Alkoholin käytön häiriö

Suoritamme käyttäytymistestauksen yksittäisessä huoneessa lepotuolilla ja kannettavalla tietokoneella kyselylomakkeiden täyttämistä varten sekä tarvikkeet kahdenväliseen jalka-CPT:hen. Tietokoneistettu tiedonkeruu lisää tiedonkeruun tarkkuutta ja tiedonhallinnan tehokkuutta. Osallistujat pysyvät lepotuoleissa koko istunnon ajan. Stressi-induktio-istunnon erityiset menetelmät Stressiindusoinnit. Jännitysinduktiomenettely on Cold Pressure Test [CPT]) -stressori (Bachmann et al., 2019). Kahdenvälinen jalka-CPT edellyttää, että osallistujat upottavat molemmat jalat jääkylmään veteen (2–4 °C) 3 minuutiksi (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). Ilmoitamme osallistujille, että kylmä vesi, vaikka se on kivulias, ei aiheuta kudosvaurioita. Opastamme osallistujille edelleen samaa sukupuolta olevan tutkimusavustajan ja lääkintähenkilöstö valvoo heidän turvallisuuttaan. Osallistujat eivät tiedä, kuinka paljon aikaa on jäljellä menettelyssä (eli kellot, kellot tai elektroniset laitteet eivät ole sallittuja). Tallennamme käyttäytymiseen (eli alkoholin kysyntä, himo, mieliala ja subjektiiviset vaikutukset) ja neuroendokrinologiset (eli syljen kortisoli) vasteet taulukon 2 mukaisesti. Stressin induktiotoimenpiteet ovat turvallisia ja saavat luotettavasti aikaan käyttäytymis- ja neuroendokrinologisia vasteita kontrolli- ja AUD-potilaat, mukaan lukien PTSD-potilaat (Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox et ai., 201; Kwako ym., 2015a, 2015b). Osoitamme jännitysinduktiomenettelyn sisäisen pätevyyden käyttämällä yhtä visuaalista analogista asteikkoa, joka on ankkuroitu adjektiivimuunnoksilla (0 = Ei ollenkaan - 100 = Äärimmäisen): Kuinka STRESSITETTY olet juuri nyt? (Back et al., 2015). Alkoholin kysyntä. Alkoholin kysynnän mittaamiseen käytämme ostotehtävää. (Murphy ja MacKillop, 2006). Osallistujat raportoivat haluamansa alkoholijuoman hypoteettisen kulutuksen eri hinnoilla, koska he voivat saada juomat vain yhdestä lähteestä ja joutuisivat nauttimaan ne kaikki yhdellä istumalla. Yksittäisiä annoksia heidän suosikki alkoholijuomaansa on saatavilla 14 hinnalla (eli 0,00 $ [ilmainen], 0,01 $ 0,03 $, 0,30 $, 1 $, 3 $, 10 $, 30 $, 100 $, 300 $, 1 000 $) (Berry et al., Murphy et 23 al., 2009; Stoops et al., 2020). Kaikki valinnat ovat hypoteettisia, emmekä anna alkoholia tämän tehtävän aikana. Alkoholin ostotehtävät ovat herkkiä stressimanipulaatioille (Owens et al., 2015). Halu- ja mielialakyselyt. Arvioimme himon kahta instrumenttia. Ensin käytämme Alcohol Urge Questionnaire -kyselylomaketta (Bohn et al., 1995; Courtney ym., 2013; MacKillop, 2006). Toiseksi käytämme neljän yksiulotteisen visuaalisen analogisen asteikon sarjaa: 1) Kuinka voimakas on halusi juoda alkoholia? 2) Jos voisin juoda alkoholia nyt, juoisin sitä; 3) olisi vaikea kieltäytyä juomasta juuri nyt; ja 4) juomalla tekisi asiat täydelliseksi (Vendruscolo et al., 2012). Käytämme mielialatilaprofiilin lyhyttä muotoa (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). POMS-SF käyttää viiden pisteen asteikkoja (ei ollenkaan äärimmäisen) mittaamaan kuutta mielialan näkökohtaa (jännitys tai ahdistus, viha tai vihamielisyys, elinvoima tai aktiivisuus, väsymys tai inertia, masennus tai masennus, hämmennys tai hämmennys). Alcohol Urge Questionnaire ja POMS-SF ovat herkkiä stressimanipulaatioille (Tartter ja Ray, 2012). Syljen kortisoli. Keräämme syljen kortisolinäytteitä ennen ja ajoittain sen jälkeen 120 minuutin ajan Salivettes®-vanupuikolla. Säilytämme näytteet huoneenlämmössä kokeen loppuun