Terapia osilodrostatem i PET z użyciem 11C-metioniny w celu poprawy wykrywania gruczolaka kortykotropowego (OPTIMAL)

1.1. TŁO

Choroba Cushinga jest rzadką chorobą endokrynologiczną spowodowaną nadprodukcją hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) z gruczolaka przysadki kortykotropowej (1). Stanowi około 15% wszystkich gruczolaków przysadki i występuje u kobiet z przewagą (4:1)(2). Zgłoszona częstość występowania choroby Cushinga w europejskich badaniach populacyjnych wynosiła 1,2 do 2,4 na milion rocznie i 6,2 do 7,6 na milion osobolat w Stanach Zjednoczonych. Choroba Cushinga wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością, znaczną zachorowalnością i znaczącym wpływem na jakość życia związaną ze stanem zdrowia(3). Diagnoza obejmuje różnorodne oceny, w tym wykazanie autonomicznej hiperkortyzolemii wywołanej ACTH, pobranie próbek z zatoki skalistej dolnej w celu wykluczenia ektopowego źródła wytwarzania ACTH oraz badanie MRI przysadki mózgowej w celu wykrycia patologicznego gruczolaka przysadki.

Podstawową metodą leczenia pozostaje przezklinowa chirurgiczna (TSS) gruczolaka przysadki(4). Jednak odsetek wyleczeń chirurgicznych wynosi jedynie 60–80%, dlatego do wyleczenia często konieczna jest powtarzana operacja przysadki, radioterapia przysadki lub obustronna adrenalektomia(5). Przedoperacyjna terapia zachowawcza (obniżająca poziom kortyzolu) zmniejsza zarówno zachorowalność, jak i powikłania okołooperacyjne(6). W leczeniu obniżającym poziom kortyzolu stosowano zarówno ketokonazol, jak i metyrapon, ale skuteczność może być zmienna, a działania niepożądane są często znaczące i wymagają zmniejszenia dawki.

Wykazano, że osilodrostat, silny inhibitor enzymu 11-beta-hydroksylazy, jest wysoce skuteczny w normalizowaniu poziomu wolnego kortyzolu w moczu i osiąganiu remisji klinicznej u pacjentów z chorobą Cushinga (7). W badaniu III fazy LINC-3 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu u pacjentów z chorobą Cushinga, którzy nie kwalifikowali się do operacji przysadki mózgowej lub przeszli wcześniej nieudaną operację przysadki(8). Badanie wykazało, że osilodrostat skutecznie normalizował poziom wolnego kortyzolu w moczu u znacznej części pacjentów, prowadząc do złagodzenia objawów klinicznych choroby Cushinga. Co ważne, w badaniu wykazano bardzo korzystny efekt uboczny i profil bezpieczeństwa Osilodrostatu.

W chorobie Cushinga Lonser i in. zauważyli, że dedykowane badanie MRI przysadki pozwala na identyfikację odpowiedniego celu chirurgicznego jedynie w 60% przypadków(9). Ostatnio PET/CT z użyciem 11C-metioniny okazało się cennym dodatkowym narzędziem do lokalizacji zmian w przysadce mózgowej, które nie są wyraźnie identyfikowane za pomocą konwencjonalnego MRI(10). 11C-metionina jest wychwytywana przez komórki wydzielające peptydy za pośrednictwem transportera aminokwasów typu L 1 (LAT1), który ulega ekspresji w tkance przysadki mózgowej, w tym w gruczolakach przysadki(11). Funkcjonujące gruczolaki przysadki, takie jak gruczolaki somatotropowe, prolaktynoma i w mniejszym stopniu gruczolaki kortykotropowe, wykazują zwiększony wychwyt 11C-metioniny w porównaniu z prawidłową tkanką przysadki, co może umożliwić dokładną lokalizację małych guzów, które nie są wyraźnie uwidocznione w obrazowaniu anatomicznym, jak również rozróżnić pomiędzy pooperacyjną przebudową tkanki a guzem resztkowym u pacjentów, którzy przeszli wcześniej nieudane operacja(12).

