Terapia com osilodrostat e PET com metionina 11C para melhorar a detecção de adenoma corticotrófico (OPTIMAL)

1.1. FUNDO

A doença de Cushing é um distúrbio endócrino raro causado pela superprodução do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) de um adenoma hipofisário corticotrófico (1). É responsável por aproximadamente 15% de todos os adenomas hipofisários e tem predominância feminina (4:1)(2). A incidência relatada da doença de Cushing foi de 1,2 a 2,4 por milhão de pessoas por ano em estudos populacionais europeus e de 6,2 a 7,6 por milhão de pessoas-ano nos Estados Unidos. A doença de Cushing está associada ao aumento da mortalidade, à morbidade substancial e a um impacto notável na qualidade de vida relacionada à saúde(3). O diagnóstico envolve uma variedade de avaliações, incluindo demonstração de hipercortisolemia autônoma induzida por ACTH, amostragem do seio petroso inferior para excluir uma fonte ectópica de produção de ACTH e ressonância magnética da glândula pituitária para identificar um adenoma hipofisário patológico.

A ressecção cirúrgica transesfenoidal (TSS) de um adenoma hipofisário continua sendo o tratamento primário(4). No entanto, a taxa de cura cirúrgica varia apenas entre 60% e 80% e, portanto, repetidas cirurgias hipofisárias, radioterapia hipofisária ou adrenalectomia bilateral são frequentemente necessárias para alcançar a cura(5). A terapia médica pré-operatória (redução do cortisol) reduz a morbidade e as complicações perioperatórias(6). Tanto o cetoconazol quanto a metirapona têm sido usados ​​como tratamentos para redução do cortisol, mas a eficácia pode ser variável e os efeitos colaterais adversos são frequentemente significativos, necessitando de redução da dose.

Osilodrostat, um potente inibidor da enzima 11-beta-hidroxilase, demonstrou ser altamente eficaz na normalização dos níveis de cortisol livre na urina e na obtenção de remissão clínica em pacientes com doença de Cushing (7). O estudo de Fase III LINC-3 investigou a eficácia e segurança do osilodrostat em pacientes com doença de Cushing que não eram elegíveis para cirurgia hipofisária ou que haviam sido submetidos anteriormente a cirurgia hipofisária sem sucesso(8). O ensaio revelou que o osilodrostat normalizou com sucesso os níveis de cortisol livre na urina numa proporção significativa de pacientes, levando a melhorias nos sinais e sintomas clínicos da doença de Cushing. É importante ressaltar que o estudo relatou um efeito colateral e um perfil de segurança muito favoráveis ​​para o Osilodrostat.

Na doença de Cushing, Lonser et al. observaram que a ressonância magnética hipofisária dedicada identifica apenas um alvo cirúrgico adequado em 60% dos casos(9). Recentemente, a PET/CT com 11C-metionina emergiu como uma valiosa ferramenta adicional para a localização de lesões hipofisárias não claramente identificadas pela ressonância magnética convencional(10). A 11C-metionina é captada pelas células secretoras de peptídeos através do transportador de aminoácidos tipo L 1 (LAT1), que é expresso no tecido hipofisário, incluindo adenomas hipofisários(11). Adenomas hipofisários funcionais, como adenomas somatotróficos, prolactinomas e, em menor extensão, adenomas corticotróficos, apresentam captação aumentada de 11C-metionina em comparação com o tecido hipofisário normal, e isso pode permitir a localização precisa de pequenos tumores que não são claramente visualizados em imagens anatômicas, bem como discriminar entre remodelamento tecidual pós-cirúrgico e tumor residual em pacientes submetidos a cirurgia anterior sem sucesso(12).

Segundo Antonini (2022), o tratamento com osilodrostat está associado ao aumento dos níveis circulantes de ACTH, refletindo a redução da biossíntese de glicocorticoides adrenais pelo osilodrostat com consequente atenuação do feedback negativo do cortisol ao nível do hipotálamo e da hipófise, mas também dos adenomas corticotróficos hipofisários , já que os adenomas corticotróficos, embora produtores autônomos de ACTH, parecem reter um grau de regulação por feedback(13). Prevemos que a falta de feedback negativo pode levar a um aumento na atividade do tumor corticotrófico, melhorando assim a detecção radiológica de tumores corticotróficos não observados na imagem antes do tratamento com osilodrostat.

Portanto, levantamos a hipótese de que um período de tratamento médico com osilodrostat pode melhorar a detecção e localização de adenomas corticotróficos usando PET com 11C-metionina.