asti ja sitten -80 °C:ssa, kunnes ne analysoidaan käyttämällä Kentuckyn yliopiston standardilaboratorioarviointia. Turvatoimenpiteet. Tallennamme sykkeen ja verenpaineen ennen stressiinduktiota ja sen jälkeen 120 min ajan. Alkoholihallinnon istunnon alkoholihaasteeseen liittyvät menettelyt. Tämän istunnon aikana osallistujat saavat kerta-annoksen alkoholia (0,5 g/kg) sekoitettuna sitruunan lime soodaan. Opastamme osallistujia nauttimaan juoman 5 minuutin sisällä. Arvioimme käyttäytymis- ja fysiologisia vaikutuksia ennen alkoholin antoa (perustila) ja sen jälkeen 120 minuutin ajan alla kuvattujen toimenpiteiden avulla (taulukko 2). Valitsimme tämän annoksen, koska kokemuksemme mukaan se on käyttäytymiseen aktiivinen, hyvin siedetty ja nostaa hengityksen alkoholipitoisuutta ([BAC] noin 2,5-3,0 tuntia (huippu ~35-45 mg/dl; Rush, 2001; Rush ja Ali) , 1999; rush ja Pazzaglia, 1998; Simpson ja Rush, 2002). Alkoholin kysyntä. Käytämme yllä kuvattua ostotehtävää, mutta muokkaamme sitä vastaamaan hypoteettisia valintoja heidän näyttelemiensä juomien välillä eri hinnoilla. Olemme osoittaneet, että hypoteettiset alkoholivalinnat ovat hallittu hinnan funktio ja ovat herkkiä oletetuille farmakoterapioille 90 580:sta (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Himo-, mieliala- ja subjektiiviset vaikutukset -kyselylomakkeet. Käytämme neljää standardoitua subjektiivisten vaikutusten kyselylomaketta mielialan ja alkoholin vaikutusten eri näkökohtien mittaamiseen: 1) Biphasic Alcohol Effects Scale (Erblich ja Earleywine, 1995; Martin et al., 1993); 2) Subjektiivinen korkea arviointiasteikko (SHAS; Ray) et al., 2009); 3) Alcohol Urge Questionnaire (Bohn et ai., 1995; Courtney et ai., 2013; MacKillop, 2006; ja 4) Mood States Short Form (POMS-SF; Baker et ai., 2002; Shacham, 1983). Käytämme neljän yksiulotteisen visuaalisen analogisen asteikon sarjaa, jotka on kuvattu edellä (Vendruscolo, 2015). Käytämme myös paikallisesti kehitettyä 10 kohdan huumevaikutuskyselylomaketta. Osallistujat arvioivat jokaisen esineen visuaalisilla analogisilla asteikoilla, jotka on ankkuroitu adjektiivimuunnoksilla (0 = ei ollenkaan, 100 = äärimmäisen) arvioidakseen juoman vaikutuksia: Kaikki vaikutukset, Huonot vaikutukset, Humalassa, Hyvät vaikutukset, Samankaltaiset tehosteet, Suorituskyky heikentynyt, Suorituskyky parantunut , stimuloitunut, puhelias ja valmis ottamaan uudelleen. Suorituskykymittari. Arvioimme motorista koordinaatiota käyttämällä uritettua pegboard-tehtävää (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Tämän tehtävän aikana osallistujat asettavat tappeja avaimenreiän muotoisiin reikiin. Uritettu pegboard sisältää suorakaiteen muotoisen metallipinnan, jossa on 25 reikää, jotka on järjestetty viiteen viiden reiän riviin. Jokaisella reiällä on pyöristetty sivu ja pienempi neliömäinen sivu (ura). Uran suuntaus kussakin reiässä vaihtelee siten, että kahdella vierekkäisellä reiällä ei ole samaa suuntausta. Jokainen tappi on halkaisijaltaan 3 mm ja pituus 2,5 cm, ja siinä on pyöristetty sivu ja uritettu sivu. Tapit sopivat reikiin kuin avain mahtuisi lukkoon. Osallistujien tulee poimia tappeja yksi kerrallaan ja asettaa ne reikiin. Ne täyttävät yhden rivin kerrallaan ja työskentelevät vasemmalta oikealle. Kokeilu uurtetulla pegboard-tehtävällä saatiin päätökseen, kun kaikki 25 reikää oli täytetty, ja kokeilun suorittamiseen kuluva aika oli kiinnostuksen mitta. Uritettu pegboard-testi koostui neljästä kokeesta, ja kunkin kokeen suorittamiseen kuluneesta ajasta laskettiin keskiarvo motorisen koordinaation