Osilodrostat-Therapie und 11C-Methionin-PET zur Verbesserung der Erkennung kortikotroper Adenome (OPTIMAL)

1.1. HINTERGRUND

Morbus Cushing ist eine seltene endokrine Erkrankung, die durch die Überproduktion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) aus einem kortikotrophen Hypophysenadenom verursacht wird (1). Es macht etwa 15 % aller Hypophysenadenome aus und ist überwiegend weiblich (4:1)(2). Die gemeldete Inzidenz von Morbus Cushing lag in europäischen bevölkerungsbasierten Studien bei 1,2 bis 2,4 pro Million und Jahr und in den Vereinigten Staaten bei 6,2 bis 7,6 pro Million Personenjahren. Morbus Cushing geht mit erhöhter Mortalität, erheblicher Morbidität und erheblichen Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität einher (3). Die Diagnose umfasst eine Vielzahl von Beurteilungen, einschließlich des Nachweises einer autonomen ACTH-bedingten Hyperkortisolämie, einer Probenahme aus dem Sinus petrosus inferior zum Ausschluss einer ektopischen Quelle der ACTH-Produktion und einer MRT der Hypophyse zur Identifizierung eines pathologischen Hypophysenadenoms.

Die transsphenoidale chirurgische (TSS) Resektion eines Hypophysenadenoms bleibt die primäre Behandlung (4). Allerdings liegt die chirurgische Heilungsrate nur zwischen 60 und 80 %, weshalb häufig eine wiederholte Hypophysenoperation, eine Strahlentherapie der Hypophyse oder eine bilaterale Adrenalektomie erforderlich sind, um eine Heilung zu erreichen (5). Eine präoperative medizinische (cortisolsenkende) Therapie reduziert sowohl die Morbidität als auch perioperative Komplikationen(6). Sowohl Ketoconazol als auch Metyrapon wurden als Cortisol-senkende Behandlung eingesetzt, die Wirksamkeit kann jedoch unterschiedlich sein und die unerwünschten Nebenwirkungen sind häufig erheblich und machen eine Dosisreduktion erforderlich.

Osilodrostat, ein starker Inhibitor des Enzyms 11-Beta-Hydroxylase, hat sich als hochwirksam bei der Normalisierung des freien Cortisolspiegels im Urin und der Erzielung einer klinischen Remission bei Patienten mit Morbus Cushing erwiesen (7). Die Phase-III-Studie LINC-3 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat bei Patienten mit Morbus Cushing, bei denen eine Hypophysenoperation nicht in Frage kam oder die sich zuvor einer erfolglosen Hypophysenoperation unterzogen hatten(8). Die Studie ergab, dass Osilodrostat bei einem erheblichen Teil der Patienten den freien Cortisolspiegel im Urin erfolgreich normalisierte, was zu einer Verbesserung der klinischen Anzeichen und Symptome der Cushing-Krankheit führte. Wichtig ist, dass die Studie ein sehr günstiges Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofil für Osilodrostat ergab.

Bei der Cushing-Krankheit haben Lonser et al. stellten fest, dass eine spezielle Hypophysen-MRT nur in 60 % der Fälle ein geeignetes chirurgisches Ziel identifiziert (9). Kürzlich hat sich die 11C-Methionin-PET/CT als wertvolles zusätzliches Instrument zur Lokalisierung von Hypophysenläsionen herausgestellt, die mit der konventionellen MRT nicht eindeutig identifiziert werden können(10). 11C-Methionin wird von peptidsekretierenden Zellen über den L-Typ-Aminosäuretransporter 1 (LAT1) aufgenommen, der im Hypophysengewebe, einschließlich Hypophysenadenomen, exprimiert wird (11). Funktionierende Hypophysenadenome wie somatotrophe Adenome, Prolaktinome und in geringerem Maße kortikotrophe Adenome weisen im Vergleich zu normalem Hypophysengewebe eine erhöhte Aufnahme von 11C-Methionin auf, was eine genaue Lokalisierung kleiner Tumoren ermöglichen kann, die in der anatomischen Bildgebung nicht klar sichtbar sind. Außerdem kann bei Patienten, die zuvor erfolglos behandelt wurden, zwischen einer postoperativen Geweberemodellierung und einem Resttumor unterschieden werden Operation(12).

