した。 異所性 ACTH 症候群の 2 人の患者では、11C-メチオニンが遠隔転移部位に集中しており、鞍部での取り込みは最小限でした。

1.2.2.オシロドロスタット

オシロドロスタットは、主に副腎 11 ベータ ヒドロキシラーゼ (CYP11B1) とアルドステロン シンターゼ (CYP11B2) の両方に作用する、最近開発されたステロイド生成阻害剤です (17)。 1日2回経口投与され、その有効性と忍容性は現在、単群試験とプラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）の両方を含む8つの臨床試験（フェーズ1～3）からなる臨床試験プログラムを通じて確立されている。 第 3 相 LINC-3 および LINC-4 試験は、主要評価項目と副次評価項目の両方を満たし、プラセボと比較してオシロドロスタットの有意な臨床効果が実証されました (8,18)。

2021年下垂体学会のコンセンサスステートメントによると、オシロドロスタットは、尿中遊離コルチゾール（UFC）の正常化に関して、利用可能なすべての薬物療法の中で最も高い有効性を持っています(19)。 血清コルチゾール、尿中遊離コルチゾール（UFC）、および唾液コルチゾールの定期的な測定は、真性コルチゾール血症を達成し、治療に関連するコルチゾール低下を予防するためにオシロドロスタットの用量を漸増するために使用されます。 当センターでは、2022年から画像検査で明確な手術目標のないクッシング病患者に対する標準的な第一選択治療としてオシロドロスタットを使用している。 現在、5人の患者がオシロドロスタットによる内科的治療を受けており、さらに1人の患者は下垂体手術が成功するまで数カ月間オシロドラスタットによる治療を受けている。

1.3. 現在の研究の根拠

最新の革新的な MR シーケンスを採用したとしても、副腎皮質刺激ホルモン腫瘍の重要なサブグループの位置を容易に特定することはできません。 11C-メチオニン PET/CT による分子イメージングの導入は、このような潜在腫瘍の一部の検出に役立ちますが、一定期間の治療後に 11C-メチオニン PET/CT を繰り返すことで検出がさらに強化される可能性があると考えています。 医学的治療期間中の腫瘍活性の増加の可能性は、11C-メチオニン取り込みの増加と相関すると予想されます。 手術前にオシロドロスタット（コルチゾールを低下させる最も効果的な治療法）による一定期間の治療を行うと、過剰なコルチゾールレベルの低下により負のフィードバックが減少し、従来の画像と機能画像の両方の鮮明さが向上し、識別に役立つ可能性があります。以前は隠れていた腺腫。

2. 研究の目的

この観察研究は、オシロドロスタットと 11C-メチオニン PET/CT による治療の組み合わせが、クッシング病患者における潜在的/曖昧な下垂体皮質刺激ホルモン腺腫の特定に役立つかどうかを調査することです。

• オシロドロスタット前後の 11C-メチオニン PET/CT の比較による、推定副腎皮質栄養腺腫における 11C-メチオニン SUVmax の変化。

3. 研究計画

OPTIMAL は単群観察研究です。 包含基準と除外基準はセクション 4 に記載されていますが、簡単に説明すると、研究集団は、内分泌学会ガイドラインに従ってクッシング病と診断され、下垂体の MRI 検査で手術標的が存在しない、または曖昧な成人患者で構成されます。

訪問スケジュールとデータ収集の詳細は付録に記載されています。

3.1.学習成果の測定

主要結果 • 機能的画像処理における腫瘍活動性 オシロドロスタット前後の 11C-メチオニン PET/CT の比較による、コルチコトロフ腺腫における 11C-メチオニン SUVmax の変化。

副次的結果

• 放射線学的腫瘍の外観 オシロドロスタット治療前および治療後の、推定されるコルチコトロフ腺腫の MRI 外観の変化。

4. 参加者エントリー

4.1. 事前登録評価

研究集団は、クッシング病と診断された成人患者で構成されます。 適格性は、施設横断的な多分野チーム (MDT) 会議での審査後に評価および確認されます。

4.2.包含基準

すべての参加者は、次の参加基準をすべて満たしている必要があります。

• 18歳以上で新たにクッシング病と診断され、下垂体のMRI検査で手術標的が不明または不明瞭、または
• 18歳以上で、以前にクッシング病の下垂体手術を受けており、持続性/再発性の高コルチゾール血症の臨床的および生化学的証拠があり、下垂体MRI検査で手術標的がないか不明瞭である。

4.3.除外基準

潜在的な参加者は、以下の除外基準のいずれかを満たす場合、研究に参加する資格がありません。

• オシロドロスタット療法および/または11CメチオニンPETに対する絶対的禁忌。
• 妊娠している、または研究期間中安全な避妊法を使用したくない（女性参加者のみ）。

• 研究訪問のスケジュールに従うことができません。

  5. 研究手順

クッシング病と確認された合計15人の患者が登録され、下垂体のMRIや11C-メチオニンPET/CTなどのベースライン評価を受ける予定である。 患者は、当社の現地の標準診療に従ってオシロドロスタットによる薬物療法を開始し、少なくとも 3 か月間 UFC レベルを正常化することを目的として、第 III 相 LINC-3 研究に記載されている漸増レジメンに従います。