mittaamiseksi. Uritettu pegboard-tehtävä on herkkä alkoholin vaikutuksille (Allen ym., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer ym., 2012). Syljen kortisoli. Keräämme syljen kortisolinäytteitä ennen alkoholin antoa ja ajoittain sen jälkeen taulukon 2 mukaisesti. Turvatoimenpiteet. Tallennamme sykkeen, verenpaineen ja BAC-arvot ennen ALC-annoksen antamista ja sen jälkeen 120 minuutin ajan. Alkoholin käytön, himon ja stressin arviointimenettelyt luonnollisessa ekologiassa Osallistujat pääsevät päivittäin REDCap-kyselyyn raportoidakseen kuluneen päivän aikana juomiensa juomien määrän ja täyttääkseen Alcohol Urge -kyselyn (Bohn et al., 1995; Courtney et al. al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), Perceived Stress Questionnaire (Shahid et al., 2012) ja yksiosainen unenlaatukysely (Cappelleri et al., 2009). Käytämme myös REDCap-tutkimusta haittatapahtumien seurantaan. Laskemme runsaiden juomapäivien lukumäärän jokaiselle osallistujalle (miehet = 5 vakiojuomaa, naiset = 4 standardijuomaa; NIAAA, 2017). Olemme käyttäneet vastaavia menetelmiä aiemmin mittaamaan AUD:n oletettujen farmakoterapioiden vaikutuksia luonnollisessa ympäristössä (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Seurantakäynti ja tutkimuksesta poistaminen Suunnittelemme osallistujat seurantakäynnille noin viikon kuluttua viimeisestä kokeellisesta istunnosta (eli ne, jotka ovat päättäneet tutkimuksen) tai viimeisen istunnon jälkeen (eli ne, jotka eivät ole suorittaneet tutkimusta; Taulukko 1 ). Tämän vierailun aikana keräämme suurelta osin samoja tietoja, jotka on tallennettu osallistumista edeltävässä seulonnassa (esim. huumeiden käyttökysely, syke ja verenpaine, virtsan huumetesti). Kysymme osallistujilta myös, kuinka he käyttivät hajallaan olevia maksuja viimeisen kokeellisen istunnon jälkeen (Festinger ja Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). Osallistujat suorittavat seurantakäynnin aikana koetun tutkimustaakan arvioinnin ja pakotuksen arviointiasteikon mitatakseen yleistä tutkimuskokemustaan ​​(Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Tietojen analyysi Analysoimme tiedot raakapisteinä, ellei toisin mainita. Korvaamme osallistujat, jotka eivät suorita tutkimusta ennen kuin saamme 34 suorittajaa riittävän tilastollisen tehon varmistamiseksi. Tilastollinen merkitsevyys tarkoittaa p:tä, joka on yhtä suuri tai pienempi kuin 0,05. Ennustamme: 1) stressin induktio lisää kortisolia, alkoholin kysyntää ja negatiivista mielialaa, ja PT150 ​​vaimentaa näitä vasteita, 2) alkoholi lisää alkoholin kysyntää ja tuottaa prototyyppisiä subjektiivisia vaikutuksia ja PT150 ​​vaimentaa näitä vaikutuksia ja 3) PT150 ​​vähentää juomista , himo ja stressi luonnollisessa ekologiassa.Tutkivilla analyyseillä selvitetään, eroavatko: 1) vasteet/muutokset naisilla ja miehillä; 2) kortisolin tai stressin lähtötasot ennustavat käyttäytymis- tai neuroendokrinologisia vasteita stressiin ja PT150:n aiheuttamaa vaimenemista; ja 3) käyttäytymis- ja neuroendokrinologiset vasteet ja PT150:n aiheuttama vaimeneminen stressin aikana. -induktioistunto ennustaa muutoksia luonnollisessa ekologiassa. Stress-induktio-istunto (erityistavoite 1). Analysoimme ostotehtävän dataa (eli alkoholin kysyntää) käyttämällä johdettuja ja käyrähavaintoja. Johdettuja mittareita ovat kysynnän intensiteetti (Q0; kulutus rajoittamattomalla hinnalla) ja kysynnän jousto (kulutuksen herkkyyden mitta hinnanmuutoksiin), ja ne lasketaan käyttämällä eksponentiaalista kysyntäyhtälöä LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C) )-1) (Hursh