Laut Antonini (2022) ist die Behandlung mit Osilodrostat mit einem Anstieg der zirkulierenden ACTH-Spiegel verbunden, was eine Verringerung der Glukokortikoidbiosynthese der Nebennieren durch Osilodrostat mit der daraus resultierenden Abschwächung der negativen Rückkopplung durch Cortisol auf der Ebene des Hypothalamus und der Hypophyse, aber auch kortikotropher Hypophysenadenomen widerspiegelt , wie es bei kortikotrophen Adenomen der Fall zu sein scheint, obwohl sie autonom ACTH produzieren ein gewisses Maß an Feedback-Regulierung beibehalten(13). Wir gehen davon aus, dass das Fehlen einer negativen Rückmeldung zu einem Anstieg der kortikotropen Tumoraktivität führen und dadurch die radiologische Erkennung von kortikotropen Tumoren verbessern kann, die vor der Behandlung mit Osilodrostat nicht auf der Bildgebung zu sehen waren.

Wir gehen daher davon aus, dass eine medikamentöse Behandlung mit Osilodrostat die Erkennung und Lokalisierung kortikotropher Adenome durch die Verwendung von 11C-Methionin-PET verbessern kann.

1.2. Präklinische und klinische Daten

1.2.1. 11C-Methionin PET/CT

Methionin ist die erste Aminosäure, die in alle Peptide eingebaut wird, und ein ideales Substrat für die 11C-Markierung, um Stellen mit erhöhter Peptid-/Proteinsynthese zu identifizieren (14). 11C-Methionin ist ein kurzlebiger radioaktiver Tracer. Im Gegensatz zu 18F-Fluordesoxyglucose (FDG) neigt es eher zur Akkumulation in der normalen Hypophyse als im umgebenden Hirngewebe. Die Berechnung der maximalen standardisierten Aufnahmewerte (SUVmax) ermöglicht einen Vergleich der Traceraufnahme in der normalen Hypophyse mit dem Hintergrundhirngewebe.

Bemerkenswerterweise wurde in bestimmten Studien berichtet, dass das SUVmax-Verhältnis Werte von bis zu 2,0 erreicht, was die starke Affinität des Tracers zum Hypophysengewebe und sein Potenzial als nützliches Instrument zur Bildgebung funktionierender Hypophysenadenomen unterstreicht(15).

In einer Studie mit 12 Patienten mit Morbus Cushing haben Ikeda et al. stellten fest, dass die 11C-Methionin-PET/CT der 18F-FDG-PET überlegen war und alle Mikroadenome erkannte (100 % Sensitivität gegenüber 67 % Sensitivität für die FDG-PET) (15). Koulouri et al. berichteten über einen deutlichen Mehrwert der 11C-Methionin-PET/CT bei 20 Patienten mit ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom (16). Bei 7 von 10 Patienten mit De-novo-Cushing-Krankheit wurde eine asymmetrische 11C-Methionin-Aufnahme innerhalb der Sella beobachtet, was anschließend nach einer erfolgreichen transsphenoidalen Operation histologisch bestätigt wurde. Bei 5 von 8 Patienten mit verbleibendem oder wiederkehrendem ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom wurde eine fokale 11C-Methioninaufnahme beobachtet, die mit einer vermuteten Anomalie im Hypophysen-MRT korrelierte. Zwei Patienten entschieden sich für eine wiederholte transsphenoidale Operation, wobei die Histologie in jedem Fall einen kortikotrophen Tumor bestätigte. Bei zwei Patienten mit ektopischem ACTH-Syndrom war 11C-Methionin an Stellen mit Fernmetastasen konzentriert, mit minimaler Aufnahme in der Sellaregion.

1.2.2. Osilodrostat

Osilodrostat ist ein kürzlich entwickelter Steroidogenese-Inhibitor, der hauptsächlich auf die adrenale 11-Beta-Hydroxylase (CYP11B1) und Aldosteron-Synthase (CYP11B2) wirkt (17). Es wird zweimal täglich oral verabreicht und seine Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden durch ein klinisches Studienprogramm nachgewiesen, das derzeit aus acht klinischen Studien (Phase 1-3) besteht, die sowohl einarmige Studien als auch placebokontrollierte, randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) umfassen. Die Phase-3-Studien LINC-3 und LINC-4 erreichten sowohl ihre primären als auch sekundären Endpunkte und zeigten einen signifikanten klinischen Nutzen für Osilodrostat im Vergleich zu Placebo(8,18).

