Trouble lié à la consommation d'alcool

Nous effectuerons des tests comportementaux dans une pièce individuelle avec une chaise longue et un ordinateur portable pour remplir les questionnaires, ainsi que des fournitures pour le CPT bilatéral du pied. La collecte de données informatisées augmente l'exactitude de la collecte de données et l'efficacité de la gestion des données. Les participants resteront assis sur la chaise longue pendant toute la durée de la séance. Procédures spécifiques à la séance d'induction du stress. Induction du stress. La procédure d’induction de stress est le facteur de stress Cold Pressure Test [CPT] (Bachmann et al., 2019). Le CPT bilatéral du pied exige que les participants plongent leurs deux pieds dans de l'eau glacée (2-4°C) pendant 3 minutes (Bachmann et al., 2019 ; Finke et al., 2021). Nous informerons les participants que l'eau froide, bien que douloureuse, ne causera pas de dommages aux tissus. Nous demanderons en outre aux participants qu'un assistant de recherche homosexuel et que le personnel médical les surveillera pour leur sécurité. Les participants ne sauront pas combien de temps il reste à la procédure (c'est-à-dire qu'aucune horloge, montre ou appareil électronique n'est autorisé). Nous enregistrerons les réponses comportementales (c'est-à-dire la demande d'alcool, l'envie, l'humeur et les effets subjectifs) et neuroendocrinologiques (c'est-à-dire le cortisol salivaire), comme indiqué dans le tableau 2. Les procédures d'induction du stress sont sûres et suscitent de manière fiable des réponses comportementales et neuroendocrinologiques chez les contrôles et patients atteints de AUD, y compris ceux souffrant de SSPT (Blaine et al., 2019 ; Brady et al, 2006 ; Fox et coll., 201 ; Kwako et coll., 2015a, 2015b). Nous démontrerons la validité interne de la procédure d'induction du stress à l'aide d'une échelle visuelle analogique unique ancrée avec des modificateurs d'adjectifs (0 = Pas du tout à 100 = Extrêmement) : Dans quelle mesure êtes-vous STRESSÉ en ce moment ? (Back et al., 2015). Demande d'alcool. Nous utiliserons une tâche d'achat pour mesurer la demande d'alcool. (Murphy et MacKillop, 2006). Les participants rapporteront une consommation hypothétique de leur boisson alcoolisée préférée dans une gamme de prix étant donné qu'ils ne peuvent obtenir les boissons que d'une seule source et devraient toutes les consommer en une seule fois. Des doses uniques de leur boisson alcoolisée préférée seront disponibles selon 14 prix (c.-à-d. 0,00 $ [Gratuit], 0,01 $ 0,03 $, 0,30 $, 1 $, 3 $, 10 $, 30 $, 100 $, 300 $, 1 000 $) (Berry et al., 2023 ; Murphy et coll., 2009 ; Stoops et coll., 2020). Tous les choix seront hypothétiques et nous n'administrerons aucun alcool pendant cette tâche. Les tâches d'achat d'alcool sont sensibles aux manipulations du stress (Owens et al., 2015). Questionnaires sur l'envie et l'humeur. Nous utiliserons deux instruments pour évaluer le besoin impérieux. Tout d’abord, nous utiliserons le questionnaire sur l’envie d’alcool (Bohn et al., 1995 ; Courtney et al., 2013 ; MacKillop, 2006). Deuxièmement, nous utilisons un ensemble de quatre échelles visuelles analogiques unidimensionnelles : 1) Quelle est votre envie de boire de l'alcool ? 2) Si je pouvais boire de l'alcool maintenant, je le boirais ; 3) Il serait difficile de refuser un verre en ce moment ; et 4) Prendre un verre rendrait les choses tout simplement parfaites (Vendruscolo et al., 2012). Nous utiliserons la forme abrégée du Profile of Mood States (POMS-SF ; Baker et al., 2002 ; Shacham, 1983). Le POMS-SF utilise des échelles en cinq points (pas du tout à extrêmement) pour mesurer six aspects de l'humeur (tension ou anxiété, colère ou hostilité, vigueur ou activité, fatigue ou inertie, dépression ou abattement, confusion ou perplexité). Le questionnaire sur l'urgence d'alcool et le POMS-SF sont sensibles aux manipulations liées au stress (Tartter et Ray, 2012). Cortisol salivaire. Nous collecterons des échantillons de cortisol salivaire avant et périodiquement après la procédure d'induction de stress pendant 120 minutes à l'aide d'un coton-tige Salivettes®. Nous conserverons les échantillons à température ambiante jusqu'à la fin de la session expérimentale, puis à -80 °C jusqu'à analyse