Osilodrostatterapi og 11C-metionin PET for å forbedre kortikotrof adenomdeteksjon (OPTIMAL)

1.1. BAKGRUNN

Cushings sykdom er en sjelden endokrin lidelse forårsaket av overproduksjon av adrenokortikotropt hormon (ACTH) fra et kortikotrof hypofyseadenom (1). Den utgjør omtrent 15 % av alle hypofyseadenomer og har en kvinnelig overvekt (4:1)(2). Den rapporterte forekomsten av Cushings sykdom var 1,2 til 2,4 per million per år i europeiske befolkningsbaserte studier og 6,2 til 7,6 per million personår i USA. Cushings sykdom er assosiert med økt dødelighet, betydelig sykelighet og en merkbar innvirkning på helserelatert livskvalitet(3). Diagnose involverer en rekke vurderinger, inkludert demonstrasjon av autonom ACTH-drevet hyperkortisolemi, inferior petrosal sinus-prøvetaking for å utelukke en ektopisk kilde til ACTH-produksjon og MR av hypofysen for å identifisere et patologisk hypofyseadenom.

Trans-sfenoidal kirurgisk (TSS) reseksjon av et hypofyseadenom er fortsatt den primære behandlingen(4). Imidlertid varierer den kirurgiske helbredelsesraten bare mellom 60 % og 80 %, og derfor er det ofte nødvendig med gjentatt hypofysekirurgi, strålebehandling av hypofysen eller bilateral adrenalektomi for å oppnå helbredelse(5). Preoperativ medisinsk (kortisolsenkende) terapi reduserer både sykelighet og perioperative komplikasjoner(6). Både ketokonazol og metyrapon har blitt brukt som kortisolsenkende behandlinger, men effektiviteten kan variere og uønskede bivirkninger er ofte betydelige som nødvendiggjør dosereduksjon.

Osilodrostat, en potent hemmer av enzymet 11-beta-hydroksylase har vist seg å være svært effektiv for å normalisere urinfritt kortisolnivå og oppnå klinisk remisjon hos pasienter med Cushings sykdom (7). Fase III LINC-3-studien undersøkte effekten og sikkerheten til osilodrostat hos pasienter med Cushings sykdom som ikke var kvalifisert for hypofysekirurgi eller tidligere hadde gjennomgått mislykket hypofysekirurgi(8). Forsøket viste at osilodrostat vellykket normaliserte urinfritt kortisolnivå hos en betydelig andel av pasientene, noe som førte til forbedringer i kliniske tegn og symptomer på Cushings sykdom. Det er viktig at studien rapporterte en svært gunstig bivirknings- og sikkerhetsprofil for Osilodrostat.

I Cushings sykdom, Lonser et al. bemerket at dedikert hypofyse-MR bare identifiserer et passende kirurgisk mål i 60 % av tilfellene(9). Nylig har 11C-metionin PET/CT dukket opp som et verdifullt tilleggsverktøy for lokalisering av hypofyseskader som ikke er klart identifisert med konvensjonell MR(10). 11C-metionin tas opp av peptidutskillende celler via L-type aminosyretransportør 1 (LAT1), som uttrykkes i hypofysevev, inkludert hypofyseadenomer(11). Fungerende hypofyseadenomer som somatotrofe adenomer, prolaktinomer og i mindre grad kortikotrofe adenomer viser økt opptak av 11C-metionin sammenlignet med normalt hypofysevev, og dette kan tillate nøyaktig lokalisering av små svulster som ikke er tydelig visualisert på anatomisk avbildning, samt skille mellom postkirurgisk vevsmodellering og gjenværende tumor hos pasienter som har gjennomgått tidligere mislykket operasjon(12).

I følge Antonini (2022) er behandling med osilodrostat assosiert med en økning i sirkulerende ACTH-nivåer, noe som reflekterer reduksjon i binyreglukokortikoidbiosyntesen av osilodrostat med påfølgende demping av negativ tilbakemelding fra kortisol på nivået av hypothalamus og hypofysen, men også kortikotrofe hypofyseadenen. , som kortikotrofe adenomer, om enn autonomt ACTH-produserende, ser ut til å beholde en grad av tilbakemeldingsregulering(13). Vi spår at mangelen på negativ tilbakemelding kan føre til en økning i kortikotrof tumoraktivitet, og dermed forbedre radiologisk påvisning av kortikotrofe svulster som ikke er sett på bildediagnostikk før behandling med osilodrostat.

Vi antar derfor at en periode med medisinsk behandling med osilodrostat kan forbedre påvisning og lokalisering av kortikotrofe adenomer ved å bruke 11C-metionin PET.

