피질자극호르몬 선종 검출을 개선하기 위한 오실로드로스타트 요법 및 11C-메티오닌 PET (OPTIMAL)

1.1. 배경

쿠싱병은 피질자극성 뇌하수체 선종에서 부신피질자극호르몬(ACTH)이 과잉생산되어 발생하는 드문 내분비질환이다(1). 이는 전체 뇌하수체 선종의 약 15%를 차지하며 여성이 우세합니다(4:1)(2). 보고된 쿠싱병 발병률은 유럽 인구 기반 연구에서 연간 백만명당 1.2~2.4명이었고, 미국에서는 연간 백만명당 6.2~7.6명이었습니다. 쿠싱병은 사망률 증가, 상당한 질병률 및 건강 관련 삶의 질에 주목할만한 영향을 미칩니다(3). 진단에는 자율적 ACTH에 의한 고코르티솔혈증의 입증, ACTH 생산의 이소성 소스를 배제하기 위한 하부 석유동 샘플링, 병리학적 뇌하수체 선종을 확인하기 위한 뇌하수체 MRI 등 다양한 평가가 포함됩니다.

뇌하수체 선종의 경접형형 수술(TSS) 절제술은 여전히 ​​1차 치료법으로 남아 있습니다(4). 그러나 수술적 치료율은 60~80%에 불과하므로 치료를 위해서는 반복적인 뇌하수체 수술, 뇌하수체 방사선 치료 또는 양측 부신절제술이 필요한 경우가 많습니다(5). 수술 전 의료(코티솔 저하) 요법은 이환율과 수술 전후 합병증을 모두 감소시킵니다(6). 케토코나졸과 메티라폰은 모두 코티솔 저하 치료제로 사용되었지만 효과는 다양할 수 있으며 부작용이 심각하여 용량을 줄여야 하는 경우가 많습니다.

11-베타-하이드록실라제 효소의 강력한 억제제인 ​​오실로드로스타트는 쿠싱병 환자의 소변 유리 코티솔 수치를 정상화하고 임상적 관해를 달성하는 데 매우 효과적인 것으로 나타났습니다(7). 3상 LINC-3 연구에서는 뇌하수체 수술을 받을 수 없거나 이전에 뇌하수체 수술에 실패한 쿠싱병 환자를 대상으로 osilodrostat의 효능과 안전성을 조사했습니다(8). 해당 시험에서는 오실로드로스타트(osilodrostat)가 상당 부분의 환자에서 요 중 유리 코르티솔 수치를 성공적으로 정상화하여 쿠싱병의 임상 징후와 증상이 개선되는 것으로 나타났습니다. 중요한 것은 이 연구에서 오실로드로스타트에 대해 매우 유리한 부작용과 안전성 프로필이 보고되었다는 것입니다.

쿠싱병에서 Lonser et al. 뇌하수체 전용 MRI는 60%의 사례에서만 적합한 수술 대상을 식별한다고 언급했습니다(9). 최근 11C-메티오닌 PET/CT는 기존 MRI로는 명확하게 식별되지 않는 뇌하수체 병변의 국소화를 위한 귀중한 추가 도구로 등장했습니다(10). 11C-메티오닌은 뇌하수체 선종을 포함한 뇌하수체 조직에서 발현되는 L형 아미노산 운반체 1(LAT1)을 통해 펩티드 분비 세포에 흡수됩니다(11). 성장성 영양선종, 프로락틴종 및 피질자극성 선종과 같은 기능성 뇌하수체 선종은 정상적인 뇌하수체 조직에 비해 11C-메티오닌 흡수가 증가하며, 이는 해부학적 영상에서 명확하게 시각화되지 않는 작은 종양의 정확한 위치 파악을 가능하게 합니다. 이전에 실패한 환자의 수술 후 조직 재형성과 잔여 종양을 구별할 뿐만 아니라 수술(12).

Antonini(2022)에 따르면, 오실로드로스타트 치료는 순환 ACTH 수준의 증가와 관련이 있으며, 이는 오실로드로스타트에 의한 부신 글루코코르티코이드 생합성 감소와 결과적으로 시상하부와 뇌하수체 수준에서 코티솔에 의한 음성 피드백의 약화뿐만 아니라 피질자극호르몬 뇌하수체 선종을 반영합니다. , 비록 자율적이긴 하지만 피질자극샘종으로서 ACTH 생성은 어느 정도 피드백 조절을 유지하는 것으로 보입니다(13). 우리는 부정적인 피드백이 부족하면 코르티코트로프 종양 활동이 증가하여 오실로드로스타트 치료 전 영상에서 볼 수 없었던 코르티코트로프 종양의 방사선학적 검출이 향상될 수 있다고 예측합니다.

