Thérapie à l'osilodrostat et TEP à la 11C-méthionine pour améliorer la détection des adénomes corticotrophes (OPTIMAL)

1.1. ARRIÈRE-PLAN

La maladie de Cushing est un trouble endocrinien rare provoqué par la surproduction d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) à partir d'un adénome corticotrope hypophysaire (1). Il représente environ 15 % de tous les adénomes hypophysaires et présente une prédominance féminine (4 : 1)(2). L'incidence rapportée de la maladie de Cushing était de 1,2 à 2,4 par million et par an dans des études de population européennes et de 6,2 à 7,6 par million d'années-personnes aux États-Unis. La maladie de Cushing est associée à une mortalité accrue, une morbidité importante et un impact notable sur la qualité de vie liée à la santé(3). Le diagnostic implique diverses évaluations, notamment la démonstration d'une hypercortisolémie autonome induite par l'ACTH, un prélèvement des sinus pétreux inférieurs pour exclure une source ectopique de production d'ACTH et une IRM de l'hypophyse pour identifier un adénome hypophysaire pathologique.

La résection chirurgicale trans-sphénoïdale (TSS) d'un adénome hypophysaire reste le traitement principal (4). Cependant, le taux de guérison chirurgicale ne se situe qu'entre 60 % et 80 % et, par conséquent, une chirurgie hypophysaire répétée, une radiothérapie hypophysaire ou une surrénalectomie bilatérale sont souvent nécessaires pour parvenir à une guérison(5). Un traitement médical préopératoire (abaissement du cortisol) réduit à la fois la morbidité et les complications périopératoires (6). Le kétoconazole et la métyrapone ont été utilisés comme traitements réduisant le cortisol, mais l'efficacité peut être variable et les effets secondaires indésirables sont souvent importants, nécessitant une réduction de la dose.

L'osilodrostat, un puissant inhibiteur de l'enzyme 11-bêta-hydroxylase, s'est révélé très efficace pour normaliser les taux de cortisol libre urinaire et obtenir une rémission clinique chez les patients atteints de la maladie de Cushing (7). L'étude de phase III LINC-3 a étudié l'efficacité et l'innocuité de l'osilodrostat chez des patients atteints de la maladie de Cushing qui n'étaient pas éligibles à une chirurgie hypophysaire ou qui avaient déjà subi une chirurgie hypophysaire sans succès(8). L'essai a révélé que l'osilodrostat avait réussi à normaliser les taux de cortisol libre urinaire chez une proportion significative de patients, entraînant une amélioration des signes et symptômes cliniques de la maladie de Cushing. Il est important de noter que l’étude a fait état d’un effet secondaire et d’un profil d’innocuité très favorables pour l’Osilodrostat.

Dans la maladie de Cushing, Lonser et al. ont noté que l’IRM hypophysaire dédiée n’identifie une cible chirurgicale adaptée que dans 60 % des cas(9). Récemment, la TEP/TDM au 11C-méthionine est apparue comme un outil supplémentaire précieux pour la localisation de lésions hypophysaires non clairement identifiées avec l'IRM conventionnelle(10). La 11C-méthionine est absorbée par les cellules sécrétant des peptides via le transporteur d'acides aminés de type L 1 (LAT1), qui est exprimé dans le tissu hypophysaire, y compris les adénomes hypophysaires (11). Les adénomes hypophysaires fonctionnels tels que les adénomes somatotrophes, les prolactinomes et, dans une moindre mesure, les adénomes corticotrophes, présentent une absorption accrue de 11C-méthionine par rapport au tissu hypophysaire normal, ce qui peut permettre une localisation précise de petites tumeurs qui ne sont pas clairement visualisées sur l'imagerie anatomique, ainsi que faire la distinction entre le remodelage tissulaire post-chirurgical et la tumeur résiduelle chez les patients ayant déjà subi des traitements infructueux. chirurgie(12).

Selon Antonini (2022), le traitement par osilodrostat est associé à une augmentation des taux d'ACTH circulante, reflétant une réduction de la biosynthèse des glucocorticoïdes surrénaliens par l'osilodrostat avec pour conséquence une atténuation du feedback négatif par le cortisol au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse, mais aussi des adénomes corticotrophes hypophysaires. , car les adénomes corticotrophes, bien que producteurs d'ACTH de manière autonome, semblent conserver un certain degré de régulation par rétroaction(13). Nous prévoyons que l'absence de rétroaction négative pourrait conduire à une augmentation de l'activité des tumeurs corticotrophes, améliorant ainsi la détection radiologique des tumeurs corticotrophes non observées à l'imagerie avant le traitement par l'osilodrostat.

Nous émettons donc l'hypothèse qu'une période de traitement médical par osilodrostat pourrait améliorer la détection et la localisation des adénomes corticotrophes en utilisant la TEP à la 11C-méthionine.

