アルコール使用障害

行動検査は、両側足CPT用の備品とともに、ラウンジチェアとアンケート記入用のラップトップコンピュータを備えた個室で実施します。 コンピュータによるデータ収集により、データ収集の精度とデータ管理の効率が向上します。 参加者はセッション中ラウンジチェアに座ったままになります。 ストレス導入セッションに特有の手順 ストレス導入。 ストレス誘発手順は、冷間圧力テスト [CPT]) ストレッサーです (Bachmann et al., 2019)。 両側足CPTでは、参加者は氷冷水（2〜4℃）に3分間両足を浸す必要があります（Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021）。 冷水は痛みはありますが、組織損傷を引き起こすことはないことを参加者に説明します。 私たちはさらに、参加者に同性の研究助手を指導し、医療スタッフが参加者の安全を監視する予定です。 参加者には手順がどれくらい残っているかわかりません（つまり、時計、時計、電子機器の持ち込みは禁止されています）。 表 2 に示すように、行動（アルコール要求、渇望、気分、主観的効果）および神経内分泌学的（唾液コルチゾールなど）反応を記録します。ストレス誘発手順は安全であり、対照群および対照群で行動反応および神経内分泌学的反応を確実に誘発します。 PTSD患者を含むAUD患者（Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox et al., 201; Kwako et al., 2015a, 2015b)。 形容詞修飾語 (0= まったくない ～ 100= 非常に強い) で固定された単一の視覚的なアナログ スケールを使用して、ストレス誘発手順の内部妥当性を実証します。あなたは今どのくらいストレスを受けていますか? （バック他、2015）。 アルコールの需要。 購入タスクを使用してアルコール需要を測定します。 (マーフィーとマッキロップ、2006)。 参加者は、飲み物を 1 つの供給元からしか入手できず、一度にすべてを消費する必要があることを前提として、さまざまな価格帯で好みのアルコール飲料の仮説的な消費量を報告します。 彼らの好みのアルコール飲料の 1 回分の摂取量は、14 の価格 (つまり、0.00 ドル [無料]、0.01 ドル、0.03 ドル、0.30 ドル、1 ドル、3 ドル、10 ドル、30 ドル、100 ドル、300 ドル、1,000 ドル) で利用可能になります (Berry et al., 2023; Murphy et al.、2009;Stoops et al.、2020）。 すべての選択は仮説であり、このタスク中にアルコールを投与することはありません。 アルコール購入タスクはストレス操作の影響を受けやすい (Owens et al., 2015)。 渇望と気分に関するアンケート。 欲求を評価するために 2 つの器具を使用します。 まず、アルコール衝動に関するアンケート (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006) を使用します。 次に、4 つの一次元の視覚的アナログ スケールのセットを使用します。 1) アルコールを飲みたいという欲求はどのくらい強いですか? 2) 今アルコールを飲めるなら、飲みます; 3) 今、飲み物を断るのは難しいでしょう; 4) お酒を飲めば、物事は完璧になるでしょう (Vendruscolo et al., 2012)。 気分状態のプロファイル (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983) の短い形式を使用します。 POMS-SF は、気分の 6 つの側面 (緊張または不安、怒りまたは敵意、活力または活動、疲労または惰性、抑うつまたは落胆、混乱または当惑) を 5 段階のスケール (まったくないから非常に強い) を使用して測定します。 アルコール衝動に関するアンケートと POMS-SF はストレス操作に敏感です (Tartter と Ray、2012)。 唾液コルチゾール。 綿棒 Salivettes® を使用して、120 分間のストレス誘発手順の前と後に定期的に唾液コルチゾール サンプルを収集します。 サンプルは実験セッションが終了するまで室温で保管し、その後標準的なケンタッキー大学研究室評価を使用して分析するまで -80°C で保管します。 安全対策。 ストレス誘発処置の前とその後の 120 分間、心拍数と血圧を記録します。 アルコール管理セッションのアルコールチャレンジに特有の手順。 このセッション中、参加者はレモン ライム ソーダと混合されたアルコール (0.5 g/kg) を 1 回投与されます。 参加者には5分以内にお飲みいただくよう指導させていただきます。 以下に説明する測定値を使用して、アルコール投与前 (ベースライン) とその後 120 分間の行動的および生理学的影響を評価します (表 2)。 私たちがこの用量を選択した理由は、これが行動的に活性であり、忍容性が高く、呼気アルコール濃度（[BAC]）を約 2.5 ～ 3.0 時間上昇させる（ピーク約 35 ～ 45 mg/dl; Rush, 2001; Rush and Ali）ためです。 