Według Antoniniego (2022) leczenie osilodrostatem wiąże się ze wzrostem stężenia ACTH w krążeniu, co odzwierciedla zmniejszenie biosyntezy glikokortykoidów nadnerczy przez osilodrostat, a w konsekwencji osłabienie ujemnego sprzężenia zwrotnego przez kortyzol na poziomie podwzgórza i przysadki mózgowej, ale także gruczolaków kortykotropowych przysadki mózgowej , jako gruczolaki kortykotropowe, aczkolwiek autonomicznie Wydaje się, że wytwarzając ACTH, zachowują pewien stopień regulacji ze sprzężeniem zwrotnym (13). Przewidujemy, że brak negatywnego sprzężenia zwrotnego może prowadzić do wzrostu aktywności guza kortykotropowego, poprawiając w ten sposób wykrywalność radiologiczną guzów kortykotropowych niewidocznych w badaniach obrazowych przed leczeniem osilodrostatem.

Dlatego postawiliśmy hipotezę, że okres leczenia osilodrostatem może poprawić wykrywanie i lokalizację gruczolaków kortykotropowych przy użyciu PET z 11C-metioniną.

1.2. DANE PRZEDKLINICZNE I KLINICZNE

1.2.1. 11C-metionina PET/CT

Metionina jest pierwszym aminokwasem włączanym do wszystkich peptydów i jest idealnym substratem do znakowania 11C w celu identyfikacji miejsc zwiększonej syntezy peptydów/białek(14). 11C-metionina jest krótkotrwałym radioaktywnym znacznikiem. W przeciwieństwie do 18F-fluorodeoksyglukozy (FDG) wykazuje ona większą tendencję do gromadzenia się w obrębie prawidłowej przysadki mózgowej w porównaniu z otaczającą tkanką mózgową. Obliczenie maksymalnych standaryzowanych wartości wychwytu (SUVmax) umożliwia porównanie wychwytu znacznika w prawidłowej przysadce mózgowej z tkanką mózgową tła.

Warto zauważyć, że w niektórych badaniach stwierdzono, że współczynnik SUVmax osiąga poziom nawet 2,0, co podkreśla silne powinowactwo znacznika do tkanki przysadki mózgowej i jego potencjał jako przydatnego narzędzia do obrazowania funkcjonujących gruczolaków przysadki(15).

W badaniu z udziałem 12 pacjentów z chorobą Cushinga Ikeda i wsp. zauważyli, że PET/CT z 11C-metioniną był lepszy od PET z 18F-FDG, wykrywając wszystkie mikrogruczolaki (100% czułość w porównaniu z 67% czułością dla FDG PET) (15). Koulouri i in. donieśli o wyraźnej wartości dodanej PET/CT 11C-metioniny u 20 pacjentów z zespołem Cushinga zależnym od ACTH (16). Asymetryczny wychwyt 11C-metioniny obserwowano w siodło siodłowe u 7 z 10 pacjentów z chorobą Cushinga de novo, co zostało następnie potwierdzone histologicznie po udanej operacji przezklinowej. U 5 z 8 pacjentów z resztkowym lub nawracającym zespołem Cushinga zależnym od ACTH zaobserwowano ogniskowy wychwyt 11C-metioniny korelujący z podejrzeniem nieprawidłowości w MRI przysadki mózgowej. Dwóch pacjentów zakwalifikowano do powtórnej operacji przezklinowej, w każdym przypadku badanie histologiczne potwierdzało obecność guza kortykotropowego. U dwóch pacjentów z ektopowym zespołem ACTH metionina 11C była skoncentrowana w miejscach odległych przerzutów, przy minimalnym wychwycie w okolicy siodła.

1.2.2. Osilodrostat

Osilodrostat to niedawno opracowany inhibitor steroidogenezy, który działa głównie na 11-beta hydroksylazę nadnerczy (CYP11B1) i syntazę aldosteronu (CYP11B2) (17). Podaje się go doustnie dwa razy na dobę, a jego skuteczność i tolerancję sprawdzono w ramach programu badań klinicznych składającego się obecnie z ośmiu badań klinicznych (fazy 1–3), obejmujących zarówno badania jednoramienne, jak i randomizowane badania kontrolowane kontrolowane placebo (RCT). Badania III fazy LINC-3 i LINC-4 osiągnęły zarówno pierwszorzędowy, jak i drugorzędowy punkt końcowy i wykazały znaczącą korzyść kliniczną dla osilodrostatu w porównaniu z placebo(8,18).

