Alkoholbrugsforstyrrelse

Vi vil udføre adfærdstest i et individuelt rum med en loungestol og bærbar computer til at udfylde spørgeskemaerne, sammen med forsyninger til den bilaterale fod CPT. Computerstyret dataindsamling øger nøjagtigheden af ​​dataindsamlingen og effektiviteten af ​​datahåndteringen. Deltagerne bliver siddende i loungestolen under sessionens varighed. Specifikke procedurer for stress-induktionssessionen Stress-induktion. Stress-induktionsproceduren er Cold Pressure Test [CPT]) stressor (Bachmann et al., 2019). Den bilaterale fod-CPT kræver, at deltagerne nedsænker begge fødder i iskoldt vand (2-4°C) i 3 minutter (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). Vi vil informere deltagerne om det kolde vand, selvom det er smertefuldt, vil det ikke forårsage vævsskade. Vi vil yderligere instruere deltagerne i en forskningsassistent af samme køn, og medicinsk personale vil overvåge dem for deres sikkerhed. Deltagerne vil ikke vide, hvor meget tid der er tilbage i proceduren (dvs. ingen ure, ure eller elektroniske enheder tilladt). Vi vil registrere adfærdsmæssige (dvs. efterspørgsel efter alkohol, trang, humør og subjektive effekter) og neuroendokrinologiske (dvs. spytkortisol) reaktioner som angivet i tabel 2. Stress-induktionsprocedurer er sikre og fremkalder pålideligt adfærdsmæssige og neuroendokrinologiske reaktioner i kontroller og patienter med AUD, inklusive dem med PTSD (Blaine et al., 2019; Brady et al. 2006; Fox et al., 201; Kwako et al., 2015a, 2015b). Vi vil demonstrere den interne validitet af stress-induktionsproceduren ved hjælp af en enkelt visuel analog skala forankret med adjektivmodifikatorer (0=Slet ikke til 100=Ekstremt): Hvor STRESSET er du lige nu? (Back et al., 2015). Efterspørgsel efter alkohol. Vi vil bruge en indkøbsopgave til at måle alkoholefterspørgsel. (Murphy og MacKillop, 2006). Deltagerne vil rapportere hypotetisk forbrug af deres foretrukne alkoholdrik på tværs af en række priser, da de kun kan få drikkevarerne fra en enkelt kilde og ville skulle indtage dem alle i et enkelt møde. Enkeltdoser af deres foretrukne alkoholdrik vil være tilgængelige på tværs af 14 priser (dvs. $0,00 [gratis], $0,01 $0,03, $0,30, $1, $3, $10, $30, $100, $300, $1.000) (Berry et al., 2023; al., 2009; Stoops et al., 2020). Alle valg vil være hypotetiske, og vi vil ikke administrere alkohol under denne opgave. Alkoholindkøbsopgaver er følsomme over for stressmanipulationer (Owens et al., 2015). Spørgeskemaer til lyst og humør. Vi vil bruge to instrumenter til at vurdere trangen. Først vil vi bruge Alcohol Urge Questionnaire (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006). For det andet bruger vi et sæt af fire endimensionelle visuelle analoge skalaer: 1) Hvor stærk er din trang til at drikke alkohol? 2) Hvis jeg kunne drikke alkohol nu, ville jeg drikke det; 3) Det ville være svært at takke nej til en drink lige nu; og 4) At have en drink ville gøre tingene helt perfekte (Vendruscolo et al., 2012). Vi vil bruge den korte form af Profile of Mood States (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). POMS-SF bruger fempunktsskalaer (slet ikke for ekstremt) til at måle seks aspekter af humør (Spænding eller angst, vrede eller fjendtlighed, kraft eller aktivitet, træthed eller træghed, depression eller nedtrykthed, forvirring eller forvirring). The Alcohol Urge Questionnaire og POMS-SF er følsomme over for stressmanipulationer (Tartter og Ray, 2012). Spyt kortisol. Vi vil indsamle spytkortisolprøver før og periodisk efter stress-induktionsproceduren i 120 minutter ved hjælp af en vatpind Salivettes®. Vi opbevarer prøverne ved stuetemperatur indtil slutningen af ​​forsøgssessionen og derefter ved -80 °C, indtil de analyseres ved