Терапия осилодростатом и ПЭТ с 11С-метионином для улучшения выявления кортикотрофной аденомы (OPTIMAL)

1.1. ФОН

Болезнь Кушинга — редкое эндокринное заболевание, вызванное перепроизводством адренокортикотропного гормона (АКТГ) кортикотрофной аденомой гипофиза (1). На ее долю приходится примерно 15% всех аденом гипофиза, причем среди нее преобладают женщины (4:1)(2). Зарегистрированная заболеваемость болезнью Кушинга составляла от 1,2 до 2,4 на миллион в год в европейских популяционных исследованиях и от 6,2 до 7,6 на миллион человеко-лет в Соединенных Штатах. Болезнь Кушинга связана с повышенной смертностью, значительной заболеваемостью и заметным влиянием на качество жизни, связанное со здоровьем (3). Диагностика включает в себя различные исследования, включая выявление автономной гиперкортизолемии, обусловленной АКТГ, биопсию нижнего каменистого синуса для исключения эктопического источника продукции АКТГ и МРТ гипофиза для выявления патологической аденомы гипофиза.

Транссфеноидальная хирургическая резекция аденомы гипофиза остается основным методом лечения (4). Однако уровень хирургического излечения колеблется всего в пределах 60–80%, и поэтому для достижения излечения часто требуются повторные операции на гипофизе, лучевая терапия гипофиза или двусторонняя адреналэктомия (5). Предоперационная медикаментозная (снижающая кортизол) терапия снижает как заболеваемость, так и периоперационные осложнения (6). И кетоконазол, и метирапон использовались в качестве средств, снижающих уровень кортизола, но эффективность может быть переменной, а побочные эффекты часто являются значительными, что требует снижения дозы.

Осилодростат, мощный ингибитор фермента 11-бета-гидроксилазы, показал свою высокую эффективность в нормализации уровня свободного кортизола в моче и достижении клинической ремиссии у пациентов с болезнью Кушинга (7). В исследовании III фазы LINC-3 изучалась эффективность и безопасность осилодростата у пациентов с болезнью Кушинга, которым не была показана операция на гипофизе или которые ранее перенесли неудачную операцию на гипофизе (8). Исследование показало, что осилодростат успешно нормализовал уровень свободного кортизола в моче у значительной части пациентов, что привело к улучшению клинических признаков и симптомов болезни Кушинга. Важно отметить, что в исследовании сообщалось об очень благоприятном побочном эффекте и профиле безопасности осилодростата.

При болезни Кушинга Lonser et al. отметили, что специализированная МРТ гипофиза идентифицирует подходящую хирургическую цель только в 60% случаев (9). Недавно ПЭТ/КТ с 11С-метионином стала ценным дополнительным инструментом для локализации поражений гипофиза, которые четко не идентифицируются с помощью обычной МРТ (10). 11C-метионин поглощается клетками, секретирующими пептиды, через транспортер аминокислот 1 L-типа (LAT1), который экспрессируется в ткани гипофиза, включая аденомы гипофиза (11). Функционирующие аденомы гипофиза, такие как соматотрофные аденомы, пролактиномы и, в меньшей степени, кортикотрофные аденомы, демонстрируют повышенное поглощение 11С-метионина по сравнению с нормальной тканью гипофиза, и это может позволить точно локализовать небольшие опухоли, которые не четко визуализируются на анатомических изображениях. а также различать послеоперационное ремоделирование тканей и остаточную опухоль у пациентов, ранее перенесших неудачную операцию. хирургическое вмешательство(12).

По данным Антонини (2022), лечение осилодростатом связано с увеличением уровня циркулирующего АКТГ, что отражает снижение биосинтеза глюкокортикоидов надпочечников осилодростатом с последующим ослаблением отрицательной обратной связи кортизола на уровне гипоталамуса и гипофиза, а также кортикотропных аденом гипофиза. , поскольку появляются кортикотропные аденомы, хотя и автономно продуцирующие АКТГ. сохранить определенную степень регулирования с обратной связью (13). Мы прогнозируем, что отсутствие отрицательной обратной связи может привести к увеличению активности кортикотрофных опухолей, тем самым улучшая радиологическое обнаружение кортикотрофных опухолей, не видимых при визуализации до лечения осилодростатом.

Поэтому мы предполагаем, что период лечения осилодростатом может улучшить выявление и локализацию кортикотрофных аденом с помощью ПЭТ с 11С-метионином.