1.2. DONNÉES PRÉCLINIQUES ET CLINIQUES

1.2.1. TEP/CT à la 11C-méthionine

La méthionine est le premier acide aminé incorporé dans tous les peptides et constitue un substrat idéal pour le marquage au 11C afin d'identifier les sites de synthèse peptidique/protéique accrue (14). La 11C-méthionine est un traceur radioactif à courte durée de vie. Contrairement au 18F-fluorodésoxyglucose (FDG), il présente une plus forte tendance à s’accumuler dans l’hypophyse normale plutôt que dans le tissu cérébral environnant. Le calcul des valeurs d'absorption standardisées maximales (SUVmax) permet de comparer l'absorption du traceur dans l'hypophyse normale par rapport au tissu cérébral de fond.

Notamment, dans certaines études, il a été rapporté que le rapport SUVmax atteignait des niveaux aussi élevés que 2,0, soulignant la forte affinité du traceur pour le tissu hypophysaire et son potentiel en tant qu'outil utile pour l'imagerie des adénomes hypophysaires fonctionnels (15).

Dans une étude portant sur 12 patients atteints de la maladie de Cushing, Ikeda et al. ont noté que la TEP/TDM à la 11C-méthionine était supérieure à la TEP au 18F-FDG, détectant tous les microadénomes (sensibilité de 100 % contre 67 % de sensibilité pour la TEP au FDG) (15). Koulouri et coll. ont rapporté une nette valeur ajoutée de la TEP/TDM à la 11C-méthionine chez 20 patients atteints du syndrome de Cushing ACTH-dépendant (16). Une captation asymétrique de 11C-méthionine a été observée dans la selle chez 7 patients sur 10 atteints de la maladie de Cushing de novo, qui a ensuite été confirmée histologiquement après une chirurgie trans-sphénoïdale réussie. Chez 5 patients sur 8 présentant un syndrome de Cushing résiduel ou récurrent dépendant de l'ACTH, une captation focale de 11C-méthionine corrélée à une anomalie suspectée à l'IRM hypophysaire a été observée. Deux patients ont choisi de subir une nouvelle chirurgie trans-sphénoïdale, l'histologie confirmant dans chaque cas une tumeur corticotrophe. Chez deux patients atteints du syndrome d'ACTH ectopique, la 11C-méthionine était concentrée dans les sites de métastases à distance, avec une absorption minimale dans la région sellaire.

1.2.2. Osilodrostat

L'osilodrostat est un inhibiteur de la stéroïdogenèse récemment développé qui agit principalement à la fois sur la 11-bêta hydroxylase surrénalienne (CYP11B1) et sur l'aldostérone synthase (CYP11B2) (17). Il est administré par voie orale, deux fois par jour, et son efficacité et sa tolérabilité ont été établies dans le cadre d'un programme d'essais cliniques comprenant actuellement huit essais cliniques (phase 1 à 3), comprenant à la fois des études à un seul bras et des essais contrôlés randomisés (ECR) contrôlés par placebo. Les essais de phase 3 LINC-3 et LINC-4 ont atteint leurs critères d'évaluation primaires et secondaires et ont démontré un bénéfice clinique significatif pour l'osilodrostat par rapport au placebo(8,18).

Selon la déclaration consensuelle de la Pituitary Society de 2021, l’osilodrostat présente la plus grande efficacité de toutes les thérapies pharmacologiques disponibles en ce qui concerne la normalisation du cortisol libre urinaire (UFC) (19). Des mesures périodiques du cortisol sérique, du cortisol libre urinaire (UFC) et du cortisol salivaire sont utilisées pour titrer la dose d'osilodrostat afin d'obtenir une eucortisolémie et de prévenir une hypocortisolémie liée au traitement. Dans notre centre, nous utilisons l'osilodrostat comme traitement médical standard de première intention pour les patients atteints de la maladie de Cushing sans cible chirurgicale claire en imagerie depuis 2022. Cinq patients sont actuellement traités médicalement par osilodrastat et un patient supplémentaire a été traité par osilodrostat pendant plusieurs mois avant de subir avec succès une intervention chirurgicale hypophysaire.

1.3. JUSTIFICATION DE L’ÉTUDE EN COURS

Même avec l’adoption de séquences IRM modernes et innovantes, un sous-groupe important de tumeurs corticotrophes ne peut pas être facilement localisé. Bien que l’introduction de l’imagerie moléculaire avec la TEP/TDM à la 11C-méthionine puisse faciliter la détection d’une proportion de ces tumeurs occultes, nous pensons que la détection pourrait être encore améliorée en répétant la TEP/TDM à la 11C-méthionine après une période de traitement médical. On s'attendrait à ce que l'augmentation possible de l'activité tumorale pendant la période de traitement médical soit en corrélation avec une augmentation de l'absorption de 11C-méthionine. Une période de traitement par l'osilodrostat (le traitement médical hypocortisolémiant le plus efficace disponible) avant la chirurgie et la réduction des réactions négatives résultant de la réduction des niveaux excessifs de cortisol, pourrait à son tour améliorer la clarté de l'imagerie conventionnelle et fonctionnelle et pourrait faciliter l'identification. d'adénomes auparavant occultes.

2. OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Cette étude observationnelle vise à déterminer si l'association d'un traitement par osilodrostat et TEP/CT à la 11C-méthionine peut aider à identifier les adénomes corticotropes hypophysaires occultes/équivoques chez les patients atteints de la maladie de Cushing.

• Modification du SUVmax de 11C-méthionine dans un adénome corticotrope présumé par comparaison de la TEP/CT à la 11C-méthionine pré- et post-osilodrostat.

3. CONCEPTION DE L'ÉTUDE

OPTIMAL est une étude observationnelle à un seul bras. Les critères d'inclusion et d'exclusion sont répertoriés dans la section 4, mais en bref, la population étudiée sera composée de patients adultes diagnostiqués avec la maladie de Cushing selon les directives de l'Endocrine Society sans/une cible chirurgicale équivoque sur l'IRM hypophysaire.

Le calendrier des visites et la collecte des données sont détaillés en annexe.

3.1. MESURES DES RÉSULTATS DE L’ÉTUDE

Résultat principal • Activité tumorale à l'imagerie fonctionnelle Modification du SUVmax de 11C-méthionine dans un adénome corticotrophe par comparaison de la TEP/CT à la 11C-méthionine pré- et post-osilodrostat.

Résultats secondaires

• Aspect radiologique de la tumeur Modification de l'aspect IRM d'un adénome corticotrophe présumé avant et après traitement par osilodrostat.

4. INSCRIPTION DES PARTICIPANTS

4.1. ÉVALUATIONS PRÉ-INSCRIPTION

La population étudiée sera composée de patients adultes diagnostiqués avec la maladie de Cushing. L'éligibilité sera évaluée et confirmée après examen lors d'une réunion de l'équipe multidisciplinaire (MDT) intersite.

4.2. CRITÈRES D'INCLUSION

Tous les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants :

• 18 ans et plus nouvellement diagnostiqués avec la maladie de Cushing et aucune cible chirurgicale équivoque à l'IRM hypophysaire ou
• âgé de 18 ans et plus et ayant déjà subi une chirurgie hypophysaire pour la maladie de Cushing et preuves cliniques et biochimiques d'hypercortisolémie persistante/récurrente et absence/cible chirurgicale équivoque sur l'IRM hypophysaire.

4.3. CRITÈRES D'EXCLUSION

Les participants potentiels ne seront pas éligibles pour participer à l'étude s'ils répondent à l'un des critères d'exclusion suivants :

• Contre-indication absolue au traitement par osilodrostat et/ou TEP à la méthionine 11C.
• Grossesse ou refus d'utiliser une contraception sécurisée pendant la durée de l'étude (participantes uniquement).

• Incapable de respecter le calendrier des visites d'étude.

  5. PROCÉDURE D'ÉTUDE

Au total, 15 patients atteints de la maladie de Cushing confirmée seront recrutés et subiront des évaluations de base, notamment une IRM de l'hypophyse et une TEP/CT à la 11C-méthionine. Les patients commenceront un traitement médical par osilodrostat conformément à notre pratique standard locale et suivront un schéma de titration tel que décrit dans l'étude de phase III LINC-3, dans le but de normaliser les niveaux d'UFC pendant une période d'au moins 3 mois.

De préférence, une approche basée sur le titrage de l'osilodrostat sera utilisée et un schéma de blocage et de remplacement sera réservé aux patients chez qui la normalisation des taux de cortisol ne peut pas être obtenue en toute sécurité avec le titrage de l'osilodrostat seul. Après une période d'eucortisolémie de 3 mois, les patients subiront une deuxième IRM de l'hypophyse et une TEP/TDM à la 11C-méthionine avec analyse du rapport SUVmax de l'adénome hypophysaire corticotrope présumé.

Une comparaison entre la première et la deuxième TEP/CT à la 11C-méthionine sera effectuée et une modification >20 % du SUVmax constitue un résultat positif. Deux neuroradiologues examineront les images en aveugle pour identifier la présence et la localisation d'un adénome corticotrophe. De plus, le niveau de confiance des neuroradiologues concernant la probabilité d'un adénome corticotrophe sera évalué, en le catégorisant comme probabilité élevée, modérée ou faible. Chaque neuroradiologue fournira indépendamment son rapport, et en cas de différences entre les rapporteurs, un troisième neuroradiologue sera invité à examiner les images.

