Osilodrostat-therapie en 11C-methionine PET om de detectie van corticotrofadenoom te verbeteren (OPTIMAL)

1.1. ACHTERGROND

De ziekte van Cushing is een zeldzame endocriene aandoening die wordt veroorzaakt door de overproductie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uit een corticotrofisch hypofyseadenoom (1). Het is verantwoordelijk voor ongeveer 15% van alle hypofyseadenomen en komt vooral voor bij vrouwen (4:1)(2). De gerapporteerde incidentie van de ziekte van Cushing bedroeg 1,2 tot 2,4 per miljoen per jaar in Europese bevolkingsstudies en 6,2 tot 7,6 per miljoen persoonsjaren in de Verenigde Staten. De ziekte van Cushing gaat gepaard met een verhoogde mortaliteit, aanzienlijke morbiditeit en een opmerkelijke impact op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven(3). De diagnose omvat een verscheidenheid aan beoordelingen, waaronder het aantonen van autonome ACTH-gedreven hypercortisolemie, bemonstering van de inferieure petrosale sinus om een ​​ectopische bron van ACTH-productie uit te sluiten en MRI van de hypofyse om een ​​pathologisch hypofyseadenoom te identificeren.

Trans-sfenoïdale chirurgische (TSS) resectie van een hypofyseadenoom blijft de primaire behandeling(4). Het chirurgische genezingspercentage ligt echter slechts tussen de 60% en 80% en daarom zijn herhaalde hypofyse-chirurgie, hypofyse-radiotherapie of bilaterale adrenalectomie vaak nodig om genezing te bereiken(5). Preoperatieve medische (cortisolverlagende) therapie vermindert zowel de morbiditeit als de perioperatieve complicaties(6). Zowel ketoconazol als metyrapon zijn gebruikt als cortisolverlagende behandelingen, maar de effectiviteit kan variabel zijn en de nadelige bijwerkingen zijn vaak aanzienlijk, waardoor dosisverlaging noodzakelijk is.

Osilodrostat, een krachtige remmer van het enzym 11-bèta-hydroxylase, is zeer effectief gebleken bij het normaliseren van de vrije cortisolspiegels in de urine en het bereiken van klinische remissie bij patiënten met de ziekte van Cushing (7). In de Fase III LINC-3 studie werd de werkzaamheid en veiligheid van osilodrostat onderzocht bij patiënten met de ziekte van Cushing die niet in aanmerking kwamen voor een hypofyseoperatie of die eerder een mislukte hypofyseoperatie hadden ondergaan(8). Uit het onderzoek bleek dat osilodrostat met succes de vrije cortisolspiegels in de urine normaliseerde bij een aanzienlijk deel van de patiënten, wat leidde tot verbeteringen in de klinische tekenen en symptomen van de ziekte van Cushing. Belangrijk is dat de studie een zeer gunstig bijwerkingen- en veiligheidsprofiel voor Osilodrostat rapporteerde.

Bij de ziekte van Cushing hebben Lonser et al. merkte op dat specifieke MRI van de hypofyse slechts in 60% van de gevallen een geschikt chirurgisch doelwit identificeert(9). Onlangs is 11C-methionine PET/CT naar voren gekomen als een waardevol aanvullend hulpmiddel voor de lokalisatie van hypofyselaesies die niet duidelijk geïdentificeerd zijn met conventionele MRI(10). 11C-methionine wordt opgenomen door peptide-uitscheidende cellen via de L-type aminozuurtransporter 1 (LAT1), die tot expressie wordt gebracht in hypofyseweefsel, inclusief hypofyseadenomen (11). Functionerende hypofyse-adenomen zoals somatotrofe adenomen, prolactinomen en, in mindere mate, corticotrofe adenomen, vertonen een verhoogde opname van 11C-methionine vergeleken met normaal hypofyse-weefsel, en dit kan een nauwkeurige lokalisatie mogelijk maken van kleine tumoren die niet duidelijk zichtbaar zijn op anatomische beeldvorming. evenals onderscheid maken tussen postoperatieve weefselremodellering en resterende tumor bij patiënten die eerder een mislukte operatie hebben ondergaan operatie(12).

