Osilodrostaattihoito ja 11C-metioniini PET parantavat kortikotrofiadenooman havaitsemista (OPTIMAL)

1.1. TAUSTA

Cushingin tauti on harvinainen endokriininen sairaus, joka johtuu adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) ylituotannosta kortikotrofisesta aivolisäkkeen adenoomasta (1). Se muodostaa noin 15 % kaikista aivolisäkkeen adenoomista, ja se on naisvaltainen (4:1)(2). Cushingin taudin raportoitu ilmaantuvuus oli 1,2-2,4 tapausta miljoonaa kohden vuodessa eurooppalaisissa väestöpohjaisissa tutkimuksissa ja 6,2-7,6 tapausta miljoonaa henkilötyövuotta kohden Yhdysvalloissa. Cushingin tautiin liittyy lisääntynyt kuolleisuus, huomattava sairastuvuus ja huomattava vaikutus terveyteen liittyvään elämänlaatuun(3). Diagnoosi sisältää erilaisia ​​arviointeja, mukaan lukien autonomisen ACTH:n aiheuttaman hyperkortisolemian osoittaminen, näytteenotto petrosaalisesta poskiontelosta ACTH-tuotannon ektooppisen lähteen poissulkemiseksi ja aivolisäkkeen MRI patologisen aivolisäkkeen adenooman tunnistamiseksi.

Aivolisäkkeen adenooman transsfenoidaalinen kirurginen (TSS) resektio on edelleen ensisijainen hoitomuoto(4). Kirurginen paranemisaste vaihtelee kuitenkin vain 60 %:n ja 80 %:n välillä, ja siksi toistuva aivolisäkkeen leikkaus, aivolisäkkeen sädehoito tai molemminpuolinen lisämunuaisen poisto on usein tarpeen parantumisen saavuttamiseksi (5). Leikkausta edeltävä lääketieteellinen (kortisolipitoisuutta alentava) hoito vähentää sekä sairastuvuutta että perioperatiivisia komplikaatioita(6). Sekä ketokonatsolia että metyraponia on käytetty kortisolia alentavina hoitoina, mutta tehokkuus voi vaihdella ja haitalliset sivuvaikutukset ovat usein merkittäviä, mikä edellyttää annoksen pienentämistä.

Osilodrostaatin, 11-beeta-hydroksylaasientsyymin voimakkaan estäjän, on osoitettu olevan erittäin tehokas virtsan vapaan kortisolitason normalisoinnissa ja kliinisen remission saavuttamisessa Cushingin tautia sairastavilla potilailla (7). Vaiheen III LINC-3-tutkimuksessa tutkittiin osilodrostaatin tehoa ja turvallisuutta Cushingin tautia sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet kelvollisia aivolisäkeleikkaukseen tai joille oli aiemmin tehty epäonnistunut aivolisäkeleikkaus(8). Tutkimus paljasti, että osilodrostaatti onnistui normalisoimaan virtsan vapaan kortisolin pitoisuuden merkittävässä osassa potilaita, mikä johti Cushingin taudin kliinisten oireiden ja oireiden paranemiseen. Tärkeää on, että tutkimuksessa raportoitiin Osilodrostatin erittäin suotuisa sivuvaikutus ja turvallisuusprofiili.

Cushingin taudissa Lonser et ai. totesi, että omistettu aivolisäkkeen MRI tunnistaa sopivan kirurgisen kohteen vain 60 prosentissa tapauksista(9). Äskettäin 11C-metioniini PET/CT on noussut arvokkaaksi lisätyökaluksi sellaisten aivolisäkkeen leesioiden paikantamisessa, joita ei selvästi tunnisteta tavanomaisella MRI:llä (10). Peptidejä erittävät solut ottavat 11C-metioniinin L-tyypin aminohappokuljettajan 1 (LAT1) kautta, joka ekspressoituu aivolisäkkeen kudoksessa, mukaan lukien aivolisäkkeen adenoomat (11). Toimivat aivolisäkkeen adenoomat, kuten somatotrofiset adenoomat, prolaktinoomat ja vähemmässä määrin kortikotrofiset adenoomat, osoittavat lisääntynyttä 11C-metioniinin ottoa normaaliin aivolisäkekudokseen verrattuna, mikä voi mahdollistaa pienten kasvaimien tarkan paikantamisen, joita ei näy selvästi anatomisessa kuvantamisessa. sekä erotella leikkauksen jälkeisen kudosten uudelleenmallinnuksen ja jäännöskasvaimen välillä potilailla, joille on tehty edellinen epäonnistunut leikkaus(12).