、1999; ラッシュとパッツァリア、1998; シンプソンとラッシュ、2002）。 アルコールの需要。 上記の購入タスクを使用しますが、さまざまな価格でサンプリングした飲み物の間の仮説的な選択を反映するようにタスクを変更します。 我々は、仮説上のアルコールの選択は価格の秩序ある関数であり、推定上の薬物療法の影響を受けやすいことを示した（Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016）。 渇望、気分、主観的効果に関するアンケート。 気分とアルコールの影響のさまざまな側面を測定するために、4 つの標準化された主観的効果アンケートを使用します: 1) 二相アルコール効果スケール (Erblich および Earleywine、1995; Martin et al.、1993); 2) 主観的高評価スケール (SHAS; Ray et al., 2009); 3) アルコール衝動に関するアンケート (Bohn et al., 2009) al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006); および 4) Mood States Short Form (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983)。 上記の 4 つの一次元視覚アナログ スケールのセットを使用します (Vendruscolo、2015)。 また、現地で開発された 10 項目の薬効アンケートも使用します。 参加者は、形容詞修飾語（0=まったくないから100=非常に）で固定された視覚的なアナログスケールを使用して各項目を評価し、飲み物の効果を評価します：何らかの効果、悪い効果、酔った、良い効果、同様の効果、パフォーマンスの低下、パフォーマンスの向上、刺激的で、おしゃべりで、また喜んで引き受けます。 パフォーマンス測定。 溝付きペグボード タスク (Lafayette Instruments、ラファイエット、インディアナ州) を使用して運動調整を評価します。 このタスクでは、参加者は鍵穴の形をした穴にペグを差し込みます。 溝付きペグボードには、5 つの穴が 5 列に配置された 25 個の穴を持つ長方形の金属表面が含まれています。 各穴には丸い側面と小さな正方形の側面 (溝) があります。 各穴の溝の向きは異なるため、隣接する 2 つの穴が同じ向きになることはありません。 各ペグは直径 3 mm、長さ 2.5 cm で、丸い側面と溝のある側面があります。 鍵が錠前に差し込まれるように、ペグが穴に差し込まれます。 参加者はペグを 1 つずつ拾い、穴に置く必要があります。 一度に 1 行ずつ埋められ、左から右に機能します。 溝付きペグボード タスクの試行は、25 個の穴すべてが埋まったときに完了しました。試行を完了するまでの時間が重要な尺度でした。 溝付きペグボードのテストは 4 つの試行で構成され、各試行を完了するまでの時間を平均して運動調整の尺度を計算しました。 溝付きペグボードの課題はアルコールの影響に敏感です (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et al., 2012; Weafer et al., 2012)。 唾液コルチゾール。 表 2. 安全対策に示すように、アルコール投与前および投与後に定期的に唾液コルチゾールサンプルを収集します。 ALC 投与前と投与後 120 分間、心拍数、血圧、BAC レベルを記録します。 自然生態学におけるアルコール使用、渇望、ストレスの評価に特有の手順 参加者は毎日 REDCap 調査にアクセスして、過去 1 日に消費した飲み物の数を報告し、アルコール衝動に関するアンケートに回答します (Bohn et al., 1995; Courtney et ) al.、2013; MacKillop、2006)、POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983）、知覚ストレス質問票（Shahid et al., 2012）、および単一項目睡眠の質質問票（Cappelleri et al., 2009）。 また、REDCap 調査を使用して有害事象を監視します。 各参加者の大量飲酒日を計算します (男性 = 標準ドリンク 5 杯、女性 = 標準ドリンク 4 杯、NIAAA、2017)。 我々は過去に同様の手順を使用して、自然環境におけるAUDに対する推定薬物療法の効果を測定した（Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020）。 フォローアップ訪問と研究からの退院 最後の実験セッション（つまり、研究を完了した人）または最後のセッションが完了した（つまり、研究を完了していない人）の約 1 週間後に、参加者にフォローアップ訪問のスケジュールを立てます。表 1 ）。 