hjælp af standard laboratorievurderinger fra University of Kentucky. Sikkerhedsforanstaltninger. Vi vil registrere puls og blodtryk før stress-induktionsproceduren og bagefter i 120 minutter. Procedurer, der er specifikke for alkoholadministrationssessionen Alkoholudfordring. I løbet af denne session vil deltagerne modtage en enkelt administration af alkohol (0,5 g/kg) blandet med citron-lime sodavand. Vi vil instruere deltagerne i at indtage drinken inden for 5 min. Vi vil vurdere de adfærdsmæssige og fysiologiske virkninger før alkoholadministration (Baseline) og bagefter i 120 minutter ved hjælp af de foranstaltninger, der er beskrevet nedenfor (tabel 2). Vi valgte denne dosis, fordi den efter vores erfaring er adfærdsmæssig aktiv, veltolereret og øger alkoholkoncentrationen i åndedrættet ([BAC] i ca. 2,5-3,0 timer (peak~35-45 mg/dl; Rush, 2001; Rush og Ali) , 1999; rush og Pazzaglia, 1998; Simpson og Rush, 2002). Efterspørgsel efter alkohol. Vi vil bruge købsopgaven beskrevet ovenfor, men ændre den for at afspejle de hypotetiske valg mellem den drink, de prøvede på tværs af forskellige priser. Vi har vist, at hypotetiske alkoholvalg er en ordnet funktion af prisen og er følsomme over for 90580 formodede farmakoterapier (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Spørgeskemaer med lyst, humør og subjektiv effekt. Vi vil bruge fire standardiserede subjektiv-effekt-spørgeskemaer til at måle forskellige aspekter af humør og alkoholeffekter: 1) Biphasic Alcohol Effects Scale (Erblich og Earleywine, 1995; Martin et al., 1993); 2) Subjective High Assessment Scale (SHAS; Ray) et al., 2009); 3) Spørgeskema om alkoholpåtrængning (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006); og 4) fra Mood States Short Form (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). Vi vil bruge det sæt af 4 endimensionelle visuelle analoge skalaer beskrevet ovenfor (Vendruscolo, 2015). Vi vil også bruge et lokalt udviklet spørgeskema med 10 punkter. Deltagerne bedømmer hvert element ved hjælp af visuelle analoge skalaer forankret med adjektivmodifikatorer (0=Slet ikke til 100=Ekstremt) for at bedømme drikkens effekt: Eventuelle effekter, Dårlige effekter, Beruset, Gode effekter, Lignende effekter, Ydeevneforringet, Ydeevne Forbedret , Stimuleret, snakkesalig-venlig og villig til at tage igen. Ydeevnemål. Vi vil vurdere motorisk koordination ved hjælp af en rillet pegboard-opgave (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Under denne opgave placerer deltagerne pløkker i nøglehulsformede huller. Den rillede plade har en rektangulær metaloverflade med 25 huller arrangeret i fem rækker med fem huller. Hvert af hullerne har en afrundet side og en mindre firkantet side (en rille). Orienteringen af ​​rillen i hvert hul varierer, således at ikke to tilstødende huller har samme orientering. Hver pind er 3 mm i diameter og 2,5 cm lang og har en afrundet side og rillet side. Pløkker passer ind i hullerne, ligesom en nøgle ville passe ind i en lås. Deltagerne er forpligtet til at tage pinde op en ad gangen og placere dem i huller. De fylder en række ad gangen og arbejder fra venstre mod højre. Et forsøg på den rillede pegboard-opgave blev afsluttet, da alle 25 huller var fyldt, og tiden til at gennemføre en prøve var målet for interessen. En rillet pegboard-test bestod af fire forsøg, og tiden til at fuldføre hvert af forsøgene blev taget i gennemsnit for at beregne målet for motorisk koordination. Den rillede pegboard-opgave er følsom over for virkningerne af alkohol (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer et al., 2012). Spyt kortisol. Vi vil indsamle spytkortisolprøver før og periodisk efter alkoholindgivelse som vist i tabel 2. Sikkerhedsforanstaltninger. Vi