Antoninin (2022) mukaan osilodrostaattihoitoon liittyy verenkierron ACTH-tason nousu, mikä heijastaa lisämunuaisen glukokortikoidibiosynteesin vähentymistä osilodrostaatin vaikutuksesta, minkä seurauksena kortisolin aiheuttaman negatiivisen palautteen vaimentaminen hypotalamuksen ja aivolisäkkeen tasolla, mutta myös pituitary-adenotrooppissa. , kortikotrofeina adenoomina, vaikkakin itsenäisesti ACTH:ta tuottavat, näyttävät säilyttävän jonkinasteisen takaisinkytkentäsääntelyn(13). Ennustamme, että negatiivisen palautteen puute voi johtaa kortikotrofikasvainaktiivisuuden lisääntymiseen, mikä parantaa sellaisten kortikotrofikasvaimien radiologista havaitsemista, joita ei havaita kuvantamisessa ennen osilodrostaattihoitoa.

Siksi oletamme, että osilodrostaattihoito voi parantaa kortikotrofiadenoomien havaitsemista ja paikallistamista käyttämällä 11C-metioniini-PET:tä.

1.2. PREKLIINISET JA KLIINISET TIEDOT

1.2.1. 11C-metioniini PET/CT

Metioniini on ensimmäinen aminohappo, joka on sisällytetty kaikkiin peptideihin, ja se on ihanteellinen substraatti 11C-leimaukselle lisääntyneen peptidi/proteiinisynteesin kohtien tunnistamiseksi (14). 11C-metioniini on lyhytikäinen radioaktiivinen merkkiaine. Toisin kuin 18F-fluorodeoksiglukoosilla (FDG), sillä on suurempi taipumus kerääntyä normaaliin aivolisäkkeeseen verrattuna ympäröivään aivokudokseen. Suurimpien standardisoitujen sisäänottoarvojen (SUVmax) laskeminen mahdollistaa merkkiaineen oton vertailun normaalissa aivolisäkkeessä tausta-aivokudoksessa.

Erityisesti tietyissä tutkimuksissa SUVmax-suhteen on raportoitu saavuttavan jopa 2,0:n, mikä korostaa merkkiaineen vahvaa affiniteettia aivolisäkkeen kudokseen ja sen potentiaalia hyödyllisenä välineenä toimivien aivolisäkkeen adenoomien kuvaamisessa (15).

Tutkimuksessa 12 potilaalla, joilla oli Cushingin tauti, Ikeda et al. totesi, että 11C-metioniini PET/CT oli parempi kuin 18F-FDG PET ja havaitsi kaikki mikroadenoomit (100 % herkkyys vs. 67 % herkkyys FDG PET:lle) (15). Koulouri et ai. raportoi 11C-metioniinin PET/CT:n selkeän lisäarvon 20 potilaalla, joilla oli ACTH-riippuvainen Cushingin oireyhtymä (16). Epäsymmetrinen 11C-metioniinin otto havaittiin sellassa 7:llä 10:stä de novo Cushingin tautia sairastavasta potilaasta, mikä vahvistettiin myöhemmin histologisesti onnistuneen transsfenoidaalisen leikkauksen jälkeen. Viidellä kahdeksasta potilaasta, joilla oli jäännös tai toistuva ACTH-riippuvainen Cushingin oireyhtymä, havaittiin fokaalista 11C-metioniinin ottoa, joka korreloi aivolisäkkeen magneettikuvauksessa epäillyn poikkeavuuden kanssa. Kaksi potilasta valittiin toistuvaan transsfenoidaaliseen leikkaukseen histologialla, joka vahvisti kortikotrofin kasvaimen kussakin tapauksessa. Kahdella potilaalla, joilla oli kohdunulkoinen ACTH-oireyhtymä, 11C-metioniini keskittyi kaukaisten etäpesäkkeiden paikkoihin, ja se imeytyi minimaalisesti sellar-alueella.

1.2.2. Osilodrostaatti

Osilodrostaatti on äskettäin kehitetty steroidogeneesin estäjä, joka vaikuttaa pääasiassa sekä lisämunuaisen 11-beetahydroksylaasiin (CYP11B1) että aldosteronisyntaasiin (CYP11B2) (17). Sitä annetaan suun kautta kahdesti vuorokaudessa, ja sen teho ja siedettävyys on vahvistettu kliinisen tutkimusohjelman kautta, joka koostuu tällä hetkellä kahdeksasta kliinisestä tutkimuksesta (vaihe 1-3), jotka käsittävät sekä yhden haaran tutkimukset että lumekontrolloidut satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT). Kolmannen vaiheen LINC-3- ja LINC-4-tutkimukset täyttivät sekä ensisijaiset että toissijaiset päätetapahtumansa ja osoittivat merkittävää kliinistä hyötyä osilodrostaatille verrattuna lumelääkkeeseen (8,18).