Volgens Antonini (2022) gaat de behandeling met osilodrostat gepaard met een toename van de circulerende ACTH-waarden, als gevolg van een vermindering van de biosynthese van glucocorticoïden in de bijnieren door osilodrostat, met als gevolg verzwakking van de negatieve feedback door cortisol op het niveau van de hypothalamus en de hypofyse, maar ook van adenomen van de corticotrofe hypofyse. , zoals corticotrofe adenomen, ook al zijn ze autonoom ACTH-producerend, lijken te zijn een zekere mate van feedbackregulatie behouden(13). We voorspellen dat het gebrek aan negatieve feedback kan leiden tot een toename van de activiteit van corticotrofe tumoren, waardoor de radiologische detectie van corticotrofe tumoren die niet zichtbaar zijn op beeldvorming voorafgaand aan de behandeling met osilodrostat, wordt verbeterd.

We veronderstellen daarom dat een periode van medische behandeling met osilodrostat de detectie en lokalisatie van corticotrofe adenomen kan verbeteren door gebruik te maken van 11C-methionine PET.

1.2. PREKLINISCHE EN KLINISCHE GEGEVENS

1.2.1. 11C-methionine PET/CT

Methionine is het eerste aminozuur dat in alle peptiden wordt opgenomen en is een ideaal substraat voor 11C-labeling om plaatsen met verhoogde peptide-/eiwitsynthese te identificeren(14). 11C-methionine is een kortlevende radioactieve tracer. In tegenstelling tot 18F-fluordeoxyglucose (FDG) vertoont het een grotere neiging tot accumulatie in de normale hypofyse, in tegenstelling tot het omliggende hersenweefsel. De berekening van de maximale gestandaardiseerde opnamewaarden (SUVmax) maakt een vergelijking mogelijk van de traceropname in de normale hypofyse versus het achtergrondhersenweefsel.

In bepaalde onderzoeken is met name gemeld dat de SUVmax-ratio niveaus bereikt van wel 2,0, wat de sterke affiniteit van de tracer voor hypofyseweefsel en zijn potentieel als nuttig hulpmiddel voor het in beeld brengen van functionerende hypofyseadenomen benadrukt(15).

In een onderzoek onder 12 patiënten met de ziekte van Cushing, concludeerden Ikeda et al. merkte op dat 11C-methionine PET/CT superieur was aan 18F-FDG PET, waarbij alle microadenomen werden gedetecteerd (100% gevoeligheid versus 67% gevoeligheid voor FDG PET) (15). Koulouri et al. rapporteerde een duidelijke toegevoegde waarde van 11C-methionine PET/CT bij 20 patiënten met ACTH-afhankelijk Cushing-syndroom (16). Asymmetrische opname van 11C-methionine werd waargenomen in de sella bij 7 van de 10 patiënten met de novo ziekte van Cushing, wat vervolgens histologisch werd bevestigd na een succesvolle transsfenoïdale operatie. Bij 5 van de 8 patiënten met resterend of recidiverend ACTH-afhankelijk Cushing-syndroom werd focale 11C-methionineopname gezien die correleerde met een vermoedelijke afwijking op MRI van de hypofyse. Twee patiënten kozen ervoor om herhaalde trans-sfenoïdale chirurgie te ondergaan, waarbij de histologie in elk geval een corticotrofe tumor bevestigde. Bij twee patiënten met het ectopische ACTH-syndroom was 11C-methionine geconcentreerd op plaatsen van metastasen op afstand, met minimale opname in het sellargebied.

1.2.2. Osilodrostat

Osilodrostat is een recent ontwikkelde steroïdogeneseremmer die voornamelijk inwerkt op zowel bijnier-11-bèta-hydroxylase (CYP11B1) als aldosteronsynthase (CYP11B2) (17). Het wordt tweemaal daags oraal toegediend en de werkzaamheid en verdraagbaarheid ervan zijn vastgesteld via een klinisch proefprogramma dat momenteel bestaat uit acht klinische onderzoeken (fase 1-3), bestaande uit zowel eenarmige onderzoeken als placebogecontroleerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's). De Fase 3-onderzoeken LINC-3 en LINC-4 bereikten zowel hun primaire als secundaire eindpunten en lieten een significant klinisch voordeel zien voor osilodrostat vergeleken met placebo(8,18).

