Terapia con osilodrostat y PET con 11C-metionina para mejorar la detección del adenoma corticotropo (OPTIMAL)

1.1. FONDO

La enfermedad de Cushing es un trastorno endocrino poco común causado por la sobreproducción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a partir de un adenoma hipofisario corticotropo (1). Representa aproximadamente el 15% de todos los adenomas hipofisarios y tiene predominio femenino (4:1)(2). La incidencia informada de la enfermedad de Cushing fue de 1,2 a 2,4 por millón por año en estudios poblacionales europeos y de 6,2 a 7,6 por millón de personas-año en los Estados Unidos. La enfermedad de Cushing se asocia con una mayor mortalidad, una morbilidad sustancial y un impacto notable en la calidad de vida relacionada con la salud(3). El diagnóstico implica una variedad de evaluaciones, incluida la demostración de hipercortisolemia autónoma impulsada por ACTH, muestreo del seno petroso inferior para excluir una fuente ectópica de producción de ACTH y resonancia magnética de la glándula pituitaria para identificar un adenoma hipofisario patológico.

La resección quirúrgica transesfenoidal (TSS) de un adenoma hipofisario sigue siendo el tratamiento principal(4). Sin embargo, la tasa de curación quirúrgica sólo oscila entre el 60% y el 80% y, por lo tanto, a menudo se requiere cirugía pituitaria repetida, radioterapia hipofisaria o adrenalectomía bilateral para lograr la curación(5). La terapia médica preoperatoria (reductora de cortisol) reduce tanto la morbilidad como las complicaciones perioperatorias(6). Tanto el ketoconazol como la metirapona se han utilizado como tratamientos para reducir el cortisol, pero la eficacia puede ser variable y los efectos secundarios adversos suelen ser importantes y requieren una reducción de la dosis.

Se ha demostrado que osilodrostat, un potente inhibidor de la enzima 11-beta-hidroxilasa, es muy eficaz para normalizar los niveles de cortisol libre en orina y lograr la remisión clínica en pacientes con enfermedad de Cushing (7). El estudio de fase III LINC-3 investigó la eficacia y seguridad del osilodrostat en pacientes con enfermedad de Cushing que no eran elegibles para cirugía pituitaria o que se habían sometido previamente a una cirugía hipofisaria sin éxito(8). El ensayo reveló que osilodrostat normalizó con éxito los niveles de cortisol libre en orina en una proporción significativa de pacientes, lo que condujo a mejoras en los signos y síntomas clínicos de la enfermedad de Cushing. Es importante destacar que el estudio informó un perfil de seguridad y efectos secundarios muy favorable para Osilodrostat.

En la enfermedad de Cushing, Lonser et al. observaron que la resonancia magnética pituitaria dedicada solo identifica un objetivo quirúrgico adecuado en el 60% de los casos(9). Recientemente, la PET/TC con 11C-metionina ha surgido como una valiosa herramienta adicional para la localización de lesiones hipofisarias que no se identifican claramente con la resonancia magnética convencional(10). La 11C-metionina es absorbida por las células secretoras de péptidos a través del transportador de aminoácidos tipo L 1 (LAT1), que se expresa en el tejido hipofisario, incluidos los adenomas hipofisarios(11). Los adenomas hipofisarios funcionales, como los adenomas somatotrofos, los prolactinomas y, en menor medida, los adenomas corticotrofos, muestran una mayor captación de 11C-metionina en comparación con el tejido pituitario normal, y esto puede permitir la localización precisa de tumores pequeños que no se visualizan claramente en las imágenes anatómicas. así como discriminar entre remodelación tisular posquirúrgica y tumor residual en pacientes que han sido sometidos a cirugías previas fallidas(12).

Según Antonini (2022), el tratamiento con osilodrostat se asocia con un aumento de los niveles circulantes de ACTH, lo que refleja una reducción de la biosíntesis de glucocorticoides suprarrenales por parte del osilodrostat con la consiguiente atenuación de la retroalimentación negativa del cortisol a nivel del hipotálamo y la hipófisis, pero también los adenomas corticotróficos de la hipófisis. , ya que los adenomas corticotrofos, aunque producen ACTH de forma autónoma, parecen conservar cierto grado de retroalimentación reglamento(13). Predecimos que la falta de retroalimentación negativa puede conducir a un aumento en la actividad de los tumores corticotrofos, mejorando así la detección radiológica de los tumores corticotrofos que no se observan en las imágenes antes del tratamiento con osilodrostat.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que un período de tratamiento médico con osilodrostat puede mejorar la detección y localización de adenomas corticotrofos mediante el uso de PET con 11C-metionina.