Laut der Konsenserklärung der Pituitary Society aus dem Jahr 2021 hat Osilodrostat die höchste Wirksamkeit aller verfügbaren pharmakologischen Therapien in Bezug auf die Normalisierung des freien Cortisols (UFC) im Urin (19). Regelmäßige Messungen des Serumcortisols, des freien Cortisols (UFC) im Urin und des Speichelcortisols werden verwendet, um die Osilodrostat-Dosis zu titrieren, um eine Eucortisolämie zu erreichen und eine behandlungsbedingte Hypocortisolämie zu verhindern. In unserem Zentrum verwenden wir seit 2022 Osilodrostat als standardmäßige medizinische Erstbehandlung für Patienten mit Morbus Cushing ohne klares chirurgisches Ziel in der Bildgebung. Fünf Patienten werden derzeit medizinisch mit Osilodrastat behandelt und ein weiterer Patient wurde mehrere Monate lang mit Osilodrostat behandelt, bevor er sich einer erfolgreichen Hypophysenoperation unterzog.

1.3. BEGRÜNDUNG DER AKTUELLEN STUDIE

Selbst mit der Einführung moderner und innovativer MR-Sequenzen kann eine wichtige Untergruppe kortikotropher Tumoren nicht ohne weiteres lokalisiert werden. Während die Einführung der molekularen Bildgebung mit 11C-Methionin-PET/CT die Erkennung eines Teils solcher okkulten Tumoren unterstützen kann, glauben wir, dass die Erkennung durch die Wiederholung der 11C-Methionin-PET/CT nach einer medizinischen Behandlungszeit weiter verbessert werden könnte. Man geht davon aus, dass der mögliche Anstieg der Tumoraktivität während der medikamentösen Behandlung mit einer erhöhten 11C-Methioninaufnahme korreliert. Eine Behandlung mit Osilodrostat (der wirksamsten Cortisol-senkenden medizinischen Behandlung auf dem Markt) vor der Operation und die daraus resultierende geringere negative Rückkopplung aufgrund der Reduzierung überschüssiger Cortisolspiegel könnten wiederum die Klarheit sowohl der konventionellen als auch der funktionellen Bildgebung verbessern und die Identifizierung erleichtern von zuvor okkulten Adenomen.

2. STUDIENZIELE

In dieser Beobachtungsstudie soll untersucht werden, ob die Kombination der Behandlung mit Osilodrostat und 11C-Methionin-PET/CT dazu beitragen kann, okkulte/zweideutige kortikotrophe Adenome der Hypophyse bei Patienten mit Morbus Cushing zu identifizieren.

• Veränderung des 11C-Methionin-SUVmax bei einem vermuteten kortikotrophen Adenom durch Vergleich der 11C-Methionin-PET/CT vor und nach der Gabe von Osilodrostat.

3. STUDIENDESIGN

OPTIMAL ist eine einarmige Beobachtungsstudie. Die Einschluss- und Ausschlusskriterien sind in Abschnitt 4 aufgeführt, aber kurz gesagt wird die Studienpopulation aus erwachsenen Patienten bestehen, bei denen gemäß den Richtlinien der Endocrine Society Morbus Cushing diagnostiziert wurde und die kein oder kein eindeutiges chirurgisches Ziel im MRT der Hypophyse haben.

Der Besuchsplan und die Datenerfassung sind im Anhang aufgeführt.

3.1. STUDIENERGEBNISMASSNAHMEN

Primärer Endpunkt • Tumoraktivität in der funktionellen Bildgebung. Veränderung des 11C-Methionin-SUVmax in einem kortikotrophen Adenom durch Vergleich der 11C-Methionin-PET/CT vor und nach Osilodrostat.

Sekundäre Ergebnisse

• Radiologisches Tumorbild. Veränderung im MRT-Bild eines vermuteten kortikotropen Adenoms vor und nach der Behandlung mit Osilodrostat.

4. TEILNEHMEREINTRAG

4.1. BEWERTUNG VOR DER REGISTRIERUNG

Die Studienpopulation wird aus erwachsenen Patienten bestehen, bei denen Morbus Cushing diagnostiziert wurde. Die Eignung wird nach Überprüfung bei einem Treffen des standortübergreifenden multidisziplinären Teams (MDT) beurteilt und bestätigt.