à l'aide de l'évaluation standard du laboratoire de l'Université du Kentucky. Mesures de sécurité. Nous enregistrerons la fréquence cardiaque et la tension artérielle avant la procédure d'induction de stress et après pendant 120 minutes. Procédures spécifiques à la séance d'administration d'alcool Alcohol Challenge. Au cours de cette séance, les participants recevront une seule administration d'alcool (0,5 g/kg) mélangé à du soda citron-lime. Nous demanderons aux participants de consommer la boisson dans les 5 minutes. Nous évaluerons les effets comportementaux et physiologiques avant l'administration d'alcool (référence) et après pendant 120 minutes en utilisant les mesures décrites ci-dessous (Tableau 2). Nous avons choisi cette dose parce que, d'après notre expérience, elle est active sur le plan comportemental, bien tolérée et augmente la concentration d'alcool dans l'haleine ([BAC] pendant environ 2,5 à 3,0 heures (pic ˜35-45 mg/dl ; Rush, 2001 ; Rush et Ali , 1999 ; Rush et Pazzaglia, 1998 ; Simpson et Rush, 2002). Demande d'alcool. Nous utiliserons la tâche d'achat décrite ci-dessus, mais la modifierons pour refléter les choix hypothétiques entre la boisson qu'ils ont dégustée à différents prix. Nous avons montré que les choix hypothétiques d'alcool sont une fonction ordonnée du prix et sont sensibles aux pharmacothérapies putatives (Rush et al., 2023 ; Stoops et al., 2020 ; Strickland et al., 2016). Questionnaires sur l'envie, l'humeur et les effets subjectifs. Nous utiliserons quatre questionnaires standardisés sur les effets subjectifs pour mesurer divers aspects de l'humeur et des effets de l'alcool : 1) Échelle biphasique des effets de l'alcool (Erblich et Earleywine, 1995 ; Martin et al., 1993 ); 2) Échelle d'évaluation subjective élevée (SHAS ; Ray et al., 2009); 3) Questionnaire sur le besoin d'alcool (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006) et 4) du formulaire abrégé Mood States (POMS-SF ; Baker et al., 2002 ; Shacham, 1983). Nous utiliserons l'ensemble de 4 échelles visuelles analogiques unidimensionnelles décrites ci-dessus (Vendruscolo, 2015). Nous utiliserons également un questionnaire en 10 éléments sur les effets des médicaments développé localement. Les participants évaluent chaque élément à l'aide d'échelles visuelles analogiques ancrées avec des modificateurs d'adjectifs (0 = Pas du tout à 100 = Extrêmement) pour évaluer les effets de la boisson : tous les effets, mauvais effets, ivre, bons effets, effets similaires, performances altérées, performances améliorées. , Stimulé, bavard et prêt à reprendre. Mesure du rendement. Nous évaluerons la coordination motrice à l'aide d'une tâche de panneau perforé rainuré (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Au cours de cette tâche, les participants placent des piquets dans des trous en forme de trou de serrure. Le panneau perforé rainuré contient une surface métallique rectangulaire avec 25 trous disposés en cinq rangées de cinq trous. Chacun des trous a un côté arrondi et un côté carré plus petit (une rainure). L'orientation de la rainure dans chaque trou varie de sorte qu'il n'y a pas deux trous adjacents ayant la même orientation. Chaque piquet mesure 3 mm de diamètre et 2,5 cm de long et possède un côté arrondi et un côté rainuré. Les piquets s'insèrent dans les trous comme une clé s'insérerait dans une serrure. Les participants doivent ramasser les piquets un à la fois et les placer dans les trous. Ils remplissent une rangée à la fois et travaillent de gauche à droite. Un essai sur la tâche du panneau perforé rainuré a été terminé lorsque les 25 trous ont été remplis, et le temps nécessaire pour terminer un essai était la mesure d'intérêt. Un test sur panneau perforé rainuré comprenait quatre essais, et le temps nécessaire pour terminer chacun des essais était moyenné pour calculer la mesure de la coordination motrice. La tâche du panneau perforé rainuré est sensible aux effets de l'alcool (Allen et al., 2023a, 2023b ; Marczinski et a., 2012 ; Weafer et al., 2012). Cortisol salivaire. Nous collecterons des échantillons de cortisol salivaire avant et périodiquement après l'administration d'alcool, comme indiqué dans le tableau 2. Mesures de sécurité. Nous enregistrerons la fréquence cardiaque, la tension