Terapia con osilodrostat e PET con 11C-metionina per migliorare il rilevamento dell'adenoma corticotropo (OPTIMAL)

1.1. SFONDO

La malattia di Cushing è una rara malattia endocrina causata dalla sovrapproduzione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) da un adenoma ipofisario corticotropo (1). Rappresenta circa il 15% di tutti gli adenomi ipofisari ed ha una predominanza femminile (4:1)(2). L'incidenza riportata della malattia di Cushing era compresa tra 1,2 e 2,4 per milione di persone all'anno negli studi basati sulla popolazione europea e tra 6,2 e 7,6 per milione di persone all'anno negli Stati Uniti. La malattia di Cushing è associata ad un aumento della mortalità, a una sostanziale morbilità e ad un notevole impatto sulla qualità della vita correlata alla salute(3). La diagnosi prevede una serie di valutazioni, tra cui la dimostrazione di un'ipercortisolemia autonoma guidata dall'ACTH, il campionamento del seno petroso inferiore per escludere una fonte ectopica di produzione di ACTH e la RM dell'ipofisi per identificare un adenoma ipofisario patologico.

La resezione chirurgica trans-sfenoidale (TSS) di un adenoma ipofisario rimane il trattamento primario(4). Tuttavia, il tasso di guarigione chirurgica varia solo tra il 60% e l'80% e pertanto per ottenere la guarigione sono spesso necessari ripetuti interventi chirurgici ipofisari, radioterapia ipofisaria o surrenectomia bilaterale(5). La terapia medica preoperatoria (riducente il cortisolo) riduce sia la morbilità che le complicanze perioperatorie(6). Sia il ketoconazolo che il metirapone sono stati utilizzati come trattamenti per abbassare il cortisolo, ma l’efficacia può essere variabile e gli effetti collaterali avversi sono spesso significativi e richiedono una riduzione della dose.

Osilodrostat, un potente inibitore dell'enzima 11-beta-idrossilasi, ha dimostrato di essere altamente efficace nel normalizzare i livelli di cortisolo libero urinario e nel raggiungere la remissione clinica nei pazienti con malattia di Cushing (7). Lo studio di Fase III LINC-3 ha studiato l'efficacia e la sicurezza di osilodrostat in pazienti affetti da malattia di Cushing non idonei alla chirurgia ipofisaria o precedentemente sottoposti a intervento chirurgico ipofisario senza successo(8). Lo studio ha rivelato che osilodrostat ha normalizzato con successo i livelli di cortisolo libero urinario in una percentuale significativa di pazienti, portando a miglioramenti nei segni e sintomi clinici della malattia di Cushing. È importante sottolineare che lo studio ha riportato effetti collaterali e un profilo di sicurezza molto favorevoli per Osilodrostat.

Nella malattia di Cushing, Lonser et al. hanno osservato che la risonanza magnetica ipofisaria dedicata identifica un target chirurgico adatto solo nel 60% dei casi(9). Recentemente, la PET/CT con 11C-metionina è emersa come un prezioso strumento aggiuntivo per la localizzazione delle lesioni ipofisarie non chiaramente identificate con la risonanza magnetica convenzionale(10). L'11C-metionina viene assorbita dalle cellule che secernono peptidi tramite il trasportatore di aminoacidi di tipo L 1 (LAT1), che è espresso nel tessuto ipofisario, compresi gli adenomi ipofisari(11). Gli adenomi ipofisari funzionanti come gli adenomi somatotrofi, i prolattinomi e, in misura minore, gli adenomi corticotrofi, mostrano un aumento dell'assorbimento di 11C-metionina rispetto al tessuto ipofisario normale e ciò può consentire una localizzazione accurata di piccoli tumori che non sono chiaramente visualizzati nell'imaging anatomico, nonché discriminare tra rimodellamento tissutale post-chirurgico e tumore residuo in pazienti sottoposti a precedenti interventi senza successo intervento chirurgico(12).

Secondo Antonini (2022), il trattamento con osilodrostat è associato ad un aumento dei livelli di ACTH circolante, riflettendo la riduzione della biosintesi dei glucocorticoidi surrenalici da parte di osilodrostat con conseguente attenuazione del feedback negativo da parte del cortisolo a livello dell'ipotalamo e dell'ipofisi, ma anche adenomi ipofisari corticotropi , poiché gli adenomi corticotrofi, sebbene producano autonomamente ACTH, sembrano mantenere un certo grado di feedback regolamento(13). Prevediamo che la mancanza di feedback negativo possa portare ad un aumento dell'attività del tumore corticotropo, migliorando così il rilevamento radiologico dei tumori corticotropi non osservati nell'imaging prima del trattamento con osilodrostat.

Ipotizziamo quindi che un periodo di trattamento medico con osilodrostat possa migliorare l'individuazione e la localizzazione degli adenomi corticotropi utilizzando la PET con 11C-metionina.