따라서 우리는 오실로드로스타트로 치료 기간이 11C-메티오닌 PET를 사용하여 부신피질자극선종의 검출 및 국소화를 향상시킬 수 있다는 가설을 세웠습니다.

1.2. 전임상 및 임상 데이터

1.2.1. 11C-메티오닌 PET/CT

메티오닌은 모든 펩타이드에 통합된 첫 번째 아미노산이며 증가된 펩타이드/단백질 합성 부위를 식별하기 위한 11C 라벨링에 이상적인 기질입니다(14). 11C-메티오닌은 수명이 짧은 방사성 추적자입니다. 18F-플루오로데옥시글루코스(FDG)와 대조적으로, 이는 주변 뇌 조직과 달리 정상 뇌하수체 내에 축적되는 경향이 더 높습니다. 최대 표준화 흡수 값(SUVmax)을 계산하면 정상 뇌하수체와 배경 뇌 조직의 추적자 흡수를 비교할 수 있습니다.

특히, 특정 연구에서는 SUVmax 비율이 2.0까지 높은 수준에 도달하는 것으로 보고되었으며, 이는 뇌하수체 조직에 대한 추적자의 강력한 친화력과 기능하는 뇌하수체 선종을 영상화하는 데 유용한 도구로서의 잠재력을 강조합니다(15).

쿠싱병 환자 12명을 대상으로 한 연구에서 Ikeda et al. 11C-메티오닌 PET/CT는 18F-FDG PET보다 우수하여 모든 미세선종을 발견한다고 언급했습니다(FDG PET의 민감도 100% 대 67% 민감도)(15). Koulouriet al. ACTH 의존성 쿠싱 증후군 환자 20명에서 11C-메티오닌 PET/CT의 명확한 부가 가치를 보고했습니다(16). 비대칭 11C-메티오닌 흡수는 신규 쿠싱병 환자 10명 중 7명의 안장 내에서 관찰되었으며, 이는 성공적인 접형골 수술 후 조직학적으로 확인되었습니다. 잔류 또는 재발성 ACTH 의존성 쿠싱 증후군 환자 8명 중 5명에서 뇌하수체 MRI에서 의심되는 이상과 관련된 국소 11C-메티오닌 흡수가 나타났습니다. 2명의 환자는 각 경우에 코르티코트로프 종양을 확인하는 조직학적 검사를 통해 반복적인 접형골 수술을 받기로 선택했습니다. 이소성 ACTH 증후군 환자 2명에서 11C-메티오닌은 원격 전이 부위에 집중되어 있었고 Sellar 영역에서는 흡수가 최소화되었습니다.

1.2.2. 오실로드로스타트

Osilodrostat는 부신 11-베타 수산화효소(CYP11B1)와 알도스테론 합성효소(CYP11B2)에 주로 작용하는 최근 개발된 스테로이드 생성 억제제입니다(17). 이 약은 1일 2회 경구 투여되며 현재 단일군 연구와 위약 대조 무작위 대조 시험(RCT)으로 구성된 8개의 임상 시험(1~3상)으로 구성된 임상 시험 프로그램을 통해 효능과 내약성이 확립되었습니다. 3상 LINC-3 및 LINC-4 시험은 1차 및 2차 평가변수를 모두 충족했으며 위약과 비교하여 osilodrostat의 상당한 임상적 이점을 입증했습니다(8,18).

2021년 뇌하수체 학회 합의 성명에 따르면, 오실로드로스타트는 요중 유리 코르티솔(UFC)의 정상화와 관련하여 사용 가능한 모든 약리 치료법 중 가장 높은 효능을 가지고 있습니다(19). 혈청 코르티솔, 요중 유리 코르티솔(UFC) 및 타액 코르티솔을 주기적으로 측정하여 오실로드로스타트의 용량을 적정하여 유코르티솔혈증을 달성하고 치료 관련 저코르티솔혈증을 예방합니다. 우리 센터에서는 2022년부터 영상에서 명확한 수술 목표가 없는 쿠싱병 환자를 위한 표준 1차 치료법으로 오실로드로스타트를 사용해 왔습니다. 현재 5명의 환자가 오실로드로스타트로 의학적인 치료를 받고 있으며, 추가로 1명의 환자는 성공적인 뇌하수체 수술을 받기 전에 몇 달 동안 오실로드로스타트로 치료를 받았습니다.