artérielle et les niveaux d'alcoolémie avant d'administrer la dose d'ALC et après pendant 120 minutes. Procédures spécifiques à l'évaluation de la consommation d'alcool, de l'envie et du stress dans l'écologie naturelle Les participants accéderont quotidiennement à une enquête REDCap pour signaler le nombre de verres consommés au cours de la journée précédente et pour remplir le questionnaire sur l'envie d'alcool (Bohn et al., 1995 ; Courtney et al., 2013 ; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002 ; Shacham, 1983), Stress perçu Questionnaire (Shahid et al., 2012) et questionnaire sur la qualité du sommeil à un seul élément (Cappelleri et al., 2009). Nous utiliserons également l'enquête REDCap pour surveiller les événements indésirables. Nous calculerons le nombre de jours de forte consommation d'alcool pour chaque participant (hommes = 5 verres standard, femmes = 4 verres standard ; NIAAA, 2017). Nous avons utilisé des procédures similaires dans le passé pour mesurer les effets de pharmacothérapies putatives contre l'AUD dans l'environnement naturel (Rush et al., 2023 ; Stoops et al., 2020). Visite de suivi et sortie de l'étude Nous planifierons une visite de suivi des participants environ une semaine après la dernière session expérimentale (c'est-à-dire ceux qui ont terminé l'étude) ou la dernière session terminée (c'est-à-dire ceux qui n'ont pas terminé l'étude ; Tableau 1 ). Au cours de cette visite, nous rassemblerons une grande partie des mêmes informations enregistrées lors du dépistage préalable à la participation (par exemple, questionnaire sur la consommation de drogues, fréquence cardiaque et tension artérielle, test de dépistage de drogues dans l'urine). Nous interrogerons également les participants sur la manière dont ils ont utilisé les paiements dispersés après leur dernière session expérimentale (Festinger et Dugosh, 2012 ; Thurstone et al., 2010). Les participants rempliront l'évaluation du fardeau perçu de la recherche et l'échelle d'évaluation de la coercition lors de la visite de suivi pour mesurer leur expérience globale d'étude (Dugosh et al., 2010 ; Lingler et al., 2014). Analyse des données Nous analyserons les données sous forme de scores bruts, sauf indication contraire. Nous remplacerons les participants qui ne terminent pas l'étude jusqu'à ce que nous ayons accumulé 34 finissants pour garantir une puissance statistique suffisante. La signification statistique fait référence à p égal ou inférieur à 0,05. Nous prévoyons : 1) l'induction du stress augmentera le cortisol, la demande d'alcool et l'humeur négative, et le PT150 ​​atténuera ces réponses, 2) l'alcool augmentera la demande d'alcool et produira des effets subjectifs prototypiques et le PT150 ​​atténuera ces effets, et 3) le PT150 ​​diminuera la consommation d'alcool. , l'envie et le stress dans l'écologie naturelle.Les analyses exploratoires détermineront si : 1) les réponses/changements diffèrent chez les femmes et les hommes ; 2) les niveaux de cortisol ou de stress de base prédisent les réponses comportementales ou neuroendocrinologiques au stress et l'atténuation par le PT150 ; et 3) les réponses comportementales et neuroendocrinologiques et l'atténuation par le PT150 ​​pendant le stress. -séance d'initiation prédire les changements dans l'écologie naturelle. Séance d'induction de stress (objectif spécifique 1). Nous analyserons les données de la tâche d'achat (c'est-à-dire la demande d'alcool) à l'aide de mesures dérivées et observées par courbe. Les mesures dérivées incluent l'intensité de la demande (Q0 ; consommation à un prix sans contrainte) et l'élasticité de la demande (une mesure de la sensibilité de la consommation aux changements de prix) et seront calculées à l'aide de l'équation de demande exponentielle LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C )-1) (Hursh et Silberberg, 2008). La variable indépendante C est le coût (prix/dose), la variable dépendante Q est la consommation (doses achetées à un prix particulier) et le paramètre d'échelle k indique la plage de LogQ dans les données observées. Les paramètres libres sont Q0 (intensité de la demande) et a (élasticité de la demande). Si nous observons des données de densité nulle, nous envisagerons d’utiliser une forme exponentiée