Zgodnie z konsensusem Pituitary Society z 2021 r., osilodrostat ma najwyższą skuteczność ze wszystkich dostępnych terapii farmakologicznych w zakresie normalizacji wolnego kortyzolu w moczu (UFC) (19). Okresowe pomiary stężenia kortyzolu w surowicy, wolnego kortyzolu w moczu (UFC) i kortyzolu w ślinie służą do dostosowywania dawki osilodrostatu w celu osiągnięcia eukortyzolemii i zapobiegania hipokortyzolemii związanej z leczeniem. Od 2022 roku w naszym ośrodku osilodrostat stanowi standardowe leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z chorobą Cushinga bez wyraźnego celu chirurgicznego w badaniach obrazowych. Pięciu pacjentów jest obecnie leczonych osilodrostatem, a jeden dodatkowy pacjent był leczony osilodrostatem przez kilka miesięcy przed pomyślną operacją przysadki mózgowej.

1.3. UZASADNIENIE BIEŻĄCEGO BADANIA

Nawet po przyjęciu nowoczesnych i innowacyjnych sekwencji MR nie można łatwo zlokalizować ważnej podgrupy guzów kortykotropowych. Chociaż wprowadzenie obrazowania molekularnego za pomocą PET/CT z użyciem 11C-metioniny może pomóc w wykryciu części takich nowotworów utajonych, wierzymy, że wykrywanie można dodatkowo poprawić poprzez powtarzanie PET/CT z 11C-metioniną po pewnym okresie leczenia. Oczekuje się, że możliwy wzrost aktywności nowotworu w okresie leczenia będzie korelował ze zwiększonym wychwytem 11C-metioniny. Okres leczenia osilodrostatem (najskuteczniejszym dostępnym lekiem obniżającym poziom kortyzolu) przed operacją i wynikający z tego zmniejszenie negatywnego sprzężenia zwrotnego w związku z redukcją nadmiernego poziomu kortyzolu może z kolei zwiększyć przejrzystość zarówno obrazowania konwencjonalnego, jak i funkcjonalnego oraz może pomóc w identyfikacji wcześniej ukrytych gruczolaków.

2. CELE STUDIÓW

Celem tego badania obserwacyjnego jest sprawdzenie, czy skojarzenie leczenia osilodrostatem i PET/CT z użyciem 11C-metioniny może pomóc w identyfikacji ukrytych/niejednoznacznych gruczolaków kortykotropowych przysadki mózgowej u pacjentów z chorobą Cushinga.

• Zmiana SUVmax 11C-metioniny w przypuszczalnym gruczolaku kortykotropowym poprzez porównanie PET/CT 11C-metioniny przed i po silodostatie.

3. PROJEKT BADANIA

OPTIMAL jest jednoramiennym badaniem obserwacyjnym. Kryteria włączenia i wyłączenia wymieniono w części 4, ale w skrócie, populacja badana będzie składać się z dorosłych pacjentów, u których zdiagnozowano chorobę Cushinga zgodnie z wytycznymi Towarzystwa Endokrynologicznego, bez celu chirurgicznego lub niejednoznacznego celu chirurgicznego w badaniu MRI przysadki.

Harmonogram wizyt i zbieranie danych są szczegółowo opisane w załączniku.

3.1. MIERNIKI WYNIKÓW BADAŃ

Pierwszorzędowy wynik • Aktywność nowotworu w obrazowaniu funkcjonalnym Zmiana SUVmax 11C-metioniny w gruczolaku kortykotropowym poprzez porównanie PET/CT 11C-metioniny przed i po podaniu silodrostatu.

Wyniki wtórne

• Radiologiczny wygląd guza Zmiana w obrazie MRI przypuszczalnego gruczolaka kortykotropowego przed i po leczeniu silodostatem.

4. WSTĘP UCZESTNIKA

4.1. OCENY PRZED REJESTRACJAMI

Badaną populację stanowić będą dorośli pacjenci ze zdiagnozowaną chorobą Cushinga. Kwalifikowalność zostanie oceniona i potwierdzona po dokonaniu przeglądu na posiedzeniu wielodyscyplinarnego zespołu międzyośrodkowego (MDT).