1.2. DADOS PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS

1.2.1. PET/CT com 11C-metionina

A metionina é o primeiro aminoácido incorporado em todos os peptídeos e é um substrato ideal para marcação com 11C para identificar locais de aumento da síntese de peptídeos/proteínas(14). A 11C-metionina é um traçador radioativo de curta duração. Em contraste com a 18F-fluorodesoxiglicose (FDG), demonstra uma maior tendência para se acumular na glândula pituitária normal, em oposição ao tecido cerebral circundante. O cálculo dos valores máximos de captação padronizados (SUVmax) permite a comparação da captação do traçador na glândula pituitária normal versus o tecido cerebral de fundo.

Notavelmente, em certos estudos, foi relatado que a proporção SUVmax atinge níveis tão altos quanto 2,0, destacando a forte afinidade do traçador pelo tecido hipofisário e seu potencial como uma ferramenta útil para imagens de adenomas hipofisários funcionais(15).

Em estudo com 12 pacientes com doença de Cushing, Ikeda et al. observaram que o PET/CT com 11C-metionina foi superior ao 18F-FDG PET, detectando todos os microadenomas (100% de sensibilidade versus 67% de sensibilidade para FDG PET) (15). Koulouri et al. relataram um claro valor agregado da PET/CT com 11C-metionina em 20 pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH (16). A captação assimétrica de 11C-metionina foi observada na sela em 7 de 10 pacientes com doença de Cushing de novo, que foi posteriormente confirmada histologicamente após cirurgia transesfenoidal bem-sucedida. Em 5 dos 8 pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH residual ou recorrente, foi observada captação focal de 11C-metionina que se correlacionou com uma suspeita de anormalidade na ressonância magnética da hipófise. Dois pacientes optaram por repetir a cirurgia transesfenoidal com histologia confirmando um tumor corticotrófico em cada caso. Em dois pacientes com síndrome ACTH ectópica, a 11C-metionina concentrou-se em locais de metástases à distância, com captação mínima na região selar.

1.2.2. Osilodrostato

Osilodrostat é um inibidor da esteroidogênese recentemente desenvolvido que atua principalmente na adrenal 11-beta hidroxilase (CYP11B1) e na aldosterona sintase (CYP11B2) (17). É administrado por via oral, duas vezes ao dia e a sua eficácia e tolerabilidade foram estabelecidas através de um programa de ensaios clínicos que consiste atualmente em oito ensaios clínicos (fase 1-3), incluindo estudos de braço único e ensaios clínicos randomizados (ECR) controlados por placebo. Os ensaios de Fase 3 LINC-3 e LINC-4 atingiram os seus objetivos primários e secundários e demonstraram benefício clínico significativo para o osilodrostat em comparação com o placebo(8,18).

De acordo com a declaração de consenso da Pituitary Society de 2021, o osilodrostat tem a maior eficácia de todas as terapias farmacológicas disponíveis no que diz respeito à normalização do cortisol livre urinário (UFC) (19). A medição periódica do cortisol sérico, do cortisol livre urinário (UFC) e do cortisol salivar é utilizada para titular a dose de osilodrostate para atingir a eucortisolemia e prevenir a hipocortisolemia relacionada com o tratamento. No nosso centro, temos utilizado o osilodrostat como tratamento médico padrão de primeira linha para pacientes com doença de Cushing sem um alvo cirúrgico claro nos exames de imagem desde 2022. Cinco pacientes estão atualmente sendo tratados clinicamente com osilodrastat e um paciente adicional foi tratado com osilodrostat durante vários meses antes de ser submetido a uma cirurgia hipofisária bem-sucedida.

1.3. JUSTIFICATIVA DO ESTUDO ATUAL

Mesmo com a adoção de sequências de RM modernas e inovadoras, um importante subgrupo de tumores corticotróficos não pode ser facilmente localizado. Embora a introdução de imagens moleculares com PET / CT com 11C-metionina possa ajudar na detecção de uma proporção desses tumores ocultos, acreditamos que a detecção poderia ser melhorada pela repetição do PET / CT com 11C-metionina após um período de tratamento médico. Prevê-se que o possível aumento na atividade tumoral durante o período de tratamento médico se correlacione com o aumento da captação de 11C-metionina. Um período de tratamento com osilodrostat (o tratamento médico mais eficaz para redução do cortisol disponível) antes da cirurgia e resultando em feedback negativo reduzido devido à redução dos níveis excessivos de cortisol, pode, por sua vez, aumentar a clareza da imagem convencional e funcional e pode ajudar na identificação de adenomas previamente ocultos.