1.2. DATOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS

1.2.1. PET/TC con 11C-metionina

La metionina es el primer aminoácido incorporado en todos los péptidos y es un sustrato ideal para el marcaje con 11C para identificar sitios de mayor síntesis de péptidos/proteínas (14). La 11C-metionina es un trazador radiactivo de vida corta. A diferencia de la 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG), demuestra una mayor tendencia a acumularse dentro de la glándula pituitaria normal en comparación con el tejido cerebral circundante. El cálculo de los valores máximos de absorción estandarizados (SUVmax) permite comparar la absorción del trazador en la glándula pituitaria normal con el tejido cerebral de fondo.

En particular, en ciertos estudios, se ha informado que la relación SUVmáx alcanza niveles tan altos como 2,0, lo que destaca la fuerte afinidad del trazador por el tejido pituitario y su potencial como herramienta útil para obtener imágenes de adenomas hipofisarios funcionales(15).

En un estudio de 12 pacientes con enfermedad de Cushing, Ikeda et al. observaron que la PET/TC con 11C-metionina era superior a la PET con 18F-FDG, detectando todos los microadenomas (100% de sensibilidad versus 67% de sensibilidad para la PET con FDG) (15). Koulouri et al. informaron un claro valor añadido de la PET/TC con 11C-metionina en 20 pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH (16). Se observó captación asimétrica de 11C-metionina dentro de la silla turca en 7 de 10 pacientes con enfermedad de Cushing de novo, que se confirmó histológicamente posteriormente después de una cirugía transesfenoidal exitosa. En 5 de 8 pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH residual o recurrente, se observó una captación focal de 11C-metionina que se correlacionaba con una sospecha de anomalía en la resonancia magnética pituitaria. Dos pacientes eligieron someterse a una nueva cirugía transesfenoidal y la histología confirmó un tumor corticotropo en cada caso. En dos pacientes con síndrome de ACTH ectópica, la 11C-metionina se concentró en sitios de metástasis a distancia, con una captación mínima en la región selar.

1.2.2. osilodrostato

Osilodrostat es un inhibidor de la esteroidogénesis desarrollado recientemente que actúa principalmente sobre la 11-beta hidroxilasa suprarrenal (CYP11B1) y la aldosterona sintasa (CYP11B2) (17). Se administra por vía oral, dos veces al día y su eficacia y tolerabilidad se han establecido mediante un programa de ensayos clínicos que actualmente consta de ocho ensayos clínicos (fases 1-3), que comprenden estudios de un solo grupo y ensayos controlados aleatorios (ECA) controlados con placebo. Los ensayos de fase 3 LINC-3 y LINC-4 cumplieron sus criterios de valoración primarios y secundarios y demostraron un beneficio clínico significativo para osilodrostat en comparación con placebo(8,18).

Según la declaración de consenso de la Pituitary Society de 2021, osilodrostat tiene la mayor eficacia de todas las terapias farmacológicas disponibles con respecto a la normalización del cortisol libre en orina (UFC) (19). Se utilizan mediciones periódicas de cortisol sérico, cortisol libre en orina (UFC) y cortisol salival para titular la dosis de osilodrostat para lograr la eucortisolemia y prevenir la hipocortisolemia relacionada con el tratamiento. En nuestro centro utilizamos osilodrostat como tratamiento médico estándar de primera línea para pacientes con enfermedad de Cushing sin un objetivo quirúrgico claro en las imágenes desde 2022. Actualmente, cinco pacientes reciben tratamiento médico con osilodrastat y un paciente adicional fue tratado con osilodrostat durante varios meses antes de someterse con éxito a una cirugía hipofisaria.

1.3. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ACTUAL

Incluso con la adopción de secuencias de RM modernas e innovadoras, un subgrupo importante de tumores corticotrofos no puede localizarse fácilmente. Si bien la introducción de imágenes moleculares con PET/CT con 11C-metionina puede ayudar a la detección de una proporción de estos tumores ocultos, creemos que la detección podría mejorarse aún más repitiendo la PET/CT con 11C-metionina después de un período de tratamiento médico. Se anticiparía que el posible aumento de la actividad tumoral durante el período de tratamiento médico se correlaciona con una mayor absorción de 11C-metionina. Un período de tratamiento con osilodrostat (el tratamiento médico disponible para reducir el cortisol más eficaz) antes de la cirugía y la consiguiente reducción de la retroalimentación negativa debido a la reducción del exceso de niveles de cortisol, podría a su vez mejorar la claridad de las imágenes tanto convencionales como funcionales y podría ayudar a la identificación. de adenomas previamente ocultos.

2. OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Este estudio observacional tiene como objetivo investigar si la combinación de tratamiento con osilodrostat y PET / TC con 11C-metionina puede ayudar a identificar adenomas corticotropos hipofisarios ocultos / equívocos en pacientes con enfermedad de Cushing.

• Cambio en el SUVmáx de 11C-metionina en un presunto adenoma corticotropo mediante la comparación de PET/TC con 11C-metionina antes y después de osilodrostat.

3. DISEÑO DEL ESTUDIO

OPTIMAL es un estudio observacional de un solo grupo. Los criterios de inclusión y exclusión se enumeran en la Sección 4, pero en resumen, la población del estudio estará formada por pacientes adultos diagnosticados con enfermedad de Cushing según las pautas de la Endocrine Society sin ningún objetivo quirúrgico equívoco en la resonancia magnética pituitaria.

El calendario de visitas y la recogida de datos se detallan en el anexo.

3.1. MEDIDAS DE RESULTADO DEL ESTUDIO

Resultado primario • Actividad tumoral en imágenes funcionales Cambio en el SUVmáx de 11C-metionina en un adenoma corticotropo mediante la comparación de PET/TC con 11C-metionina pre y pososilodrostat.

Resultados secundarios

• Aspecto radiológico del tumor Cambio en el aspecto de la resonancia magnética de un presunto adenoma corticotropo antes y después del tratamiento con osilodrostat.

4. ENTRADA DE PARTICIPANTES

4.1. EVALUACIONES PREVIAS A LA INSCRIPCIÓN

La población de estudio estará formada por pacientes adultos diagnosticados con enfermedad de Cushing. La elegibilidad se evaluará y confirmará luego de la revisión en la reunión del equipo multidisciplinario (MDT) entre sitios.

4.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Todos los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:

• 18 años de edad o más recién diagnosticados con enfermedad de Cushing y ningún objetivo quirúrgico equívoco en la resonancia magnética de la hipófisis o
• 18 años de edad o más y previamente sometidos a cirugía hipofisaria por enfermedad de Cushing y evidencia clínica y bioquímica de hipercortisolemia persistente/recurrente y ningún objetivo quirúrgico equívoco en la resonancia magnética de la hipófisis.

4.3. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Los participantes potenciales no serán elegibles para ingresar al estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Contraindicación absoluta para el tratamiento con osilodrostat y/o PET con metionina 11C.
• Embarazo o falta de voluntad para utilizar métodos anticonceptivos seguros durante la duración del estudio (solo mujeres participantes).

• No se puede cumplir con el cronograma de visitas de estudio.

  5. PROCEDIMIENTO DEL ESTUDIO

Se inscribirán un total de 15 pacientes con enfermedad de Cushing confirmada y se les someterá a evaluaciones iniciales que incluyen resonancia magnética de la glándula pituitaria y PET/TC con 11C-metionina. Los pacientes comenzarán el tratamiento médico con osilodrostat según nuestra práctica estándar local y seguirán un régimen de titulación como se describe en el estudio de fase III LINC-3, con el objetivo de normalizar los niveles de UFC durante un período de al menos 3 meses.

Preferiblemente, se utilizará un enfoque basado en la titulación de osilodrostat y se reservará un régimen de bloqueo y reemplazo para pacientes en quienes la normalización de los niveles de cortisol no se puede lograr de manera segura con la titulación de osilodrostat solo. Después de un período de eucortisolemia de 3 meses, los pacientes se someterán a una segunda resonancia magnética de la glándula pituitaria y una PET/TC con 11C-metionina con análisis del índice SUVmax del presunto adenoma pituitario corticotrofo.

Se realizará una comparación entre la primera y la segunda PET/TC con 11C-metionina y un cambio >20 % en el SUVmáx constituye un resultado positivo. Dos neurorradiólogos revisarán las imágenes a ciegas para identificar la presencia y ubicación de un adenoma corticotropo. Además, se evaluará el nivel de confianza de los neurorradiólogos respecto a la probabilidad de padecer un adenoma corticotropo, categorizándolo como de probabilidad alta, moderada o baja. Cada neurorradiólogo proporcionará su informe de forma independiente y, en caso de diferencias entre los informadores, se le pedirá a un tercer neurorradiólogo que revise las imágenes.