Vuoden 2021 aivolisäkeyhdistyksen konsensuslausunnon mukaan osilodrostaatilla on tehokkain kaikista saatavilla olevista farmakologisista hoidoista virtsan vapaan kortisolin (UFC) normalisoinnissa (19). Seerumin kortisolin, virtsan vapaan kortisolin (UFC) ja syljen kortisolin säännöllistä mittausta käytetään osilodrostaatin annoksen titraamiseen eukortisolemian saavuttamiseksi ja hoitoon liittyvän hypokortisolemian estämiseksi. Keskuksessamme olemme käyttäneet osilodrostaattia vakiona ensilinjan lääketieteellisenä hoitona Cushingin tautia sairastaville potilaille, joilla ei ole selkeää kuvantamisen kirurgista tavoitetta vuodesta 2022 lähtien. Viittä potilasta hoidetaan tällä hetkellä lääketieteellisesti osilodrostaatilla ja yhtä potilasta hoidettiin osilodrostaatilla useita kuukausia ennen onnistuneen aivolisäkeleikkauksen suorittamista.

1.3. PERUSTELUT NYKYISEEN TUTKIMUKSIIN

Vaikka nykyaikaiset ja innovatiiviset MR-sekvenssit otettaisiin käyttöön, tärkeää kortikotrofisten kasvainten alaryhmää ei voida helposti paikantaa. Vaikka molekyylikuvauksen käyttöönotto 11C-metioniinin PET/CT:llä voi auttaa havaitsemaan osan tällaisista okkulttisista kasvaimista, uskomme, että havaitsemista voitaisiin tehostaa toistamalla 11C-metioniinin PET/CT:tä lääketieteellisen hoidon jälkeen. Mahdollisen kasvainaktiivisuuden lisääntymisen lääkehoidon aikana odotetaan korreloivan lisääntyneen 11C-metioniinin oton kanssa. Ennen leikkausta suoritettu osilodrostaattihoitojakso (tehokkain saatavilla oleva kortisolia alentava lääketieteellinen hoito) ja sen seurauksena negatiivisen palautteen väheneminen liiallisten kortisolipitoisuuksien pienenemisen vuoksi saattaa puolestaan ​​parantaa sekä tavanomaisen että toiminnallisen kuvantamisen selkeyttä ja auttaa tunnistamaan aiemmin okkulttisista adenoomista.

2. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET

Tämän havainnointitutkimuksen tarkoituksena on selvittää, voiko osilodrostaattihoidon ja 11C-metioniinin PET/CT:n yhdistelmä auttaa tunnistamaan okkulttisia/selvästi ilmeneviä aivolisäkkeen kortikotrofiadenoomia potilailla, joilla on Cushingin tauti.

• Muutos 11C-metioniinin SUVmax-arvossa oletetussa kortikotrofisessa adenoomassa vertaamalla 11C-metioniinin PET/CT:tä ennen ja jälkeen silodrostaattia.

3. SUUNNITTELU

OPTIMAL on yhden käden havainnointitutkimus. Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit on lueteltu osiossa 4, mutta lyhyesti sanottuna tutkimuspopulaatio koostuu aikuisista potilaista, joilla on diagnosoitu Cushingin tauti Endokriiniyhdistyksen ohjeiden mukaisesti ja joilla ei ole yksiselitteistä kirurgista kohdetta aivolisäkkeen magneettikuvauksessa.

Vierailuaikataulu ja tiedonkeruu on kuvattu tarkemmin liitteessä.

3.1. OPINTOJEN TULOKSET

Ensisijainen tulos • Kasvaimen aktiivisuus toiminnallisessa kuvantamisessa Muutos 11C-metioniinin SUVmax-arvossa kortikotrofisessa adenoomassa vertailemalla 11C-metioniinin PET/CT:tä ennen ja jälkeen silodrostaattia.

Toissijaiset tulokset

• Radiologinen kasvaimen ulkonäkö Muutos magneettikuvauksessa oletetun kortikotrofiadenooman yhteydessä ennen ja postosilodrostaattihoitoa.