2. OBJETIVOS DO ESTUDO

Este estudo observacional visa investigar se a combinação de tratamento com osilodrostat e PET/CT com 11C-metionina pode ajudar a identificar adenomas corticotróficos hipofisários ocultos/equívocos em pacientes com doença de Cushing.

• Alteração no SUVmax de 11C-metionina em um presumível adenoma corticotrófico através da comparação de PET/CT pré e pós-osilodrostato com 11C-metionina.

3. DESENHO DE ESTUDO

OPTIMAL é um estudo observacional de braço único. Os critérios de inclusão e exclusão estão listados na Seção 4, mas resumidamente, a população do estudo consistirá de pacientes adultos com diagnóstico de doença de Cushing de acordo com as Diretrizes da Endocrine Society, sem nenhum alvo cirúrgico equívoco na ressonância magnética da hipófise.

O cronograma da visita e a coleta de dados estão detalhados em anexo.

3.1. MEDIDAS DE RESULTADO DO ESTUDO

Desfecho primário • Atividade tumoral na imagem funcional Alteração no SUVmax de 11C-metionina em um adenoma corticotrófico através da comparação de PET/CT com 11C-metionina pré e pós-osilodrostato.

Resultados secundários

• Aparência radiológica do tumor Alteração na aparência da ressonância magnética de um presumível adenoma corticotrófico antes e depois do tratamento com osilodrostat.

4. INSCRIÇÃO DO PARTICIPANTE

4.1. AVALIAÇÕES DE PRÉ-INSCRIÇÃO

A população do estudo será composta por pacientes adultos com diagnóstico de doença de Cushing. A elegibilidade será avaliada e confirmada após análise na reunião da equipe multidisciplinar (MDT) entre locais.

4.2. CRTÉRIOS DE INCLUSÃO

Todos os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

• idade igual ou superior a 18 anos, recém-diagnosticado com doença de Cushing e nenhum/um alvo cirúrgico equívoco na ressonância magnética da hipófise ou
• idade igual ou superior a 18 anos e previamente submetido a cirurgia hipofisária para doença de Cushing e evidência clínica e bioquímica de hipercortisolemia persistente/recorrente e nenhum/um alvo cirúrgico equívoco na ressonância magnética da hipófise.

4.3. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Os participantes potenciais serão inelegíveis para participar do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão:

• Contra-indicação absoluta à terapia com osilodrostat e/ou PET com metionina 11C.
• Gravidez ou falta de vontade de usar contracepção segura durante a duração do estudo (apenas participantes do sexo feminino).

• Incapaz de cumprir o cronograma de visitas de estudo.

  5. PROCEDIMENTO DE ESTUDO

Um total de 15 pacientes com doença de Cushing confirmada serão inscritos e submetidos a avaliações iniciais, incluindo ressonância magnética da glândula pituitária e PET/CT com 11C-metionina. Os pacientes iniciarão a terapia médica com osilodrostat de acordo com nossa prática padrão local e seguirão um regime de titulação conforme descrito no estudo LINC-3 de Fase III, com o objetivo de normalizar os níveis de UFC por um período de pelo menos 3 meses.

De preferência, será utilizada uma abordagem baseada na titulação do osilodrostate e um regime de bloqueio e substituição será reservado para pacientes nos quais a normalização dos níveis de cortisol não pode ser alcançada com segurança apenas com a titulação do osilodrostat. Após um período de 3 meses de eucortisolemia, os pacientes serão submetidos a uma segunda ressonância magnética da glândula pituitária e PET / CT com 11C-metionina com análise da razão SUVmax do presumível adenoma corticotrófico da hipófise.

A comparação entre o primeiro e o segundo PET/CT com 11C-metionina será realizada e uma mudança de> 20% no SUVmax constitui um resultado positivo. Dois neurorradiologistas revisarão as imagens às cegas para identificar a presença e localização de um adenoma corticotrófico. Além disso, será avaliado o nível de confiança dos neurorradiologistas quanto à probabilidade de adenoma corticotrófico, categorizando-o em alta, moderada ou baixa probabilidade. Cada neurorradiologista fornecerá seu relatório de forma independente e, em caso de diferenças entre os repórteres, um terceiro neurorradiologista será solicitado a revisar as imagens.