Volgens de consensusverklaring van de Pituitary Society uit 2021 heeft osilodrostat de hoogste werkzaamheid van alle beschikbare farmacologische therapieën met betrekking tot de normalisatie van vrij cortisol (UFC) in de urine (19). Periodieke meting van serumcortisol, vrij cortisol in de urine (UFC) en cortisol in het speeksel worden gebruikt om de dosis osilodrostat te titreren om eucortisolemie te bereiken en om behandelingsgerelateerde hypocortisolemie te voorkomen. In ons centrum gebruiken we osilodrostat sinds 2022 als de standaard eerstelijns medische behandeling voor patiënten met de ziekte van Cushing zonder een duidelijk chirurgisch doel op beeldvorming. Vijf patiënten worden momenteel medisch behandeld met osilodrastat en één extra patiënt werd enkele maanden met osilodrastat behandeld voordat hij een succesvolle hypofyse-operatie onderging.

1.3. RATIONALE VOOR HET HUIDIGE ONDERZOEK

Zelfs met de adoptie van moderne en innovatieve MR-sequenties kan een belangrijke subgroep van corticotrofe tumoren niet gemakkelijk worden gelokaliseerd. Hoewel de introductie van moleculaire beeldvorming met 11C-methionine PET/CT kan helpen bij de detectie van een deel van dergelijke occulte tumoren, zijn wij van mening dat de detectie verder kan worden verbeterd door het herhalen van 11C-methionine PET/CT na een periode van medische behandeling. Er wordt verwacht dat de mogelijke toename van de tumoractiviteit tijdens de periode van medische behandeling correleert met een verhoogde opname van 11C-methionine. Een periode van behandeling met osilodrostat (de meest effectieve cortisolverlagende medische behandeling die beschikbaar is) voorafgaand aan de operatie en de daaruit voortvloeiende verminderde negatieve feedback als gevolg van de reductie van overtollige cortisolspiegels, zou op zijn beurt de duidelijkheid van zowel conventionele als functionele beeldvorming kunnen vergroten en zou kunnen helpen bij de identificatie van voorheen occulte adenomen.

2. STUDIEDOELSTELLINGEN

Deze observationele studie is bedoeld om te onderzoeken of de combinatie van behandeling met osilodrostat en 11C-methionine PET/CT kan helpen bij het identificeren van occulte/dubbelzinnige hypofyse-corticotrope adenomen bij patiënten met de ziekte van Cushing.

• Verandering in 11C-methionine SUVmax bij een vermoedelijk corticotroop adenoom door vergelijking van pre- en post-osilodrostat 11C-methionine PET/CT.

3. STUDIEONTWERP

OPTIMAL is een observationeel onderzoek met één arm. De inclusie- en exclusiecriteria worden vermeld in Hoofdstuk 4, maar kort gezegd zal de onderzoekspopulatie bestaan ​​uit volwassen patiënten met de diagnose van de ziekte van Cushing volgens de richtlijnen van de Endocrine Society, zonder/een dubbelzinnig chirurgisch doelwit op MRI-hypofyse.

Het bezoekschema en de gegevensverzameling zijn gedetailleerd in bijlage.

3.1. STUDIE-UITKOMSTMAATREGELEN

Primaire uitkomstmaat • Tumoractiviteit op functionele beeldvorming Verandering in 11C-methionine SUVmax in een corticotroop adenoom door vergelijking van pre- en post-osilodrostat 11C-methionine PET/CT.

Secundaire uitkomsten

• Radiologische tumoruiterlijk Verandering in MRI-uiterlijk van een vermoedelijk corticotroop adenoom vóór en na behandeling met osilodrostat.

4. DEELNEMERINSCHRIJVING

4.1. EVALUATIES VOORREGISTRATIE

De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit volwassen patiënten waarbij de ziekte van Cushing is vastgesteld. De geschiktheid wordt beoordeeld en bevestigd na beoordeling tijdens een multidisciplinaire teamvergadering (MDT).