4. OSALLISTUMINEN

4.1. ENNAKKO-ILMOITTAUTUMISEN ARVIOINTI

Tutkimuspopulaatio koostuu aikuisista potilaista, joilla on diagnosoitu Cushingin tauti. Kelpoisuus arvioidaan ja vahvistetaan tarkastelun jälkeen monitieteisessä tiimikokouksessa (MDT).

4.2. SISÄLTÖPERUSTEET

Kaikkien osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit:

• 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat, joilla on äskettäin diagnosoitu Cushingin tauti ja joilla ei ole epäselvää leikkauskohdetta aivolisäkkeen magneettikuvauksessa tai
• 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat ja joille on aiemmin tehty aivolisäkeleikkaus Cushingin taudin vuoksi, ja kliinisiä ja biokemiallisia todisteita jatkuvasta/toistuvasta hyperkortisolemiasta eikä epäselvää leikkauskohdetta aivolisäkkeen magneettikuvauksessa.

4.3. POISTAMISKRITEERIT

Potentiaaliset osallistujat eivät voi osallistua tutkimukseen, jos he täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä:

• Absoluuttinen vasta-aihe osilodrostaattihoidolle ja/tai 11C-metioniini PET:lle.
• Raskaus tai haluttomuus käyttää turvallista ehkäisyä tutkimuksen ajan (vain naispuoliset osallistujat).

• Ei pysty noudattamaan opintovierailuaikataulua.

  5. TUTKIMUSMENETTELY

Kaikkiaan 15 potilasta, joilla on vahvistettu Cushingin tauti, otetaan mukaan, ja heille tehdään lähtötilanteen arvioinnit, mukaan lukien aivolisäkkeen MRI ja 11C-metioniini PET/CT. Potilaat aloittavat lääketieteellisen osilodrostaattihoidon paikallisen tavanomaisen käytäntömme mukaisesti ja noudattavat vaiheen III LINC-3 -tutkimuksessa kuvattua titrausohjelmaa tavoitteenaan normalisoida UFC-tasot vähintään 3 kuukauden ajaksi.

Edullisesti käytetään osilodrostaattititraukseen perustuvaa lähestymistapaa ja estä ja korvaa -ohjelma varataan potilaille, joiden kortisolitasojen normalisointia ei voida saavuttaa turvallisesti pelkällä osilodrostaatin titrauksella. Kolmen kuukauden eukortisolemiajakson jälkeen potilaille tehdään toinen aivolisäkkeen magneettikuvaus ja 11C-metioniinin PET/CT-skannaus SUVmax-suhdeanalyysillä oletetun kortikotrofin aivolisäkkeen adenoomasta.

Ensimmäisen ja toisen 11C-metioniinin PET/CT:n vertailu suoritetaan ja >20 % muutos SUVmaxissa on positiivinen tulos. Kaksi neuroradiologia tarkastelee kuvat sokaisina tunnistaakseen kortikotrofiadenooman olemassaolon ja sijainnin. Lisäksi neuroradiologien luottamustaso kortikotrofisen adenooman todennäköisyydestä arvioidaan ja se luokitellaan suureksi, kohtalaiseksi tai pieneksi todennäköisyydeksi. Jokainen neuroradiologi toimittaa raporttinsa itsenäisesti, ja jos raportoijien välillä on eroja, kolmatta neuroradiologia pyydetään tarkistamaan kuvat.

Jos selkeä kirurginen kohde voidaan tunnistaa, potilaille tarjotaan transsfenoidaalista leikkausta. Potilaat jatkavat osilodrostaattia eukortisolemian saavuttamiseksi leikkaukseen asti. Leikkauksen jälkeen suoritetaan säännöllisiä seurantatutkimuksia hoitovasteen seuraamiseksi käyttämällä kliinisen arvioinnin, biokemiallisen testauksen, aivolisäkkeen MRI:n ja potilaan raportoimien tulosten yhdistelmää.

Lisäksi tämä havainnointitutkimus kerää tietoja luun terveyden, sydän- ja verisuoniterveyden, hyperkoagulopatian ja elämänlaadun biokemiallisista markkereista. On kuitenkin tärkeää huomata, että tällaiset tiedot ovat vain kuvailevia ja niitä kerätään, koska ne voivat olla hyödyllisiä pohjana mahdolliselle laajemmalle tulevaisuuden tutkimukselle.

Keräämme myös retrospektiivisiä tietoja Cushingin tautia sairastavista potilaista, jotta voimme verrata hoitotuloksia tähän tutkimukseen osallistuneisiin potilaisiin. Tällainen lisätiedonkeruu sisältää olemassa olevien potilastietojen ja tietokokonaisuuksien tarkistamisen ja analysoinnin. Tämä retrospektiivinen tiedonkeruu ja -analyysi parantaa merkittävästi tutkimuksen yleistä laatua ja luotettavuutta.