4.2. EINSCHLUSSKRITERIEN

Alle Teilnehmer müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

• Alter 18 Jahre und älter, neu diagnostiziertes Morbus Cushing und kein/ein zweifelhaftes chirurgisches Ziel im MRT der Hypophyse oder
• 18 Jahre und älter und sich zuvor einer Hypophysenoperation wegen Morbus Cushing unterzogen und klinische und biochemische Hinweise auf eine anhaltende/wiederkehrende Hyperkortisolämie und kein/ein zweifelhaftes chirurgisches Ziel im MRT der Hypophyse.

4.3. AUSSCHLUSSKRITERIEN

Potenzielle Teilnehmer sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

• Absolute Kontraindikation für eine Osilodrostat-Therapie und/oder eine 11C-Methionin-PET.
• Schwangerschaft oder mangelnde Bereitschaft, während der Studiendauer eine sichere Empfängnisverhütung anzuwenden (nur weibliche Teilnehmer).

• Der Studienbesuchsplan kann nicht eingehalten werden.

  5. STUDIENVERFAHREN

Insgesamt werden 15 Patienten mit bestätigtem Morbus Cushing aufgenommen und einer Basisuntersuchung unterzogen, einschließlich MRT der Hypophyse und 11C-Methionin-PET/CT. Die Patienten beginnen mit der medikamentösen Therapie mit Osilodrostat gemäß unserer örtlichen Standardpraxis und folgen einem Titrationsschema, wie in der Phase-III-Studie LINC-3 beschrieben, mit dem Ziel, die UFC-Werte über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten zu normalisieren.

Vorzugsweise wird ein auf der Titration von Osilodrostat basierender Ansatz verwendet und ein Block-and-Replace-Regime wird Patienten vorbehalten, bei denen eine Normalisierung des Cortisolspiegels mit der alleinigen Titration von Osilodrostat nicht sicher erreicht werden kann. Nach einer 3-monatigen Eukortisolämie werden die Patienten einer zweiten MRT der Hypophyse und einem 11C-Methionin-PET/CT-Scan mit SUVmax-Ratio-Analyse des vermuteten kortikotrophen Hypophysenadenoms unterzogen.

Es wird ein Vergleich zwischen der ersten und zweiten 11C-Methionin-PET/CT durchgeführt und eine Veränderung von >20 % im SUVmax stellt ein positives Ergebnis dar. Zwei Neuroradiologen werden die Bilder blind überprüfen, um das Vorhandensein und die Lage eines kortikotrophen Adenoms festzustellen. Darüber hinaus wird das Konfidenzniveau der Neuroradiologen hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit eines kortikotrophen Adenoms beurteilt und es als hohe, mittlere oder niedrige Wahrscheinlichkeit eingestuft. Jeder Neuroradiologe wird seinen Bericht unabhängig vorlegen, und im Falle von Unterschieden zwischen den Berichterstattern wird ein dritter Neuroradiologe gebeten, die Bilder zu überprüfen.

Wenn ein klares chirurgisches Ziel identifiziert werden kann, wird den Patienten eine transsphenoidale Operation angeboten. Die Patienten werden Osilodrostat weiter einnehmen, um eine Eukortisolämie zu erreichen, bis sie sich einer Operation unterziehen. Postoperativ werden regelmäßige Nachuntersuchungen durchgeführt, um das Ansprechen auf die Behandlung mithilfe einer Kombination aus klinischer Beurteilung, biochemischen Tests, MRT der Hypophyse und vom Patienten berichteten Ergebnissen zu überwachen.

Darüber hinaus werden in dieser Beobachtungsstudie Daten zu biochemischen Markern für Knochengesundheit, Herz-Kreislauf-Gesundheit, Hyperkoagulopathie und Lebensqualität gesammelt. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass diese Daten nur zu beschreibenden Zwecken dienen und gesammelt werden, da sie als Grundlage für eine potenziell größere prospektive Studie in der Zukunft nützlich sein können.

Wir werden auch retrospektiv Daten von Patienten mit Morbus Cushing sammeln, um die Behandlungsergebnisse mit denen der an dieser Studie teilnehmenden Patienten zu vergleichen. Eine solche zusätzliche Datenerfassung umfasst die Überprüfung und Analyse vorhandener Patientenakten und Datensätze. Diese retrospektive Datenerhebung und -analyse wird die Gesamtqualität und Robustheit der Studie erheblich verbessern.