1.2. ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

1.2.1. 11C-метионин ПЭТ/КТ

Метионин является первой аминокислотой, включенной во все пептиды, и является идеальным субстратом для мечения 11C с целью выявления участков повышенного синтеза пептидов/белков (14). 11С-метионин является короткоживущим радиоактивным индикатором. В отличие от 18F-фтордезоксиглюкозы (ФДГ), она демонстрирует более высокую склонность к накоплению в нормальном гипофизе, а не в окружающей ткани головного мозга. Расчет максимальных стандартизированных значений поглощения (SUVmax) позволяет сравнить поглощение индикатора в нормальном гипофизе с фоновой тканью мозга.

Примечательно, что в некоторых исследованиях сообщалось, что коэффициент SUVmax достигает уровня 2,0, что подчеркивает сильное сродство индикатора к тканям гипофиза и его потенциал в качестве полезного инструмента для визуализации функционирующих аденом гипофиза (15).

В исследовании 12 пациентов с болезнью Кушинга Ikeda et al. отметили, что ПЭТ/КТ с 11C-метионином превосходит ПЭТ с 18F-ФДГ при обнаружении всех микроаденом (100% чувствительность против 67% чувствительности для ПЭТ с ФДГ) (15). Кулури и др. сообщили о явной дополнительной пользе ПЭТ/КТ с 11С-метионином у 20 пациентов с АКТГ-зависимым синдромом Кушинга (16). Асимметричное поглощение 11С-метионина наблюдалось в турецком седле у 7 из 10 пациентов с болезнью Кушинга de novo, что впоследствии было подтверждено гистологически после успешной трансклиновидной хирургии. У 5 из 8 пациентов с остаточным или рецидивирующим АКТГ-зависимым синдромом Кушинга наблюдалось очаговое поглощение 11С-метионина, которое коррелировало с предполагаемыми отклонениями на МРТ гипофиза. Два пациента выбрали повторную транссфеноидальную операцию с гистологическим подтверждением кортикотропной опухоли в каждом случае. У двух пациентов с эктопическим синдромом АКТГ 11С-метионин концентрировался в участках отдаленных метастазов с минимальным поглощением в селлярной области.

1.2.2. Осилодростат

Осилодростат – это недавно разработанный ингибитор стероидогенеза, который действует главным образом как на 11-бета-гидроксилазу надпочечников (CYP11B1), так и на альдостеронсинтазу (CYP11B2) (17). Его применяют перорально два раза в день, а его эффективность и переносимость были установлены в рамках программы клинических испытаний, в настоящее время состоящей из восьми клинических исследований (фазы 1–3), включающих как одногрупповые исследования, так и плацебо-контролируемые рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Исследования фазы 3 LINC-3 и LINC-4 достигли как первичных, так и вторичных конечных точек и продемонстрировали значительную клиническую пользу осилодростата по сравнению с плацебо (8,18).

Согласно консенсусному заявлению Общества гипофиза 2021 года, осилодростат обладает самой высокой эффективностью из всех доступных фармакологических методов лечения в отношении нормализации уровня свободного кортизола в моче (СК) (19). Периодическое измерение уровня кортизола в сыворотке, свободного кортизола в моче (UFC) и кортизола в слюне используется для титрования дозы осилодростата с целью достижения эукортизолемии и предотвращения гипокортизолемии, связанной с лечением. В нашем центре мы используем осилодростат в качестве стандартного лечения первой линии для пациентов с болезнью Кушинга без четкой хирургической цели при визуализации с 2022 года. Пять пациентов в настоящее время проходят медикаментозное лечение осилодрастатом, а еще один пациент лечился осилодростатом в течение нескольких месяцев, прежде чем перенес успешную операцию на гипофизе.

1.3. ОБОСНОВАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Даже с применением современных и инновационных последовательностей МРТ важную подгруппу кортикотрофных опухолей невозможно легко локализовать. Хотя внедрение молекулярной визуализации с помощью ПЭТ/КТ с 11С-метионином может помочь в обнаружении части таких скрытых опухолей, мы считаем, что обнаружение может быть дополнительно улучшено путем повторения ПЭТ/КТ с 11С-метионином после периода лечения. Ожидается, что возможное увеличение опухолевой активности в период лечения будет коррелировать с повышенным поглощением 11C-метионина. Период лечения осилодростатом (наиболее эффективный из доступных методов лечения, снижающий уровень кортизола) перед операцией, приводящий к уменьшению отрицательной обратной связи из-за снижения избыточных уровней кортизола, может, в свою очередь, повысить четкость как традиционной, так и функциональной визуализации и может помочь в идентификации ранее скрытых аденом.

2. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Это обсервационное исследование призвано выяснить, может ли комбинация лечения осилодростатом и ПЭТ/КТ с 11С-метионином помочь выявить скрытые/подозрительные кортикотропные аденомы гипофиза у пациентов с болезнью Кушинга.

• Изменение SUVmax 11C-метионина при предполагаемой кортикотрофной аденоме путем сравнения результатов ПЭТ/КТ с 11C-метионином до и после применения осилодростата.

3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

OPTIMAL – это обсервационное исследование, проводимое одной группой. Критерии включения и исключения перечислены в разделе 4, но вкратце, исследуемая популяция будет состоять из взрослых пациентов с диагнозом болезни Кушинга в соответствии с рекомендациями эндокринного общества без/неопределенной хирургической цели на МРТ гипофиза.

График посещений и сбор данных подробно описаны в приложении.

3.1. ИЗМЕРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первичный результат • Активность опухоли по данным функциональной визуализации. Изменение SUVmax 11C-метионина при кортикотрофной аденоме путем сравнения ПЭТ/КТ с 11C-метионином до и после применения осилодростата.

Вторичные результаты

• Рентгенологический вид опухоли. Изменение МРТ-изображения предполагаемой кортикотрофной аденомы до и после лечения осилодростатом.

4. ЗАЯВКА УЧАСТНИКА

4.1. ПРЕДРЕГИСТРАЦИЯ ОЦЕНКИ

Популяция исследования будет состоять из взрослых пациентов с диагнозом болезни Кушинга. Право на участие будет оцениваться и подтверждаться после рассмотрения на заседании межсайтовой многопрофильной группы (MDT).

4.2. КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Все участники должны соответствовать всем следующим критериям включения:

• возраст 18 лет и старше, у которых впервые диагностирована болезнь Кушинга и нет/двусмысленной хирургической цели на МРТ гипофиза или
• возраст 18 лет и старше и ранее перенесённое хирургическое вмешательство на гипофизе по поводу болезни Кушинга, а также клинические и биохимические признаки стойкой/рецидивирующей гиперкортизолемии и отсутствие/недвусмысленной хирургической цели на МРТ гипофиза.

4.3. КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Потенциальные участники не будут иметь права участвовать в исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев исключения:

• Абсолютное противопоказание к терапии осилодростатом и/или ПЭТ с 11С-метионином.
• Беременность или нежелание использовать безопасную контрацепцию на протяжении всего исследования (только участницы женского пола).

• Невозможно соблюдать график учебных посещений.

  5. ПОРЯДОК ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего будут включены 15 пациентов с подтвержденной болезнью Кушинга, которые пройдут базовое обследование, включая МРТ гипофиза и ПЭТ/КТ с 11С-метионином. Пациенты начнут медикаментозную терапию осилодростатом в соответствии с нашей местной стандартной практикой и будут следовать режиму титрования, как описано в исследовании фазы III LINC-3, с целью нормализации уровней UFC в течение как минимум 3 месяцев.

Предпочтительно будет использоваться подход, основанный на титровании осилодростата, а схема блокировки и замены будет зарезервирована для пациентов, у которых нормализация уровней кортизола не может быть безопасно достигнута с помощью титрования только осилодростата. После 3-месячного периода эукортизолемии пациентам проводят повторную МРТ гипофиза и 11С-метиониновую ПЭТ/КТ с анализом соотношения SUVmax предполагаемой кортикотрофной аденомы гипофиза.

Будет проведено сравнение первой и второй 11C-метиониновой ПЭТ/КТ, и изменение SUVmax >20% представляет собой положительный результат. Два нейрорадиолога просматривают изображения вслепую, чтобы определить наличие и расположение кортикотропной аденомы. Кроме того, будет оценен уровень уверенности нейрорадиологов относительно вероятности кортикотропной аденомы, классифицируя ее как высокую, умеренную или низкую вероятность. Каждый нейрорадиолог независимо предоставит свой отчет, а в случае разногласий между репортерами третьего нейрорадиолога попросят просмотреть изображения.