1.2. PREKLINISKE OG KLINISKE DATA

1.2.1. 11C-metionin PET/CT

Metionin er den første aminosyren som er inkorporert i alle peptider og er et ideelt substrat for 11C-merking for å identifisere steder med økt peptid/proteinsyntese(14). 11C-metionin er et kortvarig radioaktivt sporstoff. I motsetning til 18F-fluordeoksyglukose (FDG), viser det en høyere tendens til å akkumulere i den normale hypofysen i motsetning til det omkringliggende hjernevevet. Beregningen av maksimale standardiserte opptaksverdier (SUVmax) tillater sammenligning av sporopptak i den normale hypofysen kontra hjernevevet i bakgrunnen.

Spesielt i visse studier har SUVmax-forholdet blitt rapportert å nå nivåer så høye som 2,0, noe som fremhever sporstoffets sterke affinitet for hypofysevev og dets potensiale som et nyttig verktøy for å avbilde fungerende hypofyseadenomer (15).

I en studie av 12 pasienter med Cushings sykdom har Ikeda et al. bemerket at 11C-metionin PET/CT var overlegen 18F-FDG PET, og oppdaget alle mikroadenomer (100 % sensitivitet versus 67 % sensitivitet for FDG PET) (15). Koulouri et al. rapporterte klar merverdi av 11C-metionin PET/CT hos 20 pasienter med ACTH-avhengig Cushings syndrom (16). Asymmetrisk 11C-metioninopptak ble sett i sella hos 7 av 10 pasienter med de novo Cushings sykdom, som senere ble bekreftet histologisk etter vellykket trans-sfenoidal kirurgi. Hos 5 av 8 pasienter med gjenværende eller tilbakevendende ACTH-avhengig Cushings syndrom, ble det sett fokalt 11C-metioninopptak som korrelerte med en mistenkt abnormitet på hypofyse-MR. To pasienter valgt til å gjennomgå gjentatt trans-sfenoidal kirurgi med histologi som bekrefter en kortikotrof svulst i hvert tilfelle. Hos to pasienter med ektopisk ACTH-syndrom var 11C-metionin konsentrert på steder med fjernmetastaser, med minimalt opptak i sellar-regionen.

1.2.2. Osilodrostat

Osilodrostat er en nylig utviklet steroidogenesehemmer som hovedsakelig virker på både binyre 11-beta hydroksylase (CYP11B1) og aldosteronsyntase (CYP11B2) (17). Det administreres oralt, to ganger daglig, og dets effekt og tolerabilitet er etablert gjennom et klinisk studieprogram som for tiden består av åtte kliniske studier (fase 1-3), som omfatter både enarmsstudier og placebokontrollerte randomiserte kontrollerte studier (RCT). Fase 3 LINC-3- og LINC-4-studiene møtte både deres primære og sekundære endepunkt og viste signifikant klinisk fordel for osilodrostat sammenlignet med placebo(8,18).

I følge 2021 hypofyseforeningens konsensuserklæring har osilodrostat den høyeste effekten av alle tilgjengelige farmakologiske terapier med hensyn til normalisering av urinfritt kortisol (UFC) (19). Periodiske målinger av serumkortisol, urinfritt kortisol (UFC) og spyttkortisol brukes til å titrere dosen av osilodrostat for å oppnå eukortisolemi og for å forhindre behandlingsrelatert hypokortisolemi. I vårt senter har vi brukt osilodrostat som standard førstelinjebehandling for pasienter med Cushings sykdom uten et klart kirurgisk mål for bildediagnostikk siden 2022. Fem pasienter behandles for tiden medisinsk med osilodrastat og en ekstra pasient ble behandlet med osilodrostat i flere måneder før de gjennomgikk vellykket hypofyseoperasjon.

1.3. BAKGRUNN FOR AKTUELT STUDIE

Selv med bruk av moderne og innovative MR-sekvenser, kan en viktig undergruppe av kortikotrofe svulster ikke lett lokaliseres. Mens introduksjonen av molekylær avbildning med 11C-metionin PET/CT kan hjelpe påvisningen av en andel av slike okkulte svulster, tror vi at påvisningen kan forbedres ytterligere ved å gjenta 11C-metionin PET/CT etter en periode med medisinsk behandling. Den mulige økningen i tumoral aktivitet i løpet av den medisinske behandlingsperioden forventes å korrelere med økt 11C-metioninopptak. En periode med behandling med osilodrostat (den mest effektive kortisolsenkende medisinske behandlingen som er tilgjengelig) før kirurgi og resulterende redusert negativ tilbakemelding på grunn av reduksjon av overskytende kortisolnivåer, kan i sin tur øke klarheten til både konvensjonell og funksjonell avbildning og kan hjelpe til med identifiseringen av tidligere okkulte adenomer.