5.1. Voranmeldung MDT

Potenzielle Teilnehmer werden während Hypophysen-MDT-Treffen in den teilnehmenden Studienzentren identifiziert. Mitglieder des direkten klinischen Betreuungsteams werden sich zunächst an die Patienten wenden, da Personen außerhalb des direkten klinischen Betreuungsteams vor Erteilung der Einwilligung keinen Zugriff auf personenbezogene Daten haben. Sobald die Patienten dem direkten klinischen Betreuungsteam die Erlaubnis erteilt haben, vom Studienteam kontaktiert zu werden, werden wir uns an sie wenden und ihnen ein Patienteninformationsblatt zukommen lassen.

Alle potenziellen Teilnehmer, die ihr Einverständnis gegeben haben, werden bei einem standortübergreifenden MDT-Meeting vor der Einschreibung besprochen und die Zulassungskriterien (einschließlich Quelldaten) werden geprüft und aufgezeichnet.

Es wird drei mögliche Ergebnisse geben:

• Berechtigt, fahren Sie mit dem Anmeldebesuch fort.
• Nicht förderfähig, mit der routinemäßigen klinischen Versorgung fortfahren.

• Zum jetzigen Zeitpunkt liegen nicht genügend Beweise vor,

  • erfordert eine erneute MDT-Diskussion, oder
  • förderfähig, wenn bestimmte Bedingungen ohne weitere erneute MDT-Besprechung erfüllt sind.

5.2 ANMELDUNGSBESUCH

Nach der Bestätigung der Eignung bei einem MDT vor der Einschreibung nehmen potenzielle Teilnehmer an einem Einschreibungsbesuch teil und die Berechtigung zur Teilnahme an der Studie wird vor der Einschreibung in das Studium erneut bestätigt. Die Einverständniserklärung wird von einem GCP-geschulten Mitglied des klinischen Forschungsteams eingeholt. Dies erfolgt mindestens 24 Stunden nach Erhalt des Patienteninformationsblattes (PIS).

Die Einschreibung und Zuteilung einer Studien-ID erfolgt über das eCRF und dient als weitere Prüfung, um sicherzustellen, dass Teilnehmer nicht eingeschrieben werden, es sei denn, alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien sind erfüllt.

5.3 Außerplanmäßige Besuche

Im eCRF sind zusätzliche Besuche vorgesehen, wenn das Studienteam dies für notwendig erachtet. Dies gilt nicht als Abweichung vom Protokoll, wenn diese nicht abgeschlossen werden.

5.4 ZUSÄTZLICHE (NICHT STUDIERENDE) BESUCHE

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Studienbesuchen werden voraussichtlich auch weitere klinische Besuche erforderlich sein. Hierzu zählen unter anderem:

• präoperative chirurgische Ambulanzen,
• Kliniken zur Beurteilung vor der Intervention,
• postoperative chirurgische Ambulanzen,
• Ad-hoc-Besuche zur klinischen Überprüfung und/oder Blutuntersuchungen.

5.5 KRITERIEN FÜR DIE KÜNDIGUNG

Ein vorzeitiger Abbruch des Studiums wird in folgenden Fällen in Betracht gezogen:

• Neue Erkenntnisse aus anderen Studien
• Unzureichende Rekrutierungsquoten. Die Entscheidung, die Studie zu beenden, wird vom Trial Steering Committee (TSC) getroffen.

5.6 RÜCKTRITT DES TEILNEHMERS

Ein Proband kann seine Einwilligung zur Teilnahme an der Studie jederzeit und aus beliebigem Grund widerrufen. Die weitere klinische Betreuung der Patienten wird durch den Rücktritt nicht beeinträchtigt und ihr Verhältnis zum verantwortlichen Arzt bleibt unverändert. Der Patient wird darüber informiert, dass bereits gespeicherte Studiendaten aufbewahrt und zur Bewertung der Studieninterventionen und zur Einhaltung der relevanten regulatorischen Anforderungen verwendet werden.

Teilnehmer können nach Ermessen des Studienleiters aus Sicherheitsgründen von der Studie ausgeschlossen werden.

Alle Abmeldungen von Teilnehmern werden auf der Studienabschlussseite des eCRF unter Angabe des Datums und des Grundes der Abmeldung erfasst.