1.2. DATI PRECLINICI E CLINICI

1.2.1. 11C-metionina PET/CT

La metionina è il primo amminoacido incorporato in tutti i peptidi ed è un substrato ideale per la marcatura con 11C per identificare i siti di aumentata sintesi peptidica/proteica(14). La 11C-metionina è un tracciante radioattivo di breve durata. A differenza del 18F-fluorodeossiglucosio (FDG), dimostra una maggiore tendenza ad accumularsi all'interno della normale ghiandola pituitaria rispetto al tessuto cerebrale circostante. Il calcolo dei valori massimi di assorbimento standardizzato (SUVmax) consente il confronto dell'assorbimento del tracciante nella ghiandola pituitaria normale rispetto al tessuto cerebrale di fondo.

In particolare, in alcuni studi, è stato riportato che il rapporto SUVmax raggiunge livelli fino a 2,0, evidenziando la forte affinità del tracciante per il tessuto ipofisario e il suo potenziale come strumento utile per l'imaging di adenomi ipofisari funzionanti(15).

In uno studio su 12 pazienti affetti dalla malattia di Cushing, Ikeda et al. hanno osservato che la PET/CT con 11C-metionina era superiore alla PET con 18F-FDG, rilevando tutti i microadenomi (sensibilità del 100% contro sensibilità del 67% per la PET con FDG) (15). Koulouri et al. hanno riportato un chiaro valore aggiunto della PET/CT con 11C-metionina in 20 pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente (16). L'assorbimento asimmetrico di 11C-metionina è stato osservato all'interno della sella in 7 pazienti su 10 con malattia di Cushing de novo, che è stato successivamente confermato istologicamente dopo un intervento chirurgico trans-sfenoidale riuscito. In 5 su 8 pazienti con sindrome di Cushing residua o ricorrente ACTH-dipendente, è stato osservato un assorbimento focale di 11C-metionina correlato con una sospetta anomalia alla risonanza magnetica ipofisaria. Due pazienti sono stati scelti per essere sottoposti a nuovo intervento chirurgico trans-sfenoidale con istologia che confermava un tumore corticotropo in ciascun caso. In due pazienti con sindrome da ACTH ectopico, la 11C-metionina era concentrata in siti di metastasi a distanza, con un assorbimento minimo nella regione sellare.

1.2.2. Osilodrostato

L'osilodrostat è un inibitore della steroidogenesi di recente sviluppo che agisce principalmente sia sulla 11-beta idrossilasi surrenale (CYP11B1) che sull'aldosterone sintasi (CYP11B2) (17). Viene somministrato per via orale, due volte al giorno e la sua efficacia e tollerabilità sono state stabilite attraverso un programma di studi clinici attualmente composto da otto studi clinici (fase 1-3), comprendenti sia studi a braccio singolo che studi randomizzati controllati (RCT) controllati con placebo. Gli studi di fase 3 LINC-3 e LINC-4 hanno raggiunto sia gli endpoint primari che quelli secondari e hanno dimostrato un beneficio clinico significativo per osilodrostat rispetto al placebo(8,18).

Secondo la dichiarazione di consenso della Pituitary Society del 2021, osilodrostat ha la massima efficacia di tutte le terapie farmacologiche disponibili rispetto alla normalizzazione del cortisolo libero urinario (UFC) (19). La misurazione periodica del cortisolo sierico, del cortisolo libero urinario (UFC) e del cortisolo salivare viene utilizzata per titolare la dose di osilodrostat per raggiungere l'eucortisolemia e prevenire l'ipocortisolemia correlata al trattamento. Nel nostro centro utilizziamo osilodrostat come trattamento medico standard di prima linea per i pazienti affetti dalla malattia di Cushing senza un chiaro obiettivo chirurgico sull'imaging dal 2022. Cinque pazienti sono attualmente in cura medica con osilodrastat e un ulteriore paziente è stato trattato con osilodrostat per diversi mesi prima di essere sottoposto con successo a un intervento chirurgico all'ipofisi.

1.3. MOTIVAZIONE PER LO STUDIO ATTUALE

Anche con l’adozione di sequenze RM moderne e innovative, un importante sottogruppo di tumori corticotrofi non può essere facilmente localizzato. Sebbene l'introduzione dell'imaging molecolare con la PET/CT con 11C-metionina possa facilitare il rilevamento di una parte di tali tumori occulti, riteniamo che il rilevamento potrebbe essere ulteriormente migliorato ripetendo la PET/CT con 11C-metionina dopo un periodo di trattamento medico. Si prevede che il possibile aumento dell'attività tumorale durante il periodo del trattamento medico sia correlato all'aumento dell'assorbimento di 11C-metionina. Un periodo di trattamento con osilodrostat (il trattamento medico più efficace disponibile per abbassare il cortisolo) prima dell'intervento chirurgico e il conseguente ridotto feedback negativo dovuto alla riduzione dei livelli di cortisolo in eccesso, potrebbe a sua volta migliorare la chiarezza dell'imaging sia convenzionale che funzionale e potrebbe aiutare l'identificazione di adenomi precedentemente occulti.