2. STUDIEMÅL

Denne observasjonsstudien skal undersøke om kombinasjonen av behandling med osilodrostat og 11C-metionin PET/CT kan bidra til å identifisere okkulte/tvetydige hypofysekortikotrofe adenomer hos pasienter med Cushings sykdom.

• Endring i 11C-metionin SUVmax i et antatt kortikotroft adenom gjennom sammenligning av pre- og postosilodrostat 11C-metionin PET/CT.

3. STUDIEDESIGN

OPTIMAL er en enarms observasjonsstudie. Inklusjons- og eksklusjonskriteriene er oppført i seksjon 4, men i korte trekk vil studiepopulasjonen bestå av voksne pasienter diagnostisert med Cushings sykdom i henhold til Endocrine Society Guidelines uten/et tvetydig kirurgisk mål på MR-hypofyse.

Besøksplanen og datainnsamlingen er detaljert i vedlegg.

3.1. STUDIERESULTATMÅL

Primært resultat • Tumoraktivitet på funksjonell bildediagnostikk Endring i 11C-metionin SUVmax i et kortikotroft adenom gjennom sammenligning av pre- og post-osilodrostat 11C-metionin PET/CT.

Sekundære utfall

• Radiologisk tumorutseende Endring i MR-utseende av et antatt kortikotroft adenom før og etter osilodrostatbehandling.

4. DELTAKERINNGANG

4.1. FØRREGISTRERINGSVURDERINGER

Studiepopulasjonen vil bestå av voksne pasienter diagnostisert med Cushings sykdom. Kvalifisering vil bli vurdert og bekreftet etter gjennomgang på møte med tverrfaglig team (MDT).

4.2. INKLUSJONSKTERIER

Alle deltakere må oppfylle alle følgende inkluderingskriterier:

• alder 18 år og eldre nylig diagnostisert med Cushings sykdom og ingen/et tvetydig kirurgisk mål på MR hypofyse eller
• alder 18 år og eldre og tidligere gjennomgått hypofysekirurgi for Cushings sykdom og kliniske og biokjemiske bevis på vedvarende/tilbakevendende hyperkortisolemi og ingen/et tvetydig kirurgisk mål på MR-hypofyse.

4.3. UTSLUTTELSESKRITERIER

Potensielle deltakere vil ikke være kvalifisert til å delta i studien hvis de oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier:

• Absolutt kontraindikasjon mot osilodrostatbehandling og/eller 11C metionin PET.
• Graviditet eller manglende vilje til å bruke sikker prevensjon under studiens varighet (kun kvinnelige deltakere).

• Kan ikke overholde studiebesøksplanen.

  5. STUDIEPROSEDYRE

Totalt 15 pasienter med bekreftet Cushings sykdom vil bli registrert og gjennomgå baseline-vurderinger inkludert MR av hypofysen og 11C-metionin PET/CT. Pasienter vil starte medisinsk behandling med osilodrostat i henhold til vår lokale standardpraksis og vil følge et titreringsregime som beskrevet i fase III LINC-3-studien, med mål om å normalisere UFC-nivåene i en periode på minst 3 måneder.

Fortrinnsvis vil en osilodrostat-titreringsbasert tilnærming bli brukt og et blokk-og-erstatt-regime vil bli reservert for pasienter hvor normalisering av kortisolnivåer ikke trygt kan oppnås med titrering av osilodrostat alene. Etter en 3-måneders periode med eukortisolemi, vil pasientene gjennomgå en andre MR av hypofysen og 11C-metionin PET/CT-skanning med SUVmax-ratioanalyse av det antatte kortikotrofe hypofyseadenomet.

Sammenligning mellom første og andre 11C-metionin PET/CT vil bli utført og en endring på >20 % i SUVmax utgjør et positivt resultat. To nevroradiologer vil gjennomgå bildene blindet for å identifisere tilstedeværelsen og plasseringen av et kortikotrof adenom. I tillegg vil nevroradiologenes konfidensnivå angående sannsynligheten for et kortikotrof adenom bli vurdert, og kategorisere det som høy, moderat eller lav sannsynlighet. Hver nevroradiolog vil uavhengig gi sin rapport, og ved forskjeller mellom rapporter, vil en tredje nevroradiolog bli bedt om å gjennomgå bildene.

Hvis et klart kirurgisk mål kan identifiseres, vil pasienter bli tilbudt å gjennomgå transsfenoidal kirurgi. Pasienter vil fortsette med osilodrostat for å oppnå eukortisolemi til de gjennomgår kirurgi. Postoperativt vil regelmessige oppfølgingsvurderinger bli utført for å overvåke respons på behandling ved bruk av en kombinasjon av klinisk vurdering, biokjemisk testing, MR av hypofysen og pasientrapporterte utfall.