4.2. KRYTERIA WŁĄCZENIA

Wszyscy uczestnicy muszą spełniać wszystkie następujące kryteria włączenia:

• wiek 18 lat i więcej, nowo zdiagnozowana choroba Cushinga i brak/niejednoznaczny cel chirurgiczny w badaniu rezonansu magnetycznego przysadki mózgowej lub
• wiek 18 lat i więcej, który przeszedł wcześniej operację przysadki mózgowej z powodu choroby Cushinga oraz kliniczne i biochemiczne dowody utrzymującej się/nawracającej hiperkortyzolemii oraz brak/niejednoznaczny cel chirurgiczny w badaniu MRI przysadki.

4.3. KRYTERIA WYKLUCZENIA

Potencjalni uczestnicy nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

• Bezwzględne przeciwwskazanie do leczenia osilodrostatem i/lub PET z użyciem metioniny 11C.
• Ciąża lub niechęć do stosowania bezpiecznej antykoncepcji w czasie trwania badania (tylko uczestniczki).

• Nie można dotrzymać harmonogramu wizyt studyjnych.

  5. PROCEDURA BADANIA

Do badania zostanie włączonych ogółem 15 pacjentów z potwierdzoną chorobą Cushinga, którzy zostaną poddani podstawowym badaniom, w tym badaniu MRI przysadki mózgowej i badaniu PET/CT z użyciem 11C-metioniny. Pacjenci rozpoczną leczenie osilodrostatem zgodnie z naszą lokalną standardową praktyką i będą przestrzegać schematu zwiększania dawki zgodnie z opisem w badaniu fazy III LINC-3, którego celem jest normalizacja poziomów UFC przez okres co najmniej 3 miesięcy.

Najlepiej będzie zastosować podejście oparte na dawkowaniu osilodrostatu, a schemat „zablokuj i wymień” będzie zarezerwowany dla pacjentów, u których nie można bezpiecznie osiągnąć normalizacji stężenia kortyzolu poprzez zwiększanie dawki samego osilodrostatu. Po 3-miesięcznym okresie eukortyzolemii pacjenci zostaną poddani drugiemu badaniu MRI przysadki mózgowej i badaniu PET/CT z użyciem 11C-metioniny z analizą współczynnika SUVmax w przypadku podejrzenia gruczolaka kortykotropowego przysadki mózgowej.

Przeprowadzone zostanie porównanie pierwszego i drugiego badania PET/CT z 11C-metioniną i zmiana SUVmax o >20% stanowi wynik pozytywny. Dwóch neuroradiologów przejrzy obrazy zaślepione, aby zidentyfikować obecność i lokalizację gruczolaka kortykotropowego. Dodatkowo oceniony zostanie poziom pewności neuroradiologów co do prawdopodobieństwa wystąpienia gruczolaka kortykotropowego, klasyfikując go jako prawdopodobieństwo wysokie, umiarkowane lub niskie. Każdy neuroradiolog niezależnie przedstawi swój raport, a w przypadku różnic między zgłaszającymi, trzeci neuroradiolog zostanie poproszony o przejrzenie zdjęć.

Jeśli uda się zidentyfikować wyraźny cel chirurgiczny, pacjentom zostanie zaproponowane poddanie się operacji przezklinowej. Pacjenci będą kontynuować leczenie osilodrostatem w celu osiągnięcia eukortyzolemii do czasu poddania się zabiegowi chirurgicznemu. Po operacji będą przeprowadzane regularne oceny kontrolne w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie na podstawie połączenia oceny klinicznej, badań biochemicznych, rezonansu magnetycznego przysadki mózgowej i wyników zgłaszanych przez pacjenta.

Ponadto w ramach tego badania obserwacyjnego zgromadzone zostaną dane dotyczące biochemicznych markerów zdrowia kości, zdrowia układu krążenia, hiperkoagulopatii i jakości życia. Należy jednak zauważyć, że takie dane służą wyłącznie celom opisowym i są gromadzone, ponieważ mogą być przydatne jako podstawa dla potencjalnego większego badania prospektywnego w przyszłości.

Będziemy także gromadzić dane retrospektywne dotyczące pacjentów z chorobą Cushinga, aby porównać wyniki leczenia z wynikami leczenia pacjentów włączonych do tego badania. Takie dodatkowe gromadzenie danych będzie obejmować przegląd i analizę istniejących rejestrów pacjentów i zbiorów danych. To retrospektywne gromadzenie i analiza danych znacząco poprawi ogólną jakość i solidność badania.