modifiée de l’équation de demande (Strickland et al., 2016). Les mesures des résultats incluent Pmax (prix à la consommation maximale), Omax (consommation maximale) et le point d'arrêt (point d'arrêt-1 ; le prix de la dernière demande non nulle), Q0 (intensité de la demande) et a (élasticité de la demande). Les résultats comportementaux (par exemple, la demande d'alcool, l'envie, l'humeur et les effets subjectifs) et neuroendocrinologiques (par exemple, le cortisol salivaire) de la séance d'induction de stress seront analysés avec des modèles mixtes linéaires généralisés (GLMM), nous permettant de tenir compte statistiquement de l'évolution longitudinale. nature des données (Fitzmaurice et Ware, 2004). Les GLMM sont pratiquement identiques à l'ANOVA à mesures répétées lorsqu'aucune donnée ne manque, mais peuvent gérer de manière appropriée des résultats non normaux et permettre la spécification de nombreuses structures de covariance. Nous entrerons la dose PT150 ​​(0, 450, 900 mg), le temps (ligne de base, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minutes après l'induction du stress ou l'administration d'alcool) et leur interaction dans les modèles. comme prédicteurs. Nous utiliserons la gravité de l'AUD (modérée, sévère) et les mesures de base de la quantité et de la fréquence (par exemple, boissons/jour de consommation, jours de consommation/mois) comme prédicteur invariant dans le temps dans tous les modèles pour contrôler niveaux de consommation d’alcool. Nous utiliserons une matrice de conception pour tester des hypothèses personnalisées concernant les profils de réponse aux résultats au fil du temps (par exemple, changement linéaire, quadratique ou par morceaux) et si ces trajectoires diffèrent selon la dose de PT150 ​​afin de déduire une atténuation significative des effets des réponses induites par le stress si le L'effet principal du PT150 ​​ou l'interaction du PT150 ​​et du temps atteint une signification statistique. Si l'interaction du PT150 ​​et du temps atteint une signification statistique, nous utiliserons le HSD de Tukey corrigé pour des comparaisons multiples afin de déterminer le lieu de l'effet en effectuant des comparaisons par paires appropriées. Nous calculerons également l'aire sous la courbe (AUC) en utilisant la méthode trapézoïdale pour les mesures appropriées (par exemple, le cortisol) et analyserons ces données de la même manière en excluant le temps du modèle (Scheff et al., 2011). Séance de défi alcoolique (objectif spécifique 2). Nous analyserons les données (demande d'alcool, état de manque, effets subjectifs, alcoolémie) de la séance de défi ANS comme décrit ci-dessus. Consommation d'alcool, envies de fumer et stress dans l'écologie naturelle (objectif spécifique 3). Nous analyserons la consommation d'alcool dans l'écologie naturelle en nombre total de verres et de jours de forte consommation d'alcool au cours de chaque phase d'entretien. Nous ferons la moyenne des données du questionnaire sur l'envie d'alcool, du POMS-SF, du questionnaire sur la qualité du sommeil à un seul élément et du questionnaire sur le stress perçu sur plusieurs jours d'entretien pour chaque dose de PT150. Nous analyserons ces données avec GLMM avec PT150 ​​(0, 450, 900 mg/jour) comme seul facteur intra-sujet. Nous en déduirons une augmentation ou une diminution significative si l'effet principal du PT150 ​​atteint une signification statistique. Si le test omnibus est significatif, nous utiliserons le HSD de Tukey corrigé pour les comparaisons multiples pour effectuer des comparaisons entre moyennes. Analyse exploratoire (objectifs exploratoires). Nous utiliserons des modèles de courbe latente multivariée pour modéliser simultanément les mêmes résultats longitudinaux collectés suite à l'induction du stress et à la dose d'échantillon d'alcool afin de comparer les processus de croissance (c'est-à-dire l'interception, la pente) de ces résultats (Bullen et Curran, 2006). Le sexe est la principale variable biologique d'intérêt car les effets des antagonistes sélectifs des ressources génétiques différaient chez les hommes et les femmes dans les études précliniques (Benvenuti et al., 2021 ; Bardo et al., 202 ; Hammerslap et al, 2021). Sécurité et événements indésirables. Nous utiliserons GLMM avec