5.1. ENNAKKO-ILMOITTAUTUMINEN MDT

Mahdolliset osallistujat tunnistetaan aivolisäkkeen MDT-kokouksissa osallistuvissa tutkimuskeskuksissa. Suoran kliinisen hoidon tiimin jäsenet lähestyvät aluksi potilaita, koska suoran kliinisen hoitoryhmän ulkopuolisilla ei ole pääsyä henkilötietoihin ennen suostumuksen antamista. Kun potilaat ovat antaneet suoralle kliiniselle hoitoryhmälle luvan ottaa tutkimustiimi yhteyttä heihin, otamme heihin yhteyttä ja toimitamme potilastietolomakkeen.

Kaikista mahdollisista osallistujista, jotka ovat antaneet suostumuksensa, keskustellaan paikan päällä järjestettävässä MDT-kokouksessa, ja kelpoisuuskriteerit (mukaan lukien lähdetiedot) tutkitaan ja tallennetaan.

Mahdollisia tuloksia on kolme:

• Tukikelpoinen, jatka ilmoittautumiskäyntiin.
• Ei kelvollinen, jatka rutiininomaista kliinistä hoitoa.

• Tällä hetkellä ei ole riittävästi todisteita saatavilla,

  • vaatii MDT:n uudelleenkeskustelun tai
  • kelpoisuus, jos tietyt ehdot täyttyvät ilman MDT:n uudelleenkeskusteluja.

5.2 ILMOITTAUTUMINEN

Kun kelpoisuus on vahvistettu MDT:ssä ennen ilmoittautumista, potentiaaliset osallistujat osallistuvat ilmoittautumisvierailulle, ja kelpoisuus kokeeseen pääsemiseksi vahvistetaan uudelleen ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Tietoisen suostumuksen saa kliinisen tutkimusryhmän GCP-koulutettu jäsen. Tämä tehdään vähintään 24 tuntia potilastietolomakkeen (PIS) vastaanottamisen jälkeen.

Ilmoittautuminen ja tutkimustunnuksen myöntäminen suoritetaan eCRF:n kautta, ja tämä toimii lisätarkistuksena sen varmistamiseksi, että osallistujia ei oteta mukaan, elleivät kaikki osallistumiskriteerit ja poissulkemiskriteerit täyty.

5.3 SUUNTAMATTOMAT KÄYNNIT

eCRF sisältää lisäkäyntejä, jos tutkimusryhmä katsoo sen tarpeelliseksi. Tätä ei pidetä protokollasta poikkeuksena, jos niitä ei ole täytetty.

5.4 LISÄKÄYNNIT (MUUT KUIN OPINNOINTI-)

Edellä mainittujen tutkimuskäyntien lisäksi on odotettavissa, että kliinisiä käyntejä tarvitaan lisää. Näitä voivat olla, mutta eivät rajoitu niihin:

• preoperatiiviset kirurgiset poliklinikat,
• interventiota edeltävä arviointiklinikat,
• leikkauksen jälkeiset kirurgiset poliklinikat,
• ad hoc -käynnit kliinistä tarkastelua ja/tai verikokeita varten.

5.5 IRTISEN PERUSTEET

Tutkimuksen ennenaikaista lopettamista harkitaan seuraavissa tapauksissa:

• Uusi näkemys muista kokeista
• Riittämättömät rekrytointiprosentit. Päätöksen oikeudenkäynnin keskeyttämisestä tekee Trial Steering Committee (TSC).

5.6 OSALLISTUJAN POISTAMINEN

Tutkittava voi peruuttaa suostumuksensa tutkimukseen milloin tahansa ja mistä tahansa syystä. Potilaiden jatkuvaan kliiniseen hoitoon vetäytyminen ei vaikuta, ja heidän suhteensa vastaavaan lääkäriin säilyy ennallaan. Potilaalle ilmoitetaan, että kaikki jo tallennetut tutkimustiedot säilytetään ja niitä käytetään tutkimustoimenpiteiden arvioinnissa ja asiaankuuluvien säännösten vaatimusten noudattamisessa.

Osallistujat voidaan sulkea pois tutkimuksesta turvallisuussyistä PI:n harkinnan mukaan.

Kaikki osallistujien vetäytymiset kirjataan eCRF:n tutkimuksen päätelmäsivulle, jossa mainitaan peruuttamisen päivämäärä ja syy.