4.2. INCLUSIEFCRTERIA

Alle deelnemers moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen:

• leeftijd 18 jaar en ouder nieuwe diagnose van de ziekte van Cushing en geen/dubbelzinnig chirurgisch doel op MRI hypofyse of
• leeftijd van 18 jaar en ouder en eerder een hypofyseoperatie ondergaan vanwege de ziekte van Cushing en klinisch en biochemisch bewijs van aanhoudende/terugkerende hypercortisolemie en geen/een twijfelachtig chirurgisch doel op MRI-hypofyse.

4.3. UITSLUITINGSCRITERIA

Potentiële deelnemers komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen:

• Absolute contra-indicatie voor behandeling met osilodrostat en/of 11C methionine PET.
• Zwangerschap of onwil om veilige anticonceptie te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek (alleen vrouwelijke deelnemers).

• Kan het schema voor studiebezoeken niet naleven.

  5. STUDIEPROCEDURE

In totaal zullen 15 patiënten met een bevestigde ziekte van Cushing worden geïncludeerd en baselinebeoordelingen ondergaan, waaronder MRI van de hypofyse en 11C-methionine PET/CT. Patiënten zullen beginnen met medische therapie met osilodrostat volgens onze lokale standaardpraktijk en zullen een titratieregime volgen zoals beschreven in de Fase III LINC-3 studie, met als doel de UFC-niveaus te normaliseren gedurende een periode van minimaal 3 maanden.

Bij voorkeur zal een op osilodrostat-titratie gebaseerde aanpak worden gebruikt en zal een block-and-replace-regime worden gereserveerd voor patiënten bij wie normalisatie van de cortisolspiegels niet veilig kan worden bereikt met titratie van osilodrostat alleen. Na een periode van 3 maanden van eucortisolemie zullen patiënten een tweede MRI van de hypofyse en een 11C-methionine PET/CT-scan met SUVmax-ratio-analyse van het vermoedelijke corticotrope hypofyse-adenoom ondergaan.

Een vergelijking tussen de eerste en tweede 11C-methionine PET/CT zal worden uitgevoerd en een verandering van >20% in SUVmax vormt een positief resultaat. Twee neuroradiologen zullen de beelden geblindeerd bekijken om de aanwezigheid en locatie van een corticotroop adenoom te identificeren. Bovendien zal het betrouwbaarheidsniveau van de neuroradiologen met betrekking tot de waarschijnlijkheid van een corticotroop adenoom worden beoordeeld, waarbij deze wordt gecategoriseerd als hoge, matige of lage waarschijnlijkheid. Elke neuroradioloog zal onafhankelijk zijn rapport aanleveren, en bij meningsverschillen tussen de verslaggevers zal een derde neuroradioloog worden gevraagd de beelden te beoordelen.

Als er een duidelijk chirurgisch doelwit kan worden geïdentificeerd, zullen patiënten worden aangeboden een transsfenoïdale operatie te ondergaan. Patiënten zullen doorgaan met het gebruik van osilodrostat om eucortisolemie te bereiken totdat zij een operatie ondergaan. Postoperatief zullen er regelmatig vervolgbeoordelingen worden uitgevoerd om de respons op de behandeling te monitoren met behulp van een combinatie van klinische beoordeling, biochemische testen, MRI van de hypofyse en door de patiënt gerapporteerde resultaten.

Bovendien zal dit observationele onderzoek gegevens verzamelen over biochemische markers van de botgezondheid, cardiovasculaire gezondheid, hypercoagulopathie en kwaliteit van leven. Het is echter belangrijk op te merken dat dergelijke gegevens alleen voor beschrijvende doeleinden zijn en worden verzameld omdat ze nuttig kunnen zijn als basis voor een mogelijk groter prospectief onderzoek in de toekomst.

We zullen ook retrospectieve gegevens verzamelen van patiënten met de ziekte van Cushing om de behandelresultaten te vergelijken met patiënten die aan dit onderzoek deelnamen. Dergelijke aanvullende gegevensverzameling omvat het beoordelen en analyseren van bestaande patiëntendossiers en datasets. Deze retrospectieve gegevensverzameling en -analyse zal de algehele kwaliteit en robuustheid van het onderzoek aanzienlijk verbeteren.