le groupe PT150 ​​(0, 450, 900 mg/jour) et le temps (pré-contre post-participation). Nous déduireons des changements significatifs si les principaux effets du groupe PT150 ​​ou du temps, ainsi que l'interaction de ces variables, atteignent une signification statistique. Si l'interaction de PT150 ​​et du temps atteint une signification statistique, nous utiliserons le HSD de Tukey corrigé pour des comparaisons multiples avec le terme d'erreur quadratique moyenne pour effectuer des comparaisons par paires appropriées. Nous enregistrerons la fréquence des événements indésirables pendant la maintenance en tant que variable de comptage (c'est-à-dire le nombre d'effets secondaires signalés). Les comparaisons par condition de dose utiliseront le GLMM avec un lien logarithmique (c'est-à-dire la distribution de Poisson) et la dose comme covariable variable dans le temps. Puissance et taille de l’échantillon. Nous avons utilisé les résultats d'une précédente étude en laboratoire chez des participants atteints d'AUD pour estimer une taille d'échantillon appropriée pour détecter un effet de l'antagonisme des GR sur l'augmentation du besoin de fumer induite expérimentalement (Vendruscolo et al., 2015). La mifépristone a réduit les augmentations du besoin d'alcool induites expérimentalement (f moyen de Cohen = 0,32). Nous avons utilisé les résultats d'une méta-analyse d'études en laboratoire sur l'auto-administration d'alcool et le besoin impérieux d'alcool pour déterminer une taille d'échantillon appropriée pour l'étude proposée afin de détecter si le PT150 ​​atténue les effets pharmacodynamiques aigus de l'alcool (Hendershot et al., 2017). La naltrexone a diminué la consommation d'alcool et le besoin de fumer autodéclaré par rapport au placebo avec une taille d'effet moyenne estimée à g de Hedges = -0,28. L'étude précédente décrite ci-dessus avec la mifépristone a rapporté des réductions de la consommation d'alcool dans l'écologie naturelle avec une taille d'effet moyenne estimée de Cohen f = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). Compte tenu de la conception croisée et de 3 niveaux de PT150 ​​(0, 450, 900 mg/jour), le recrutement de 34 participants fournira une puissance >0,85 (alpha=0,05, nQuery®) pour nous permettre de détecter un effet du PT150 ​​sur les réponses au stress induites expérimentalement (objectif spécifique 1), les effets pharmacodynamiques de l'alcool (objectif spécifique 2) et la consommation d'alcool dans l'écologie naturelle (objectif spécifique 3) avec une taille d'effet similaires à ceux observés précédemment (f de Cohen = 0,25, puissance = 0,80, alpha=0,05, nQuery®). Les procédures statistiques proposées (c'est-à-dire GLMM) peuvent également prendre en compte les données manquantes via des algorithmes d'estimation du maximum et de la quasi-vraisemblance. Nous inclurons les données disponibles auprès des participants qui n'ont pas complété pour garantir davantage une puissance statistique adéquate pour détecter les effets du PT150 ​​sur les principaux résultats. Le recrutement de 34 participants (17 femmes, 17 hommes) est également suffisant pour déterminer si les effets du PT150 ​​diffèrent en fonction du sexe. Une étude préclinique a déterminé les effets d'une gamme de doses de CORT113176, un antagoniste sélectif des ressources génétiques, sur l'auto-administration d'alcool chez des rats mâles et femelles (9-10/sexe) et a révélé un effet significatif du sexe (p 001, f = de Cohen). 0,68 ; Benevenuti et al., 2021). Enfin, le recrutement de 34 participants est également suffisant pour déterminer si les niveaux de cortisol ou de stress de base prédisent les réponses comportementales ou neuroendocrinologiques au stress et l'atténuation par le PT150 ; et si les réponses comportementales et neuroendocrinologiques et l'atténuation par le PT150 ​​au cours de la séance d'induction du stress prédisent les changements de boisson dans le écologie naturelle (objectifs exploratoires). L'une des études décrites ci-dessus a rapporté des réductions du besoin d'alcool induit expérimentalement observé avec la mifépristone en laboratoire, prédisant des réductions du nombre de verres par jour de consommation dans l'écologie naturelle (R2 = 0,11, p=0,017, Cohen f = 0,352 ; Vendruscolo et al., 2015).