1.3. 현재 연구의 이론적 근거

현대적이고 혁신적인 MR 시퀀스를 채택하더라도 코르티코트로프 종양의 중요한 하위 그룹은 쉽게 국소화될 수 없습니다. 11C-메티오닌 PET/CT를 사용한 분자 영상의 도입이 그러한 잠재 종양의 일부를 검출하는 데 도움이 될 수 있지만, 우리는 치료 기간 후에 11C-메티오닌 PET/CT를 반복함으로써 검출이 더욱 향상될 수 있다고 믿습니다. 의학적 치료 기간 동안 종양 활동의 증가 가능성은 11C-메티오닌 흡수 증가와 상관관계가 있을 것으로 예상됩니다. 수술 전 오실로드로스타트(가장 효과적인 코티솔 저하 의학적 치료법)로 치료하고 과도한 코티솔 수치 감소로 인한 부정적인 피드백이 감소하면 결과적으로 기존 영상과 기능 영상 모두의 명확성이 향상되고 식별에 도움이 될 수 있습니다. 이전에 잠복했던 선종의 경우.

2. 연구 목적

이 관찰 연구는 오실로드로스타트와 11C-메티오닌 PET/CT 치료의 병용 요법이 쿠싱병 환자에서 숨겨진/모호한 뇌하수체 피질 자극 선종을 식별하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 조사하기 위한 것입니다.

• 오실로드로스타트 11C-메티오닌 PET/CT 전후 비교를 통해 추정 부신피질자극 선종에서 11C-메티오닌 SUVmax의 변화.

3. 연구 설계

OPTIMAL은 단일군 관찰 연구입니다. 포함 및 제외 기준은 섹션 4에 나열되어 있지만 간략하게 연구 모집단은 뇌하수체 MRI에 대한 모호한 수술 목표가 없는 내분비학회 지침에 따라 쿠싱병으로 진단된 성인 환자로 구성됩니다.

방문 일정 및 자료 수집은 부록에 자세히 나와 있습니다.

3.1. 연구 결과 측정

일차 결과 • 기능 영상에 대한 종양 활동 오실로드로스타트 11C-메티오닌 PET/CT 전후의 비교를 통해 부신피질자극선종에서 11C-메티오닌 SUVmax의 변화.

2차 결과

• 방사선학적 종양 모양 오실로드로스타트 치료 전후로 추정되는 코르티코트로프 선종의 MRI 모양 변화.

4. 참가자 입장

4.1. 사전 등록 평가

연구 모집단은 쿠싱병으로 진단받은 성인 환자로 구성됩니다. 적격성은 현장 간 다분야 팀(MDT) 회의 검토 후 평가 및 확인됩니다.

4.2. 포함 기준

모든 참가자는 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.

• 쿠싱병으로 새로 진단된 18세 이상이며 뇌하수체 MRI에서 모호한 수술 목표가 없거나
• 18세 이상이며 이전에 쿠싱병으로 뇌하수체 수술을 받았고 지속성/재발성 고코르티졸혈증의 임상적 및 생화학적 증거가 있고 뇌하수체 MRI에 모호한 수술 목표가 없거나 없습니다.

4.3. 제외 기준

잠재적 참가자가 다음 제외 기준 중 하나라도 충족하는 경우 연구에 참여할 수 없습니다.

• osilodrostat 치료 및/또는 11C 메티오닌 PET에 대한 절대 금기 사항.
• 임신 또는 연구 기간 동안 안전한 피임법 사용을 꺼리는 경우(여성 참가자만 해당).

• 연구 방문 일정을 준수할 수 없습니다.

  5. 연구 절차

쿠싱병이 확인된 총 15명의 환자가 등록되어 뇌하수체 MRI와 11C-메티오닌 PET/CT를 포함한 기본 평가를 받게 됩니다. 환자는 현지 표준 관행에 따라 오실로드로스타트로 의료 치료를 시작하고 최소 3개월 동안 UFC 수치를 정상화하는 것을 목표로 하는 3상 LINC-3 연구에 설명된 적정 요법을 따르게 됩니다.

바람직하게는, 오실로드로스타트 적정 기반 접근법이 사용될 것이며 차단 및 대체 요법은 오실로드로스타트 단독의 적정으로는 코티솔 수준의 정상화가 안전하게 달성될 수 없는 환자를 위해 남겨질 것입니다. 3개월 동안의 코르티솔혈증이 발생한 후, 환자는 뇌하수체의 두 번째 MRI와 추정 피질자극성 뇌하수체 선종에 대한 SUVmax 비율 분석과 함께 11C-메티오닌 PET/CT 스캔을 받게 됩니다.

첫 번째와 두 번째 11C-메티오닌 PET/CT 간의 비교가 수행되며 SUVmax의 >20% 변화는 긍정적인 결과를 나타냅니다. 두 명의 신경방사선 전문의가 부신피질자극선종의 존재와 위치를 식별하기 위해 눈이 먼 영상을 검토합니다. 또한 부신피질자극샘종의 가능성에 대한 신경방사선 전문의의 신뢰 수준을 평가하여 이를 높음, 중간, 낮음 확률로 분류합니다. 각 신경방사선 전문의는 독립적으로 보고서를 제공하며, 보고자 간 차이가 있는 경우 세 번째 신경방사선 전문의에게 이미지 검토를 요청합니다.