Si une cible chirurgicale claire peut être identifiée, les patients se verront proposer de subir une chirurgie trans-sphénoïdale. Les patients continueront à utiliser l'osilodrostat pour obtenir une eucortisolémie jusqu'à ce qu'ils subissent une intervention chirurgicale. En postopératoire, des évaluations de suivi régulières seront effectuées pour surveiller la réponse au traitement en utilisant une combinaison d'évaluation clinique, de tests biochimiques, d'IRM de l'hypophyse et des résultats rapportés par les patients.

De plus, cette étude observationnelle collectera des données sur les marqueurs biochimiques de la santé osseuse, de la santé cardiovasculaire, de l'hypercoagulopathie et de la qualité de vie. Cependant, il est important de noter que ces données sont uniquement destinées à des fins descriptives et sont collectées car elles pourraient servir de base à une éventuelle étude prospective plus vaste dans le futur.

Nous collecterons également des données rétrospectives sur les patients atteints de la maladie de Cushing afin de comparer les résultats du traitement aux patients inscrits dans cette étude. Une telle collecte de données supplémentaires impliquera l'examen et l'analyse des dossiers et des ensembles de données des patients existants. Cette collecte et cette analyse de données rétrospectives amélioreront considérablement la qualité globale et la robustesse de l'étude.

5.1. MDT PRÉ-INSCRIPTION

Les participants potentiels seront identifiés lors des réunions PCT hypophysaires dans les centres d'études participants. Les membres de l’équipe de soins cliniques directs approcheront dans un premier temps les patients, car ceux qui ne font pas partie de l’équipe de soins cliniques directs n’ont pas accès aux données personnelles avant que le consentement n’ait été donné. Une fois que les patients ont donné la permission à l'équipe de soins cliniques directe d'être contactée par l'équipe d'étude, nous les contacterons et leur fournirons une fiche d'information du patient.

Tous les participants potentiels qui ont donné leur consentement seront discutés lors d'une réunion MDT de pré-inscription intersite et les critères d'éligibilité (y compris les données sources) seront examinés et enregistrés.

Il y aura trois résultats possibles :

• Éligible, procédez à la visite d’inscription.
• Non éligible, continuez les soins cliniques de routine.

• Preuves insuffisantes disponibles à l'heure actuelle,

  • nécessite une nouvelle discussion MDT, ou
  • éligible si les conditions spécifiées sont remplies sans nouvelle discussion du MDT.

5.2 VISITE D'INSCRIPTION

Après confirmation de l'éligibilité lors d'un MDT de pré-inscription, les participants potentiels se présenteront pour une visite d'inscription et l'éligibilité à l'entrée à l'essai sera reconfirmée avant l'inscription à l'étude. Le consentement éclairé sera obtenu par un membre de l'équipe de recherche clinique formé par GCP. Celle-ci sera prise au moins 24 heures après réception de la fiche d'information patient (PIS).

L'inscription et l'attribution d'un identifiant d'étude seront effectuées via l'eCRF et cela servira de contrôle supplémentaire pour garantir que les participants ne sont pas inscrits à moins que tous les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion ne soient remplis.

5.3 VISITES IMPRÉVUES

L'eCRF sera prévu pour des visites supplémentaires lorsque cela sera jugé nécessaire par l'équipe d'étude. Cela ne sera pas considéré comme une dérogation au protocole si ceux-ci ne sont pas complétés.

5.4 VISITES SUPPLÉMENTAIRES (HORS ÉTUDE)

En plus des visites d'étude décrites ci-dessus, il est prévu que d'autres visites cliniques seront également nécessaires. Ceux-ci peuvent inclure, sans toutefois s'y limiter :

• cliniques externes de chirurgie préopératoire,
• cliniques d'évaluation pré-intervention,
• cliniques externes de chirurgie postopératoire,
• visites ponctuelles pour examen clinique et/ou analyses de sang.

5.5 CRITÈRES DE RÉSILIATION

L’arrêt prématuré de l’étude sera envisagé en cas de :

• Nouvel aperçu d’autres essais
• Des taux de recrutement insuffisants. La décision de mettre fin à l'essai sera prise par le comité directeur de l'essai (TSC).

5.6 RETRAIT DU PARTICIPANT

Un sujet peut retirer son consentement à participer à l'étude à tout moment et pour quelque raison que ce soit. Les soins cliniques continus des patients ne seront pas affectés par leur retrait et leur relation avec le médecin responsable reste inchangée. Le patient sera informé que toutes les données d'étude déjà stockées seront conservées et seront utilisées dans l'évaluation des interventions de l'étude et pour le respect des exigences réglementaires pertinentes.

Les participants peuvent être retirés de l'étude pour des raisons de sécurité à la discrétion du chercheur.

Tous les retraits des participants seront enregistrés sur la page de conclusion de l'étude de l'eCRF en indiquant la date et la raison du retrait.