2. OBIETTIVI DI STUDIO

Questo studio osservazionale mira a valutare se la combinazione del trattamento con osilodrostat e 11C-metionina PET/CT possa aiutare a identificare adenomi corticotropi ipofisari occulti/equivoci in pazienti con malattia di Cushing.

• Variazione del SUVmax di 11C-metionina in un presunto adenoma corticotropo attraverso il confronto di PET/CT 11C-metionina pre e post-osilodrostat.

3. PROGETTAZIONE DELLO STUDIO

OPTIMAL è uno studio osservazionale a braccio singolo. I criteri di inclusione ed esclusione sono elencati nella Sezione 4, ma in breve, la popolazione in studio sarà composta da pazienti adulti con diagnosi di malattia di Cushing secondo le linee guida della Endocrine Society senza/un target chirurgico equivoco sull'ipofisi MRI.

Il programma delle visite e la raccolta dei dati sono dettagliati in appendice.

3.1. MISURE DI RISULTATO DELLO STUDIO

Esito primario • Attività tumorale sull'imaging funzionale Variazione del SUVmax di 11C-metionina in un adenoma corticotropo attraverso il confronto di PET/CT pre- e post-osilodrostat di 11C-metionina.

Risultati secondari

• Aspetto radiologico del tumore Cambiamento nell'aspetto alla RM di un presunto adenoma corticotropo prima e dopo il trattamento con osilodrostat.

4. INGRESSO DEL PARTECIPANTE

4.1. VALUTAZIONI PRE-REGISTRAZIONE

La popolazione dello studio sarà composta da pazienti adulti con diagnosi di malattia di Cushing. L'idoneità sarà valutata e confermata in seguito alla revisione durante la riunione del team multidisciplinare (MDT) intersito.

4.2. CRITERI DI INCLUSIONE

Tutti i partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

• età pari o superiore a 18 anni con nuova diagnosi di malattia di Cushing e assenza/un target chirurgico equivoco alla risonanza magnetica dell'ipofisi o
• età pari o superiore a 18 anni e precedentemente sottoposti a intervento chirurgico ipofisario per la malattia di Cushing ed evidenza clinica e biochimica di ipercortisolemia persistente/ricorrente e assenza/un target chirurgico equivoco sulla RM dell'ipofisi.

4.3. CRITERI DI ESCLUSIONE

I potenziali partecipanti non saranno idonei a partecipare allo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione:

• Controindicazione assoluta alla terapia con osilodrostat e/o alla PET con metionina 11C.
• Gravidanza o riluttanza a utilizzare contraccettivi sicuri per la durata dello studio (solo partecipanti di sesso femminile).

• Impossibile rispettare il programma delle visite di studio.

  5. PROCEDURA DI STUDIO

Un totale di 15 pazienti con malattia di Cushing confermata saranno arruolati e sottoposti a valutazioni di base, tra cui MRI della ghiandola pituitaria e PET/CT con 11C-metionina. I pazienti inizieranno la terapia medica con osilodrostat secondo la nostra pratica standard locale e seguiranno un regime di titolazione come descritto nello studio di Fase III LINC-3, con l'obiettivo di normalizzare i livelli di UFC per un periodo di almeno 3 mesi.

Preferibilmente, verrà utilizzato un approccio basato sulla titolazione di osilodrostat e un regime di blocco e sostituzione sarà riservato ai pazienti in cui la normalizzazione dei livelli di cortisolo non può essere raggiunta in modo sicuro con la sola titolazione di osilodrostat. Dopo un periodo di 3 mesi di eucortisolamia, i pazienti verranno sottoposti a una seconda risonanza magnetica dell'ipofisi e a una PET/TC con 11C-metionina con analisi del rapporto SUVmax del presunto adenoma ipofisario corticotropo.

Verrà effettuato il confronto tra la prima e la seconda PET/CT con 11C-metionina e una variazione >20% nel SUVmax costituisce un risultato positivo. Due neuroradiologi esamineranno le immagini in cieco per identificare la presenza e la posizione di un adenoma corticotropo. Inoltre, verrà valutato il livello di confidenza dei neuroradiologi riguardo alla probabilità di un adenoma corticotropo, classificandolo come alta, moderata o bassa probabilità. Ogni neuroradiologo fornirà autonomamente il proprio referto e, in caso di differenze tra reporter, verrà chiesto a un terzo neuroradiologo di rivedere le immagini.