vil registrere hjertefrekvens, blodtryk og BAC-niveauer før administration af ALC-dosis og bagefter i 120 minutter. Procedurer, der er specifikke for vurdering af alkoholbrug, trang og stress i den naturlige økologi Deltagerne vil dagligt få adgang til en REDCap-undersøgelse for at rapportere antallet af drikkevarer, der er indtaget i det seneste døgn og for at udfylde Alcohol Urge Questionnaire (Bohn et al., 1995; Courtney et al. al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), Perceived Stress Questionnaire (Shahid et al., 2012) og et enkelt element søvnkvalitetsspørgeskema (Cappelleri et al., 2009). Vi vil også bruge REDCap-undersøgelsen til at overvåge uønskede hændelser. Vi vil beregne antallet af dage med tungt drikke for hver deltager (mænd = 5 standarddrikke, kvinder = 4 standarddrikke; NIAAA, 2017). Vi har tidligere brugt lignende procedurer til at måle virkningerne af formodede farmakoterapier for AUD i det naturlige miljø (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Opfølgningsbesøg og udskrivning fra undersøgelsen Vi planlægger deltagerne til et opfølgningsbesøg cirka en uge efter den sidste eksperimentelle session (dvs. dem, der fuldfører undersøgelsen) eller den afsluttede session (dvs. dem, der ikke fuldfører undersøgelsen; Tabel 1) ). Under dette besøg vil vi indsamle meget af de samme oplysninger, der er registreret under før-deltagelsesscreeningen (f.eks. spørgeskema om stofbrug, puls og blodtryk, urinstoftest). Vi vil også spørge deltagerne om, hvordan de brugte betalinger spredt efter deres sidste eksperimentelle session (Festinger og Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). Deltagerne vil fuldføre Perceived Research Burden Assessment and Coercion Assessment Scale under opfølgningsbesøget for at måle deres samlede studieerfaring (Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Dataanalyse Vi analyserer data som råscores, medmindre andet er angivet. Vi vil erstatte deltagere, der ikke gennemfører undersøgelsen, før vi har optjent 34 fuldførere for at sikre tilstrækkelig statistisk kraft. Statistisk signifikans refererer til p lig med eller mindre end 0,05. Vi forudsiger: 1) stressinduktion vil øge cortisol, alkoholefterspørgsel og negativt humør, og PT150 ​​vil dæmpe disse reaktioner, 2) alkohol vil øge alkoholefterspørgslen og producere prototypiske subjektive effekter, og PT150 ​​vil dæmpe disse effekter, og 3) PT150 ​​vil mindske alkoholforbruget , trang og stress i den naturlige økologi.Eksplorative analyser vil afgøre, om: 1) reaktioner/ændringer er forskellige hos kvinder og mænd; 2) baseline cortisol- eller stressniveauer forudsiger adfærdsmæssige eller neuroendokrinologiske reaktioner på stress og svækkelse af PT150; og 3) adfærdsmæssige og neuroendokrinologiske reaktioner og dæmpning af PT150 ​​under stressen -induktionssession forudsige ændringer i den naturlige økologi. Stress-induktionssession (specifikt mål 1). Vi vil analysere data fra indkøbsopgaven (dvs. alkoholefterspørgsel) ved hjælp af afledte og kurveobserverede mål. Afledte mål inkluderer efterspørgselsintensitet (Q0; forbrug til ubegrænset pris) og efterspørgselselasticitet (et mål for følsomheden af ​​forbrug over for ændringer i pris) og vil blive beregnet ved hjælp af den eksponentielle efterspørgselsligning LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C) )-1) (Hursh og Silberberg, 2008). Den uafhængige variabel C er pris (pris/dosis), den afhængige variabel Q er forbrug (doser købt til en bestemt pris), og skaleringsparameteren k angiver intervallet for LogQ i de observerede data. Frie parametre er Q0 (behovsintensitet) og a (behovselasticitet). Skulle vi observere nul-tætte data, vil vi overveje at bruge en modificeret eksponentiseret form