5.1. PRZED ZAPISEM MDT

Potencjalni uczestnicy zostaną zidentyfikowani podczas spotkań MDT przysadki mózgowej w uczestniczących ośrodkach badawczych. Członkowie bezpośredniego zespołu opieki klinicznej będą początkowo kontaktować się z pacjentami, ponieważ osoby spoza zespołu bezpośredniej opieki klinicznej nie mają dostępu do danych osobowych przed wyrażeniem zgody. Gdy pacjenci wyrażą zgodę na kontakt zespołu badawczego z bezpośrednim zespołem opieki klinicznej, skontaktujemy się z nimi i udostępnimy arkusz informacyjny dla pacjenta.

Wszyscy potencjalni uczestnicy, którzy wyrazili zgodę, zostaną omówieni na międzyośrodkowym spotkaniu MDT przed rejestracją, a kryteria kwalifikowalności (w tym dane źródłowe) zostaną sprawdzone i zapisane.

Możliwe będą trzy wyniki:

• Kwalifikuje się, przejdź do wizyty rejestracyjnej.
• Nie kwalifikujesz się, kontynuuj rutynową opiekę kliniczną.

• Obecnie nie ma wystarczających dowodów,

  • wymaga ponownej dyskusji MDT, lub
  • kwalifikuje się, jeśli zostaną spełnione określone warunki bez dalszej ponownej dyskusji MDT.

5.2 WIZYTA REJESTRACYJNA

Po potwierdzeniu uprawnień podczas wstępnego badania MDT, potencjalni uczestnicy wezmą udział w wizycie rejestracyjnej, a uprawnienia do udziału w badaniu zostaną ponownie potwierdzone przed zapisaniem się na studia. Świadoma zgoda zostanie uzyskana przez członka zespołu badań klinicznych przeszkolonego przez GCP. Zostanie to zrobione co najmniej 24 godziny po otrzymaniu arkusza informacyjnego dla pacjenta (PIS).

Rejestracja i przydzielenie identyfikatora badania zostaną przeprowadzone za pośrednictwem eCRF, co będzie stanowić dodatkową kontrolę mającą na celu zapewnienie, że uczestnicy nie zostaną zapisani, jeśli nie zostaną spełnione wszystkie kryteria włączenia i żadne kryteria wykluczenia.

5.3 NIEPLANOWANE WIZYTY

W eCRF zostaną uwzględnione dodatkowe wizyty, jeśli zespół badawczy uzna to za konieczne. Nie będzie to uważane za odstępstwo od protokołu, jeśli nie zostanie on uzupełniony.

5.4 WIZYTY DODATKOWE (POZASTUDYJNE).

Oprócz wizyt studyjnych opisanych powyżej, przewiduje się, że konieczne będą również dalsze wizyty kliniczne. Mogą one obejmować między innymi:

• ambulatoria przedoperacyjne chirurgii,
• poradnie oceny przedinterwencyjnej,
• poradnie chirurgii pooperacyjnej,
• wizyty ad hoc w celu przeglądu klinicznego i/lub badań krwi.

5.5 KRYTERIA ROZWIĄZANIA

Przedterminowe zakończenie badania będzie brane pod uwagę w przypadku:

• Nowe spostrzeżenia z innych badań
• Niewystarczające wskaźniki rekrutacji. Decyzję o zakończeniu badania podejmie Komitet Sterujący ds. Badania (TSC).

5.6 WYCOFANIE UCZESTNIKA

Osoba badana może wycofać zgodę na udział w badaniu w dowolnym momencie i z dowolnego powodu. Wycofanie się pacjenta nie będzie miało wpływu na bieżącą opiekę kliniczną pacjenta, a jego relacje z odpowiedzialnym lekarzem pozostaną niezmienione. Pacjent zostanie poinformowany, że wszelkie już zapisane dane badania zostaną zachowane i wykorzystane do oceny interwencji w ramach badania oraz do zapewnienia zgodności z odpowiednimi wymogami regulacyjnymi.

Uczestnicy mogą zostać wycofani z badania ze względów bezpieczeństwa, według uznania kierownika badania.

Wszystkie wycofania się uczestników zostaną odnotowane na stronie podsumowań badania w eCRF, z podaniem daty i przyczyny wycofania.