この訪問中に、参加前スクリーニング中に記録されたのと同じ情報の多くを収集します（薬物使用アンケート、心拍数と血圧、尿中薬物検査など）。 また、最後の実験セッション後に分散された支払いをどのように使用したかについて参加者に質問します (Festinger and Dugosh, 2012; hurstone et al., 2010)。 参加者は、全体的な研究経験を測定するために、フォローアップ訪問中に知覚研究負担評価および強制評価尺度を記入します（Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014）。 データ分析 特に明記されていない限り、データは生のスコアとして分析されます。 十分な統計的検出力を確保するために、34 人の完了者が集まるまで、研究を完了しなかった参加者を置き換えます。 統計的有意性とは、p が 0.05 以下であることを指します。 我々は次のように予測します: 1) ストレス誘発はコルチゾール、アルコール要求、ネガティブな気分を増加させ、PT150 はこれらの反応を弱める、2) アルコールはアルコール要求を増加させ、典型的な主観的効果を生み出し、PT150 はこれらの効果を弱める、3) PT150 は飲酒を減らす、自然生態における渇望、ストレス。探索的分析では、1) 反応/変化が女性と男性で異なるかどうか、2) ベースラインのコルチゾールまたはストレスレベルがストレスに対する行動的または神経内分泌学的反応と PT150 による減弱を予測するかどうか、および 3) ストレス中の行動的および神経内分泌学的反応と PT150 による減弱を決定するかどうかを決定します。 -誘導セッションは自然生態系の変化を予測します。 ストレス誘発セッション (具体的な目的 1)。 導出された曲線観察された測定を使用して、購入タスクからのデータ (つまり、アルコール需要) を分析します。 派生指標には、需要強度 (Q0; 制約のない価格での消費) と需要弾力性 (価格の変化に対する消費の感度の尺度) が含まれ、指数関数的な需要方程式 LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C) を使用して計算されます。 )-1) (ハーシュとシルバーバーグ、2008)。 独立変数 C はコスト (価格/線量)、従属変数 Q は消費量 (特定の価格で購入された線量)、スケーリング パラメーター k は観測データ内の LogQ の範囲を示します。 自由パラメータは、Q0 (需要強度) と a (需要弾力性) です。 密度ゼロのデータを観察した場合は、需要方程式の指数関数を修正した形式の使用を検討します (Strickland et al., 2016)。 結果の尺度には、Pmax (最大消費時の価格)、Omax (最大消費)、ブレークポイント (ブレークポイント 1、最後の非ゼロ需要の価格)、Q0 (需要強度)、a (需要弾力性) が含まれます。 ストレス誘発セッションからの行動（アルコール要求、渇望、気分、主観的効果など）および神経内分泌学的（唾液コルチゾールなど）の結果は、一般化線形混合モデル（GLMM）で分析され、長期的な影響を統計的に説明できるようになります。データの性質 (Fitzmaurice と Ware、2004)。 GLMM は、データが欠落していない場合は反復測定 ANOVA と実質的に同じですが、非正規の結果を適切に処理でき、多数の共分散構造を指定できます。 PT150 用量 (0、450、900 mg)、時間 (ベースライン、ストレス誘発またはアルコール投与後 0、10、20、30、45、60、90、120) 分、およびそれらの相互作用をモデルに入力します。予測者として。 AUD の重症度 (中程度、重度) と、量と頻度のベースライン測定値 (例: 飲み物/飲酒日、飲酒日/月) を、すべてのモデルの時不変予測子として使用して、AUD を制御します。アルコール使用のレベル。 計画マトリックスを使用して、時間の経過に伴う結果反応プロファイル (線形、二次、または区分的変化など) に関するカスタム仮説をテストし、これらの軌跡が PT150 用量によって異なるかどうかをテストして、 PT150 の主効果、または PT150 と時間の相互作用は統計的に有意になります。 PT150 と Time の相互作用が統計的に有意な場合は、多重比較用に補正された Tukey の HSD を使用して、適切なペアごとの比較を行うことで効果の軌跡を決定します。 また、適切な測定値（コルチゾールなど）の台形法を使用して曲線下面積（AUC）を計算し、モデルから時間を除外して同様にこれらのデータを分析します（Scheff et al.、2011）。 アルコール チャレンジ セッション (具体的な目標 2)。 上記のように、ALC チャレンジ セッションからのデータ (アルコール需要、渇望、主観的影響、呼気アルコール) を分析します。 自然生態系におけるアルコールの使用、渇望、ストレス (具体的な目的 3)。 私たちは、自然生態系におけるアルコールの使用を、各維持段階における総飲酒数と多量飲酒日数として分析します。 