Si se puede identificar un objetivo quirúrgico claro, se ofrecerá a los pacientes someterse a una cirugía transesfenoidal. Los pacientes continuarán con osilodrostat para lograr la eucortisolemia hasta que se sometan a la cirugía. Después de la operación, se realizarán evaluaciones de seguimiento periódicas para monitorear la respuesta al tratamiento mediante una combinación de evaluación clínica, pruebas bioquímicas, resonancia magnética de la hipófisis y resultados informados por el paciente.

Además, este estudio observacional recopilará datos sobre marcadores bioquímicos de salud ósea, salud cardiovascular, hipercoagulopatía y calidad de vida. Sin embargo, es importante señalar que dichos datos tienen únicamente fines descriptivos y se recopilan porque pueden ser útiles como base para un posible estudio prospectivo más amplio en el futuro.

También recopilaremos datos retrospectivos de pacientes con enfermedad de Cushing para comparar los resultados del tratamiento con los de los pacientes inscritos en este estudio. Dicha recopilación de datos adicionales implicará revisar y analizar los registros de pacientes y los conjuntos de datos existentes. Esta recopilación y análisis de datos retrospectivos mejorarán significativamente la calidad general y la solidez del estudio.

5.1. MDT DE PREINSCRIPCIÓN

Los participantes potenciales serán identificados durante las reuniones del MDT pituitario en los centros de estudio participantes. Los miembros del equipo de atención clínica directa se acercarán inicialmente a los pacientes, ya que aquellos fuera del equipo de atención clínica directa no tienen acceso a los datos personales antes de que se haya otorgado el consentimiento. Una vez que los pacientes hayan dado permiso al equipo de atención clínica directa para que el equipo del estudio se comunique con ellos, nos comunicaremos con ellos y les proporcionaremos una hoja de información para el paciente.

Todos los participantes potenciales que hayan dado su consentimiento serán discutidos en una reunión MDT previa a la inscripción entre sitios y los criterios de elegibilidad (incluidos los datos de origen) serán examinados y registrados.

Habrá tres resultados posibles:

• Elegible, proceda a la visita de inscripción.
• No elegible, continúe con la atención clínica de rutina.

• No hay pruebas suficientes disponibles en el momento actual,

  • requiere una nueva discusión del MDT, o
  • elegible si se cumplen las condiciones especificadas sin una nueva discusión del MDT.

5.2 VISITA DE INSCRIPCIÓN

Después de la confirmación de elegibilidad en un MDT de preinscripción, los participantes potenciales asistirán a una visita de inscripción y la elegibilidad para ingresar al ensayo se volverá a confirmar antes de la inscripción al estudio. El consentimiento informado será obtenido por un miembro del equipo de investigación clínica capacitado en GCP. Esto se tomará al menos 24 horas después de la recepción de la hoja de información del paciente (PIS).

La inscripción y la asignación de una identificación de estudio se llevarán a cabo a través del eCRF y esto actuará como una verificación adicional para garantizar que los participantes no estén inscritos a menos que se cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión.

5.3 VISITAS NO PROGRAMADAS

Habrá disposiciones en el eCRF para visitas adicionales cuando el equipo de estudio lo considere necesario. Esto no se considerará una desviación del protocolo si estos no se completan.

5.4 VISITAS ADICIONALES (NO DE ESTUDIO)

Además de las visitas de estudio descritas anteriormente, se prevé que también serán necesarias más visitas clínicas. Estos pueden incluir, entre otros:

• clínicas ambulatorias quirúrgicas preoperatorias,
• clínicas de evaluación previa a la intervención,
• clínicas ambulatorias quirúrgicas postoperatorias,
• visitas ad hoc para revisión clínica y/o análisis de sangre.

5.5 CRITERIOS DE TERMINACIÓN

Se considerará la terminación prematura del estudio en caso de:

• Nuevos conocimientos de otros ensayos
• Tasas de contratación insuficientes. La decisión de finalizar el ensayo la tomará el Comité Directivo del Ensayo (TSC).

5.6 RETIRO DEL PARTICIPANTE

Un sujeto puede retirar su consentimiento para participar en el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. La atención clínica continua de los pacientes no se verá afectada por su retirada y su relación con el médico responsable permanece inalterada. Se informará al paciente que todos los datos del estudio ya almacenados se conservarán y se utilizarán en la evaluación de las intervenciones del estudio y para el cumplimiento de los requisitos reglamentarios pertinentes.

Los participantes pueden ser retirados del estudio por motivos de seguridad a discreción del IP.

Todos los retiros de participantes se registrarán en la página de conclusión del estudio del eCRF, indicando la fecha y el motivo del retiro.