명확한 수술 목표가 확인되면 환자에게 접형골 경유 수술을 받도록 제안됩니다. 환자는 수술을 받을 때까지 진코르티솔혈증을 달성하기 위해 오실로드로스타트를 계속 사용할 것입니다. 수술 후에는 임상 평가, 생화학적 검사, 뇌하수체 MRI 및 환자 보고 결과를 조합하여 치료에 대한 반응을 모니터링하기 위해 정기적인 후속 평가가 수행됩니다.

또한, 이 관찰 연구에서는 뼈 건강, 심혈관 건강, 응고항진증 및 삶의 질에 대한 생화학적 지표에 대한 데이터를 수집할 것입니다. 그러나 이러한 데이터는 설명 목적으로만 사용되며 향후 잠재적인 대규모 전향적 연구를 위한 기초 자료로 유용할 수 있으므로 수집되고 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

우리는 또한 이 연구에 등록된 환자들과 치료 결과를 비교하기 위해 쿠싱병 환자의 후향적 데이터를 수집할 것입니다. 이러한 추가 데이터 수집에는 기존 환자 기록 및 데이터 세트를 검토하고 분석하는 작업이 포함됩니다. 이러한 회고적 데이터 수집 및 분석은 연구의 전반적인 품질과 견고성을 크게 향상시킬 것입니다.

5.1. 사전 등록 MDT

참여 연구 센터에서 뇌하수체 MDT 회의 중에 잠재적 참가자가 확인됩니다. 직접 임상 진료팀 외부의 구성원은 동의가 제공되기 전에는 개인 데이터에 접근할 수 없으므로 직접 임상 진료팀의 구성원은 처음에는 환자에게 접근합니다. 환자가 직접 임상 진료팀에 연구팀의 연락을 허락한 후, 저희는 그들에게 연락하여 환자 정보 시트를 제공할 것입니다.

동의한 모든 잠재적 참가자는 교차 사이트 등록 전 MDT 회의에서 논의되며 자격 기준(소스 데이터 포함)을 면밀히 조사하고 기록합니다.

가능한 결과는 세 가지입니다.

• 자격이 되시면 등록 방문을 진행하세요.
• 자격이 없습니다. 정기적인 임상 치료를 계속하십시오.

• 현재로서는 증거가 불충분하며,

  • MDT 재논의가 필요하거나
  • 추가 MDT 재논의 없이 지정된 조건이 충족되면 자격이 있습니다.

5.2 등록 방문

등록 전 MDT에서 적격성을 확인한 후, 잠재적인 참가자는 등록 방문에 참석하게 되며 임상 시험 등록에 대한 적격성은 연구 등록 전에 재확인됩니다. 임상 연구팀의 GCP 교육을 받은 구성원이 사전 동의를 얻습니다. 이는 환자 정보 시트(PIS)를 받은 후 최소 24시간이 소요됩니다.

연구 ID 등록 및 할당은 eCRF를 통해 수행되며 이는 모든 포함 기준과 제외 기준이 충족되지 않는 한 참가자가 등록되지 않았는지 확인하는 추가 검사 역할을 합니다.

5.3 예정되지 않은 방문

연구팀이 필요하다고 판단할 경우 eCRF에는 추가 방문에 대한 규정이 있을 것입니다. 완료되지 않은 경우 이는 프로토콜 위반으로 간주되지 않습니다.

5.4 추가(비연구) 방문

위에서 설명한 연구 방문 외에도 추가 임상 방문도 필요할 것으로 예상됩니다. 여기에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.

• 수술 전 수술 외래 진료소,
• 개입 전 평가 클리닉,
• 수술 후 외과 외래 진료소,
• 임상 검토 및/또는 혈액 검사를 위한 임시 방문.

5.5 해지 기준

다음과 같은 경우 연구의 조기 종료가 고려될 것입니다:

• 다른 시험에서 얻은 새로운 통찰력
• 채용률이 부족합니다. 재판 종료 결정은 재판운영위원회(TSC)에서 내려집니다.

5.6 참가자 탈퇴

피험자는 언제든지 어떤 이유로든 연구 참여에 대한 동의를 철회할 수 있습니다. 환자의 지속적인 임상 치료는 철회로 인해 영향을 받지 않으며 담당 의사와의 관계는 변경되지 않습니다. 이미 저장된 모든 연구 데이터는 유지되며 연구 중재 평가 및 관련 규제 요구 사항 준수에 사용된다는 사실을 환자에게 통보합니다.

참가자는 PI의 재량에 따라 안전상의 이유로 연구에서 제외될 수 있습니다.

모든 참가자 철회는 철회 날짜와 이유를 명시하여 eCRF의 연구 결론 페이지에 기록됩니다.