好ましくは、オシロドロスタットの用量調整に基づくアプローチが使用され、オシロドロスタットのみの用量調整ではコルチゾールレベルの正常化が安全に達成できない患者のために、ブロックアンドリプレイスレジメンが確保される。 3か月の真性コルチゾール血症の後、患者は下垂体の2回目のMRI検査と、副腎皮質刺激ホルモン性下垂体腺腫と推定されるSUVmax比分析を伴う11C-メチオニンPET/CTスキャンを受ける。

1 回目と 2 回目の 11C-メチオニン PET/CT の比較が実行され、SUVmax の >20% の変化は肯定的な結果を構成します。 2 人の神経放射線科医が盲検で画像を検査し、副腎皮質刺激ホルモン腺腫の存在と位置を特定します。 さらに、副腎皮質刺激ホルモン腺腫の可能性に関する神経放射線科医の信頼レベルが評価され、可能性が高い、中程度、または低いと分類されます。 各神経放射線科医は独立して報告書を提出し、報告者間で相違がある場合には、3 人目の神経放射線科医が画像を確認するよう求められます。

明確な手術目標が特定できた場合、患者は経蝶形骨手術を受けるよう提案されます。 患者は手術を受けるまで、ユーコルチソラ血症を達成するためにオシロドロスタットの投与を継続します。 術後は、臨床評価、生化学検査、下垂体の MRI および患者から報告された転帰を組み合わせて、治療に対する反応を監視するために定期的な追跡評価が実施されます。

さらに、この観察研究では、骨の健康、心血管の健康、凝固亢進症、および生活の質の生化学マーカーに関するデータが収集されます。 ただし、そのようなデータは説明のみを目的としており、将来の大規模な前向き研究の基礎として役立つ可能性があるため収集されていることに注意することが重要です。

また、治療成績をこの研究に登録された患者と比較するために、クッシング病患者の遡及データも収集する予定です。 このような追加のデータ収集には、既存の患者記録とデータセットのレビューと分析が含まれます。 この遡及的なデータ収集と分析により、研究の全体的な品質と堅牢性が大幅に向上します。

5.1.登録前の MDT

潜在的な参加者は、参加している研究センターでの下垂体 MDT 会議中に特定されます。 直接の臨床ケアチーム以外のメンバーは同意が得られるまで個人データにアクセスできないため、直接の臨床ケアチームのメンバーは最初に患者にアプローチします。 患者が研究チームから直接の臨床治療チームに連絡する許可を与えたら、私たちは彼らに連絡し、患者情報シートを提供します。

同意を提供したすべての潜在的な参加者は、サイト間での登録前 MDT 会議で議論され、資格基準 (ソース データを含む) が精査され、記録されます。

次の 3 つの結果が考えられます。

• 資格がある場合は、登録訪問に進みます。
• 対象外です。通常の臨床ケアを続けてください。

• 現時点で入手可能な証拠は不十分ですが、

  • MDT の再議論が必要、または
  • MDT についてさらに再議論することなく、指定された条件が満たされた場合に適格です。

5.2 登録訪問

登録前の MDT で適格性が確認された後、潜在的な参加者は登録訪問に出席し、治験への参加資格は研究登録前に再確認されます。 インフォームド・コンセントは、GCP の訓練を受けた臨床研究チームのメンバーによって取得されます。 これは、患者情報シート (PIS) を受け取ってから少なくとも 24 時間後に行われます。

登録と研究 ID の割り当ては eCRF を通じて実行され、これは、すべての包含基準と除外基準が満たされない限り、参加者が登録されないことを確認するためのさらなるチェックとして機能します。

5.3 予定外の訪問

研究チームが必要と判断した場合、eCRF には追加の訪問のための規定が設けられます。 これらが完了していない場合、これはプロトコルの逸脱とはみなされません。

5.4 追加の（研究以外の）訪問

上記で概説した研究訪問に加えて、さらなる臨床訪問も必要になることが予想されます。 これらには以下が含まれますが、これらに限定されません。

• 術前外科外来、
• 介入前評価クリニッ​​ク、
• 術後の外科外来、
• 臨床検査や血液検査のための臨時訪問。

5.5 終了の基準

以下の場合には、研究の早期終了が検討されます。

• 他の試験からの新たな洞察
• 採用率が不十分。 治験終了の決定は治験運営委員会（TSC）によって行われます。

5.6 参加者の退会

被験者は、いかなる理由であっても、いつでも研究への参加に対する同意を撤回することができます。 患者の継続的な臨床ケアは離脱によって影響を受けることはなく、担当医師との関係も変わりません。 患者には、既に保存されている研究データはすべて保持され、研究介入の評価および関連する規制要件の順守に使用されることが通知されます。

参加者は、PI の裁量により、安全上の理由により研究から撤退する場合があります。

すべての参加者の撤退は、eCRF の研究結論ページに記録され、撤退の日付と理由が記載されます。