af efterspørgselsligningen (Strickland et al., 2016). Resultatmål omfatter Pmax (pris ved maksimalt forbrug), Omax (maksimalt forbrug) og knækpunkt (Breakpoint-1; prisen på sidste efterspørgsel ikke-nul), Q0 (efterspørgselsintensitet) og a (efterspørgselselasticitet). Adfærdsmæssige (f.eks. efterspørgsel efter alkohol, trang, humør og subjektive effekter) og neuroendokrinologiske (f.eks. spytkortisol) resultater fra stress-induktionssessionen vil blive analyseret med generaliserede lineære blandede modeller (GLMM), hvilket giver os mulighed for statistisk at redegøre for den longitudinelle arten af ​​data (Fitzmaurice og Ware, 2004). GLMM er praktisk talt identiske med gentagne målinger ANOVA, når ingen data mangler, men kan passende håndtere ikke-normale resultater og tillade specifikation af adskillige kovariansstrukturer. Vi vil indtaste PT150-dosis (0, 450, 900 mg), Tid (Baseline, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minutter efter stressinduktion eller alkoholadministration) og deres interaktion i modellerne som forudsigere. Vi vil bruge sværhedsgraden af ​​AUD (moderat, svær) og baseline Sektion 9 Side 6 af 15 90580 mål for mængde og hyppighed (f.eks. drikkevarer/drikkedage, drikkedage/måned) som en tidsinvariant forudsigelse i alle modeller til kontrol for niveauer af alkoholforbrug. Vi vil bruge designmatrix til at teste tilpassede hypoteser vedrørende udfaldsresponsprofilerne over tid (f.eks. lineær, kvadratisk eller stykkevis ændring), og om disse baner adskiller sig med PT150-dosis for at udlede en signifikant dæmpning af virkningerne af stress-inducerede responser, hvis hovedeffekten af ​​PT150 ​​eller interaktionen mellem PT150 ​​og tid opnår statistisk signifikans. Hvis interaktionen mellem PT150 ​​og Time opnår statistisk signifikans, vil vi bruge Tukeys HSD korrigeret for flere sammenligninger for at bestemme stedet for effekten ved at lave passende parvise sammenligninger. Vi vil også beregne area-under-thecurve (AUC) ved hjælp af den trapezformede metode til passende målinger (f.eks. cortisol) og analysere disse data på samme måde eksklusive Time fra modellen (Scheff et al., 2011). Alkoholudfordringssession (specifikt mål 2). Vi vil analysere data (alkoholefterspørgsel, trang, subjektive effekter, ånde-alkohol) fra ALC-udfordringssessionen som beskrevet ovenfor. Alkoholbrug, trang og stress i den naturlige økologi (specifikt mål 3). Vi vil analysere alkoholforbrug i den naturlige økologi som det samlede antal drikkevarer og tunge drikkedage i hver vedligeholdelsesfase. Vi vil gennemsnitlige data fra Alcohol Urge Questionnaire, POMS-SF, single-item sleep quality questionnaire og Perceived Stress Questionnaire på tværs af vedligeholdelsesdage på hver PT150 ​​dosis. Vi vil analysere disse data med GLMM med PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dag) som den eneste inden for emnet faktor. Vi vil udlede en signifikant stigning eller et fald, hvis hovedeffekten af ​​PT150 ​​opnår statistisk signifikans. Hvis omnibus-testen er signifikant, vil vi bruge Tukeys HSD korrigeret for flere sammenligninger for at foretage sammenligninger mellem middelværdier. Exploratory Analyse (Exploratory Aims). Vi vil bruge multivariate latente kurvemodeller til samtidig at modellere de samme longitudinelle resultater indsamlet efter stress-induktion og alkoholprøvedosis for at sammenligne vækstprocesserne (dvs. opsnappe, hældning) af disse resultater (Bullen og Curran, 2006). Køn er den primære biologiske variabel af interesse, fordi virkningerne af selektive GR-antagonister var forskellige hos mænd og kvinder i prækliniske undersøgelser (Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al., 2021). Sikkerhed og uønskede hændelser. Vi vil bruge GLMM