5.1. VOORINSCHRIJVING MDT

Potentiële deelnemers zullen worden geïdentificeerd tijdens hypofyse-MDT-bijeenkomsten in de deelnemende studiecentra. Leden van het directe klinische zorgteam zullen in eerste instantie patiënten benaderen, omdat degenen buiten het directe klinische zorgteam geen toegang hebben tot persoonlijke gegevens voordat toestemming is gegeven. Zodra patiënten toestemming hebben gegeven aan het directe klinische zorgteam om gecontacteerd te worden door het onderzoeksteam, zullen we contact met hen opnemen en een patiënteninformatieblad verstrekken.

Alle potentiële deelnemers die toestemming hebben gegeven, zullen worden besproken tijdens een MDT-bijeenkomst voorafgaand aan de inschrijving op meerdere locaties, en de geschiktheidscriteria (inclusief brongegevens) zullen nauwkeurig worden onderzocht en vastgelegd.

Er zullen drie mogelijke uitkomsten zijn:

• Komt u in aanmerking, ga dan naar het inschrijvingsbezoek.
• Komt niet in aanmerking, ga door met routinematige klinische zorg.

• Er is op dit moment onvoldoende bewijsmateriaal beschikbaar,

  • vereist een herbespreking van de MDT, of
  • komt in aanmerking als aan de specifieke voorwaarden wordt voldaan zonder verdere herbespreking van de MDT.

5.2 INSCHRIJVING BEZOEK

Na bevestiging dat ze in aanmerking komen bij een pre-inschrijvings-MDT, zullen potentiële deelnemers aanwezig zijn voor een inschrijvingsbezoek en zal de geschiktheid voor proefopname opnieuw worden bevestigd voorafgaand aan de studie-inschrijving. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door een GCP-opgeleid lid van het klinische onderzoeksteam. Dit gebeurt minimaal 24 uur na ontvangst van het patiënteninformatieblad (PIS).

Inschrijving en toewijzing van een studie-ID zal worden uitgevoerd via de eCRF en dit zal fungeren als een verdere controle om ervoor te zorgen dat deelnemers niet worden ingeschreven tenzij aan alle inclusiecriteria en geen uitsluitingscriteria wordt voldaan.

5.3 ONGEPLANDE BEZOEKEN

Er zal in het eCRF een voorziening worden getroffen voor extra bezoeken wanneer dit door het onderzoeksteam noodzakelijk wordt geacht. Als deze niet worden afgerond, wordt dit niet als een afwijking van het protocol beschouwd.

5.4 AANVULLENDE (NIET-STUDIE) BEZOEKEN

Naast de hierboven beschreven onderzoeksbezoeken zullen naar verwachting ook verdere klinische bezoeken nodig zijn. Deze kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

• preoperatieve chirurgische poliklinieken,
• klinieken voor pre-interventiebeoordeling,
• postoperatieve chirurgische poliklinieken,
• ad-hocbezoeken voor klinische beoordeling en/of bloedonderzoek.

5.5 CRITERIA VOOR BEËINDIGING

Voortijdige beëindiging van de studie wordt overwogen in geval van:

• Nieuw inzicht uit andere onderzoeken
• Onvoldoende wervingspercentages. Het besluit om de proef te beëindigen wordt genomen door de Trial Steering Committee (TSC).

5.6 DEELNEMER TERUGTREKKING

Een proefpersoon kan op elk moment en om welke reden dan ook zijn toestemming voor deelname aan het onderzoek intrekken. De lopende klinische zorg van de patiënten zal niet worden beïnvloed door hun terugtrekking en hun relatie met de verantwoordelijke arts blijft ongewijzigd. De patiënt wordt ervan op de hoogte gebracht dat alle reeds opgeslagen onderzoeksgegevens zullen worden bewaard en zullen worden gebruikt bij de evaluatie van de onderzoeksinterventies en voor het naleven van de relevante wettelijke vereisten.

Deelnemers kunnen naar goeddunken van de PI om veiligheidsredenen uit het onderzoek worden teruggetrokken.

Alle terugtrekkingen van deelnemers worden geregistreerd op de onderzoeksconclusiepagina van de eCRF, met vermelding van de datum en reden van terugtrekking.