I tillegg vil denne observasjonsstudien samle inn data om biokjemiske markører for beinhelse, kardiovaskulær helse, hyperkoagulopati og livskvalitet. Det er imidlertid viktig å merke seg at slike data kun er for beskrivende formål og samles inn da de kan være nyttige som grunnlag for en potensiell større prospektiv studie i fremtiden.

Vi vil også samle inn retrospektive data fra pasienter med Cushings sykdom for å sammenligne behandlingsresultater med pasienter som er registrert i denne studien. Slik ekstra datainnsamling vil innebære gjennomgang og analyse av eksisterende pasientjournaler og datasett. Denne retrospektive datainnsamlingen og analysen vil forbedre den generelle kvaliteten og robustheten til studien betydelig.

5.1. FØRREMELDING MDT

Potensielle deltakere vil bli identifisert under hypofyse MDT-møter ved de deltakende studiesentrene. Medlemmer av det direkte kliniske omsorgsteamet vil i utgangspunktet henvende seg til pasienter, da de utenfor det direkte kliniske omsorgsteamet ikke har tilgang til personopplysninger før samtykke er gitt. Når pasientene har gitt tillatelse til det direkte kliniske omsorgsteamet til å bli kontaktet av studieteamet, vil vi kontakte dem og gi et pasientinformasjonsark.

Alle potensielle deltakere som har gitt samtykke vil bli diskutert på et MDT-møte på tvers av nettsteder, og kvalifikasjonskriterier (inkludert kildedata) vil bli gransket og registrert.

Det vil være tre mulige utfall:

• Kvalifisert, fortsett til påmeldingsbesøk.
• Ikke kvalifisert, fortsett med rutinemessig klinisk behandling.

• Ikke nok bevis tilgjengelig på det nåværende tidspunkt,

  • krever MDT ny diskusjon, eller
  • kvalifisert hvis spesifiserte betingelser oppfylt uten ytterligere MDT-re-diskusjon.

5.2 PÅMELDINGSBESØK

Etter bekreftelse av kvalifisering ved en MDT før påmelding, vil potensielle deltakere delta på et påmeldingsbesøk, og kvalifikasjonen for prøveopptak vil bli bekreftet på nytt før studieregistrering. Informert samtykke vil bli innhentet av et GCP-trent medlem av det kliniske forskningsteamet. Dette vil bli tatt minst 24 timer etter mottak av pasientinformasjonsskjemaet (PIS).

Påmelding og tildeling av en studie-ID vil bli utført gjennom eCRF, og dette vil fungere som en ytterligere kontroll for å sikre at deltakerne ikke blir påmeldt med mindre alle inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier er oppfylt.

5.3 UPLANLAGT BESØK

Det vil være bestemmelser i eCRF for ytterligere besøk når det anses nødvendig av studieteamet. Dette vil ikke anses som et protokollavvik dersom disse ikke er gjennomført.

5.4 YTTERLIGERE (IKKE STUDIE) BESØK

I tillegg til studiebesøkene som er skissert ovenfor, er det forventet at ytterligere kliniske besøk også vil være nødvendig. Disse kan inkludere, men er ikke begrenset til:

• preoperative kirurgiske poliklinikker,
• vurderingsklinikker før intervensjon,
• postoperative kirurgiske poliklinikker,
• ad hoc-besøk for klinisk gjennomgang og/eller blodprøver.

5.5 KRITERIER FOR OPPSIGELSE

For tidlig avslutning av studien vil bli vurdert i tilfelle:

• Ny innsikt fra andre forsøk
• Utilstrekkelige rekrutteringsrater. Beslutningen om å avslutte rettssaken vil bli tatt av Trial Steering Committee (TSC).

5.6 UTTREKKING AV DELTAKER

En forsøksperson kan trekke tilbake sitt samtykke for deltakelse i studien når som helst og uansett årsak. Pasientenes pågående kliniske behandling vil ikke bli påvirket av tilbaketrekningen, og deres forhold til ansvarlig lege forblir uendret. Pasienten vil bli informert om at alle studiedata som allerede er lagret vil bli oppbevart og vil bli brukt i evalueringen av studieintervensjonene og for overholdelse av de relevante regulatoriske kravene.

Deltakere kan trekkes fra studien av sikkerhetsgrunner etter PIs skjønn.

Alle deltakeruttak vil bli registrert på studiens konklusjonsside til eCRF, med dato og årsak til tilbaketrekking.