Se è possibile identificare un obiettivo chirurgico chiaro, ai pazienti verrà offerto di sottoporsi a un intervento chirurgico trans-sfenoidale. I pazienti continueranno con osilodrostat per raggiungere l'eucortisolamia fino a quando non verranno sottoposti a intervento chirurgico. Nel periodo postoperatorio verranno condotte valutazioni regolari di follow-up per monitorare la risposta al trattamento utilizzando una combinazione di valutazione clinica, test biochimici, risonanza magnetica dell'ipofisi ed esiti riferiti dal paziente.

Inoltre, questo studio osservazionale raccoglierà dati sui marcatori biochimici della salute delle ossa, della salute cardiovascolare, dell’ipercoagulopatia e della qualità della vita. Tuttavia, è importante notare che tali dati sono solo a scopo descrittivo e vengono raccolti poiché potrebbero essere utili come base per un potenziale studio prospettico più ampio in futuro.

Raccoglieremo anche dati retrospettivi di pazienti con malattia di Cushing al fine di confrontare i risultati del trattamento con i pazienti arruolati in questo studio. Tale ulteriore raccolta di dati comporterà la revisione e l'analisi delle cartelle cliniche e dei set di dati dei pazienti esistenti. Questa raccolta e analisi retrospettiva dei dati migliorerà significativamente la qualità complessiva e la robustezza dello studio.

5.1. PREISCRIZIONE MDT

I potenziali partecipanti verranno identificati durante le riunioni dell'MDT ipofisario presso i centri studi partecipanti. I membri del team di assistenza clinica diretta si avvicineranno inizialmente ai pazienti, poiché quelli esterni al team di assistenza clinica diretta non hanno accesso ai dati personali prima che venga dato il consenso. Una volta che i pazienti avranno dato il permesso al team di assistenza clinica diretta di essere contattati dal team di studio, li contatteremo e forniremo una scheda informativa per il paziente.

Tutti i potenziali partecipanti che hanno fornito il consenso saranno discussi in una riunione MDT di pre-iscrizione tra siti e i criteri di ammissibilità (compresi i dati di origine) saranno esaminati e registrati.

Ci saranno tre possibili esiti:

• Idoneo, procedere alla visita di iscrizione.
• Non idoneo, continuare con le cure cliniche di routine.

• Al momento non sono disponibili prove sufficienti

  • richiede una ridiscussione dell'MDT, o
  • ammissibile se le condizioni specificate sono soddisfatte senza ulteriore ridiscussione dell'MDT.

5.2 VISITA DI ISCRIZIONE

Dopo la conferma dell'idoneità a un MDT di pre-iscrizione, i potenziali partecipanti parteciperanno a una visita di iscrizione e l'idoneità all'iscrizione alla prova sarà riconfermata prima dell'iscrizione allo studio. Il consenso informato sarà ottenuto da un membro del team di ricerca clinica formato in GCP. Questa verrà effettuata almeno 24 ore dopo la ricezione della scheda informativa del paziente (PIS).

L'iscrizione e l'assegnazione di un ID di studio verranno effettuate tramite la eCRF e ciò fungerà da ulteriore controllo per garantire che i partecipanti non siano iscritti a meno che non siano soddisfatti tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione.

5.3 VISITE STRAORDINARIE

Nella eCRF saranno previste visite aggiuntive quando ritenuto necessario dal gruppo di studio. Ciò non sarà considerato una deviazione dal protocollo se questi non vengono completati.

5.4 VISITE AGGIUNTIVE (NON DI STUDIO).

Oltre alle visite di studio sopra descritte, si prevede che saranno necessarie anche ulteriori visite cliniche. Questi potrebbero includere, ma non sono limitati a:

• ambulatori chirurgici preoperatori,
• cliniche di valutazione pre-intervento,
• ambulatori chirurgici post-operatori,
• visite ad hoc per accertamenti clinici e/o esami del sangue.

5.5 CRITERI DI RISOLUZIONE

La conclusione anticipata dello studio sarà presa in considerazione in caso di:

• Nuove informazioni da altri studi
• Tassi di reclutamento insufficienti. La decisione di terminare lo studio sarà presa dal Trial Steering Committee (TSC).

5.6 RECESSO DEL PARTECIPANTE

Un soggetto può revocare il proprio consenso alla partecipazione allo studio in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo. L'assistenza clinica in corso dei pazienti non sarà influenzata dal ritiro e il loro rapporto con il medico responsabile rimarrà inalterato. Il paziente verrà informato che eventuali dati dello studio già archiviati verranno conservati e verranno utilizzati nella valutazione degli interventi dello studio e per l'aderenza ai requisiti normativi pertinenti.

I partecipanti possono essere ritirati dallo studio per motivi di sicurezza a discrezione del PI.

Tutti i ritiri dei partecipanti verranno registrati nella pagina di conclusione dello studio della eCRF annotando la data e il motivo del ritiro.