Se um alvo cirúrgico claro puder ser identificado, os pacientes serão submetidos à cirurgia transesfenoidal. Os pacientes continuarão com o osilodrostat para atingir a eucortisolemia até serem submetidos à cirurgia. No pós-operatório, avaliações regulares de acompanhamento serão realizadas para monitorar a resposta ao tratamento usando uma combinação de avaliação clínica, testes bioquímicos, ressonância magnética da hipófise e resultados relatados pelo paciente.

Além disso, este estudo observacional irá coletar dados sobre marcadores bioquímicos de saúde óssea, saúde cardiovascular, hipercoagulopatia e qualidade de vida. No entanto, é importante notar que tais dados são apenas para fins descritivos e estão a ser recolhidos porque podem ser úteis como base para um potencial estudo prospectivo maior no futuro.

Também coletaremos dados retrospectivos de pacientes com doença de Cushing para comparar os resultados do tratamento com os pacientes inscritos neste estudo. Essa recolha de dados adicionais envolverá a revisão e análise de registos de pacientes e conjuntos de dados existentes. Esta coleta e análise retrospectiva de dados melhorará significativamente a qualidade geral e a robustez do estudo.

5.1. MDT PRÉ-INSCRIÇÃO

Os participantes potenciais serão identificados durante as reuniões de MDT hipofisária nos centros de estudo participantes. Os membros da equipa de cuidados clínicos diretos abordarão inicialmente os pacientes, uma vez que aqueles que estão fora da equipa de cuidados clínicos diretos não têm acesso aos dados pessoais antes de o consentimento ser dado. Assim que os pacientes derem permissão à equipe de atendimento clínico direto para serem contatados pela equipe do estudo, entraremos em contato com eles e forneceremos uma ficha de informações do paciente.

Todos os participantes potenciais que forneceram consentimento serão discutidos em uma reunião MDT de pré-inscrição entre locais e os critérios de elegibilidade (incluindo dados de origem) serão examinados e registrados.

Haverá três resultados possíveis:

• Elegível, prossiga para a visita de inscrição.
• Não elegível, continue com os cuidados clínicos de rotina.

• Evidências insuficientes disponíveis no momento,

  • requer rediscussão do MDT, ou
  • elegível se as condições especificadas forem atendidas sem rediscussão adicional da MDT.

5.2 VISITA DE INSCRIÇÃO

Após a confirmação da elegibilidade em um MDT de pré-inscrição, os participantes em potencial comparecerão para uma visita de inscrição e a elegibilidade para entrada no estudo será reconfirmada antes da inscrição no estudo. O consentimento informado será obtido por um membro da equipe de pesquisa clínica treinado em GCP. Isso será feito pelo menos 24 horas após o recebimento da ficha de informações do paciente (PIS).

A inscrição e a atribuição de um ID de estudo serão realizadas através do eCRF e isso funcionará como uma verificação adicional para garantir que os participantes não sejam inscritos, a menos que todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão sejam atendidos.

5.3 VISITAS NÃO AGENDADAS

Haverá previsão no eCRF para visitas adicionais quando considerado necessário pela equipe do estudo. Isto não será considerado um desvio de protocolo se estes não forem concluídos.

5.4 VISITAS ADICIONAIS (NÃO ESTUDO)

Além das visitas de estudo descritas acima, prevê-se que também serão necessárias mais visitas clínicas. Isso pode incluir, mas não está limitado a:

• ambulatórios cirúrgicos pré-operatórios,
• clínicas de avaliação pré-intervenção,
• ambulatórios cirúrgicos pós-operatórios,
• visitas ad hoc para revisão clínica e/ou exames de sangue.

5.5 CRITÉRIOS PARA RESCISÃO

O encerramento prematuro do estudo será considerado no caso de:

• Nova visão de outros ensaios
• Taxas de recrutamento insuficientes. A decisão de encerrar o ensaio será tomada pelo Comitê Diretor do Julgamento (TSC).

5.6 DESISTÊNCIA DO PARTICIPANTE

Um sujeito pode retirar seu consentimento para participação no estudo a qualquer momento e por qualquer motivo. O atendimento clínico contínuo dos pacientes não será afetado pela sua retirada e o relacionamento com o médico responsável permanece inalterado. O paciente será informado de que quaisquer dados do estudo já armazenados serão retidos e serão utilizados na avaliação das intervenções do estudo e para adesão aos requisitos regulamentares relevantes.

Os participantes podem ser retirados do estudo por motivos de segurança, a critério do PI.

Todas as retiradas de participantes serão registradas na página de conclusão do estudo do eCRF, anotando a data e o motivo da retirada.