med PT150-gruppen (0, 450, 900 mg/dag) og tid (før versus efter deltagelse). Vi vil udlede væsentlige ændringer, hvis hovedeffekterne af PT150-gruppe eller tid, såvel som interaktionen mellem disse variabler, opnår statistisk signifikans. Hvis interaktionen mellem PT150 ​​og Tid opnår statistisk signifikans, vil vi bruge Tukey's HSD korrigeret for flere sammenligninger med middel kvadratisk fejlterm for at lave passende parvise sammenligninger. Vi vil registrere frekvensen af ​​uønskede hændelser under vedligeholdelse som en tællevariabel (dvs. antallet af rapporterede bivirkninger). Sammenligninger efter dosistilstand vil bruge GLMM med et loglink (dvs. Poisson-fordeling) og dosis som en tidsvarierende kovariat. Strøm og prøvestørrelse. Vi brugte resultaterne af en tidligere human laboratorieundersøgelse i deltagere med AUD til at estimere en passende prøvestørrelse til at påvise en effekt af GR-antagonisme på eksperimentelt inducerede stigninger i trang (Vendruscolo et al., 2015). Mifepriston reducerede eksperimentelt inducerede stigninger i alkoholtrang (gennemsnitlig Cohens f = 0,32). Vi brugte resultaterne af en metaanalyse af humane laboratorieundersøgelser af alkohol selvadministration og trang til at bestemme en passende prøvestørrelse til den foreslåede undersøgelse for at påvise, om PT150 ​​dæmper alkoholens akutte farmakodynamiske virkninger (Hendershot et al., 2017). Naltrexon reducerede alkoholforbrug og selvrapporteret trang i forhold til placebo med en gennemsnitlig estimeret effektstørrelse på Hedges' g=-0,28. Det tidligere ovenfor beskrevne studie med mifepriston rapporterede reduktioner i drikkeri i den naturlige økologi med en gennemsnitlig estimeret effektstørrelse på Cohens f = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). I betragtning af crossover-designet og 3 niveauer af PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dag), vil tilmelding af 34 deltagere give strøm >0,85 (alfa=0,05, nQuery®) for os at detektere en effekt af PT150 ​​på eksperimentelt inducerede stressreaktioner (Specific Aim 1), de farmakodynamiske effekter af alkohol (Specific Aim 2) og alkoholbrug i den naturlige økologi (Specific Aim 3) med en effektstørrelse svarende til dem, der er observeret tidligere (Cohens f=0,25, potens=0,80, alfa=0,05, nQuery®). De foreslåede statistiske procedurer (dvs. GLMM) kan også rumme manglende data via algoritmer til estimering af maksimum og kvasi-sandsynlighed. Vi vil inkludere data tilgængelige fra deltagere, der ikke fuldfører for yderligere at sikre tilstrækkelig statistisk kraft til at opdage virkningerne af PT150 ​​på de primære resultater. Tilmelding af 34 deltagere (17 kvinder, 17 mænd) er også tilstrækkeligt til at afgøre, om virkningerne af PT150 ​​er forskellige som funktion af køn. En præklinisk undersøgelse bestemte virkningerne af en række doser af CORT113176, en selektiv GR-antagonist, på selvadministration af alkohol hos han- og hunrotter (9-10/køn) og fandt en signifikant effekt af køn (p 001, Cohens f= 0,68; Benevenuti et al., 2021). Endelig er tilmelding af 34 deltagere også tilstrækkeligt til at afgøre, om baseline cortisol eller stressniveauer forudsiger adfærdsmæssige eller neuroendokrinologiske reaktioner på stress og svækkelse af PT150; og om de adfærdsmæssige og neuroendokrinologiske reaktioner og dæmpning af PT150 ​​under stress-induktionssessionen forudsiger ændringer i drikkevaren i naturlig økologi (Exploratory Aims). En af undersøgelserne beskrevet ovenfor rapporterede reduktioner i eksperimentelt induceret alkoholtrang observeret med mifepriston i laboratoriet forudsagde reduktioner i antallet af drikkevarer pr. drikkedag i den naturlige økologi (R2=0,11, p=0,017, Cohen's f=0,352; Vendruscolo et al., 2015).