各 PT150 用量の維持日にわたる、アルコール衝動質問票、POMS-SF、単一項目の睡眠の質質問票、および知覚ストレス質問票からのデータを平均します。 これらのデータを、唯一の被験者内因子として PT150 (0、450、900 mg/日) を使用して GLMM で分析します。 PT150 の主効果が統計的に有意な場合、大幅な増加または減少が推測されます。 オムニバス検定が有意な場合は、多重比較用に補正された Tukey の HSD を使用して平均間の比較を行います。 探索的分析 (探索的目的)。 我々は、多変量潜在曲線モデルを使用して、ストレス誘発およびアルコールサンプル用量の後に収集された同じ長期的結果を同時にモデル化し、これらの結果の成長プロセス（つまり、切片、傾き）を比較します（Bullen and Curran、2006）。 前臨床研究では選択的GRアンタゴニストの効果が男性と女性で異なるため、性別は重要な生物学的変数である（Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al., 2021）。 安全性と有害事象。 PT150 グループ (0、450、900 mg/日) および時間 (参加前と参加後) で GLMM を使用します。 PT150 グループまたは時間の主効果、およびこれらの変数の相互作用が統計的に有意に達した場合、重大な変化が推定されます。 PT150 と Time の相互作用が統計的に有意な場合は、平均二乗誤差項で多重比較を補正した Tukey の HSD を使用して、適切なペアごとの比較を行います。 メンテナンス中の有害事象の頻度をカウント変数 (つまり、報告された副作用の数) として記録します。 線量条件による比較では、対数リンク (つまり、ポアソン分布) と線量を時変共変量として持つ GLMM を使用します。 検出力とサンプルサイズ。 我々は、AUDの参加者を対象とした以前の人体実験室研究の結果を使用して、実験的に誘発された渇望の増加に対するGR拮抗作用の影響を検出するための適切なサンプルサイズを推定しました（Vendruscolo et al.、2015）。 ミフェプリストンは、実験的に引き起こされたアルコール渇望の増加を減少させました（平均コーエンの f = 0.32）。 私たちは、アルコールの自己投与と渇望に関するヒトの実験室研究のメタアナリシスの結果を使用して、PT150がアルコールの急性薬力学的影響を減弱させるかどうかを検出するための提案された研究に適切なサンプルサイズを決定しました（Hendershot et al.、2017）。 ナルトレキソンは、ヘッジズの平均推定効果量 g=-0.28 で、プラセボと比較してアルコール消費量と自己申告による渇望を減少させました。 ミフェプリストンを用いた上記の以前の研究では、コーエンの平均推定効果量 f = 0.26 で自然生態系における飲酒の減少が報告されました (Vendruscolo et al., 2015)。 クロスオーバー設計と 3 レベルの PT150 (0、450、900 mg/日) を考慮すると、34 人の参加者を登録すると検出力 > 0.85 (アルファ = 0.05、 nQuery®) を使用して、実験的に誘発されたストレス反応 (特定の目的 1)、アルコールの薬力学的効果 (特定の目的 2)、および自然生態系におけるアルコールの使用 (特定の目的 3) に対する PT150 の効果を効果量を用いて検出します。以前に観察されたものと同様 (Cohen の f=0.25、power=0.80、 アルファ=0.05、 nQuery®）。 提案された統計手順 (つまり、GLMM) は、最大尤度推定アルゴリズムと準尤度推定アルゴリズムを介して欠損データにも対応できます。 主要アウトカムに対する PT150 の影響を検出するための適切な統計検出力をさらに確保するために、完了していない参加者から入手可能なデータも含めます。 PT150 の効果が性別に応じて異なるかどうかを判断するには、34 人の参加者 (女性 17 人、男性 17 人) を登録するだけで十分です。 前臨床研究では、選択的 GR アンタゴニストである CORT113176 のさまざまな用量が雄および雌 (性別 9 ～ 10 匹) ラットのアルコール自己投与に及ぼす影響を調べ、性別の有意な影響が判明しました (p 001、Cohen の f= 0.68; ベネベヌティら、2021)。 最後に、ベースラインのコルチゾールまたはストレスレベルが、ストレスに対する行動的または神経内分泌学的反応と PT150 による減弱を予測するかどうか、また、ストレス誘発セッション中の行動的および神経内分泌学的反応と PT150 による減弱が、飲酒時の変化を予測するかどうかを判断するには、34 人の参加者を登録するだけで十分です。自然生態学 (探索的目的)。 上記の研究の 1 つでは、実験室でミフェプリストンを使用した場合に観察された実験的に誘発されたアルコール渇望の減少が報告されており、自然生態系では 1 日あたりの飲酒量の減少が予測されました (R2=0.11、 p=0.017、 コーエンの f=0.352。 Vendruscolo 他、2015)。