Если будет определена четкая цель хирургического вмешательства, пациентам будет предложена транссфеноидальная операция. Пациенты будут продолжать прием осилодростата для достижения эукортизолемии до тех пор, пока им не будет проведено хирургическое вмешательство. После операции будут проводиться регулярные последующие оценки для мониторинга реакции на лечение с использованием сочетания клинической оценки, биохимических тестов, МРТ гипофиза и результатов, сообщаемых пациентами.

Кроме того, это обсервационное исследование соберет данные о биохимических маркерах здоровья костей, сердечно-сосудистой системы, гиперкоагулопатии и качества жизни. Однако важно отметить, что такие данные предназначены только для описательных целей и собираются, поскольку они могут быть полезны в качестве основы для потенциально более масштабного проспективного исследования в будущем.

Мы также будем собирать ретроспективные данные пациентов с болезнью Кушинга, чтобы сравнить результаты лечения с пациентами, включенными в это исследование. Такой дополнительный сбор данных будет включать рассмотрение и анализ существующих записей пациентов и наборов данных. Этот ретроспективный сбор и анализ данных значительно повысит общее качество и надежность исследования.

5.1. ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСЬ MDT

Потенциальные участники будут определены во время встреч гипофизарной группы MDT в участвующих исследовательских центрах. Члены группы непосредственной клинической помощи первоначально будут обращаться к пациентам, поскольку лица, не входящие в группу непосредственной клинической помощи, не имеют доступа к личным данным до получения согласия. Как только пациенты дадут разрешение группе непосредственной клинической помощи, чтобы исследовательская группа связалась с ними, мы свяжемся с ними и предоставим информационный листок для пациентов.

Все потенциальные участники, давшие согласие, будут обсуждены на межсайтовом предварительном заседании MDT, а критерии отбора (включая исходные данные) будут тщательно изучены и записаны.

Будет три возможных результата:

• Если вы имеете право, перейдите к посещению регистрации.
• Не соответствует критериям, продолжайте оказывать обычную клиническую помощь.

• В настоящее время недостаточно доказательств,

  • требует повторного обсуждения MDT, или
  • право на участие, если указанные условия соблюдены без дальнейшего повторного обсуждения MDT.

5.2 ВИЗИТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ

После подтверждения права на участие в MDT перед регистрацией потенциальные участники будут присутствовать на визите для регистрации, и право на участие в испытании будет повторно подтверждено до регистрации на участие в исследовании. Информированное согласие будет получено членом группы клинических исследований, прошедшим обучение GCP. Это будет сделано не позднее, чем через 24 часа после получения информационного листка пациента (PIS).

Регистрация и присвоение идентификатора исследования будут осуществляться через eCRF, и это будет служить дополнительной проверкой, гарантирующей, что участники не будут зачислены, если не будут выполнены все критерии включения и критерии исключения.

5.3 ВНЕПЛАНОВЫЕ ВИЗИТЫ

В электронной ИРК будут предусмотрены дополнительные посещения, если исследовательская группа сочтет это необходимым. Если они не будут выполнены, это не будет считаться отклонением от протокола.

5.4 ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ (НЕ ИЗУЧАЮЩИЕ) ВИЗИТЫ

Ожидается, что помимо ознакомительных визитов, описанных выше, потребуются и дальнейшие клинические визиты. Они могут включать, помимо прочего:

• предоперационные хирургические амбулатории,
• клиники предварительной оценки,
• послеоперационные хирургические амбулатории,
• специальные визиты для клинического осмотра и/или анализов крови.

5.5 КРИТЕРИИ ПРЕКРАЩЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ

Досрочное прекращение исследования будет рассматриваться в случае:

• Новые выводы из других испытаний
• Недостаточные темпы набора персонала. Решение о прекращении судебного разбирательства будет принято Руководящим комитетом судебного разбирательства (TSC).

5.6 ВЫХОД УЧАСТНИКА

Субъект может отозвать свое согласие на участие в исследовании в любой момент и по любой причине. Отказ от лечения не повлияет на текущее клиническое лечение пациентов, и их отношения с ответственным врачом останутся неизменными. Пациент будет проинформирован о том, что любые уже сохраненные данные исследования будут сохранены и будут использоваться для оценки вмешательств в рамках исследования и для соблюдения соответствующих нормативных требований.

Участники могут быть исключены из исследования по соображениям безопасности по усмотрению ИП.

Выход всех участников будет записан на странице результатов исследования eCRF с указанием даты и причины выхода.