ja Silberberg, 2008). Riippumaton muuttuja C on kustannus (hinta/annos), riippuva muuttuja Q on kulutus (tietyllä hinnalla ostetut annokset) ja skaalausparametri k ilmaisee LogQ:n alueen havaitussa datassa. Vapaat parametrit ovat Q0 (kysynnän intensiteetti) ja a (kysynnän elastisuus). Jos havaitsemme nollatiheää dataa, harkitsemme kysyntäyhtälön muunneltua eksponentioitua muotoa (Strickland et al., 2016). Tulosmitat sisältävät Pmax (hinta maksimikulutuksella), Omax (maksimikulutus) ja taitepiste (Breakpoint-1; viimeisen ei-nollakysynnän hinta), Q0 (kysyntäintensiteetti) ja a (kysyntäjousto). Käyttäytymis- (esim. alkoholin kysyntä, himo, mieliala ja subjektiiviset vaikutukset) ja neuroendokrinologiset (esim. syljen kortisoli) tulokset stressiinduktioistunnosta analysoidaan yleistetyillä lineaarisilla sekamalleilla (GLMM), jolloin voimme ottaa tilastollisesti huomioon pitkittäisen vaikutuksen. tietojen luonne (Fitzmaurice ja Ware, 2004). GLMM ovat käytännössä identtisiä toistuvien mittausten ANOVA:n kanssa, kun tietoja ei puutu, mutta ne voivat käsitellä asianmukaisesti epänormaalit tulokset ja mahdollistaa lukuisten kovarianssirakenteiden määrittelyn. Syötetään malleihin PT150-annos (0, 450, 900 mg), aika (perustaso, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minuuttia stressin induktion tai alkoholin antamisen jälkeen) ja niiden vuorovaikutus ennustajina. Käytämme AUD:n vakavuutta (kohtalainen, vakava) ja perustason määrän ja esiintymistiheyden mittareita (osio 9 sivu 6/15 90580) (esim. juomat/juomapäivä, juomapäivät/kuukausi) ajan suhteen muuttumattomana ennustajana kaikissa malleissa valvoaksemme alkoholin käytön tasot. Käytämme suunnittelumatriisia testataksemme mukautettuja hypoteeseja, jotka koskevat tulosvasteprofiileja ajan kuluessa (esim. lineaarinen, neliöllinen tai paloittainen muutos) ja sitä, eroavatko nämä liikeradat PT150-annoksen verran, jotta voimme päätellä stressin aiheuttamien vasteiden vaikutusten merkittävän heikkenemisen, jos PT150:n päävaikutus tai PT150:n ja ajan vuorovaikutus saavuttaa tilastollisen merkityksen. Jos PT150:n ja ajan vuorovaikutus saavuttaa tilastollisen merkityksen, käytämme Tukeyn HSD:tä, joka on korjattu useilla vertailuilla, määrittääksemme vaikutuksen lokuksen tekemällä sopivia parittaisia ​​vertailuja. Laskemme myös käyrän alla olevan alueen (AUC) käyttämällä puolisuunnikkaan muotoista menetelmää asianmukaisille mittauksille (esim. kortisoli) ja analysoimme nämä tiedot samalla tavalla jättäen ajan pois mallista (Scheff et al., 2011). Alkoholihaaste-istunto (erityistavoite 2). Analysoimme tiedot (alkoholin kysyntä, himo, subjektiiviset vaikutukset, hengitys-alkoholi) ALC-haasteistunnosta yllä kuvatulla tavalla. Alkoholin käyttö, himo ja stressi luonnollisessa ekologiassa (erityistavoite 3). Analysoimme alkoholin käyttöä luonnollisessa ekologiassa juomien kokonaismääränä ja runsasjuomapäivinä kunkin ylläpitovaiheen aikana. Keskitämme tiedot Alkoholi Urge Questionnairesta, POMS-SF:stä, yksittäisestä unenlaatukyselystä ja Koettu stressikyselystä ylläpitopäivien ajalta kunkin PT150-annoksen osalta. Analysoimme nämä tiedot käyttämällä GLMM:ää ja PT150:tä (0, 450, 900 mg/vrk) ainoana tutkittavana tekijänä. Päättelemme merkittävän lisäyksen tai laskun, jos PT150:n päävaikutus saavuttaa tilastollisen merkitsevyyden. Jos omnibus-testi on merkittävä, käytämme useisiin vertailuihin korjattua Tukeyn HSD:tä keskiarvojen vertailuun. Tutkiva analyysi (Exploratory Aims). Käytämme monimuuttujia latenttikäyrämalleja mallintaaksemme samanaikaisesti samoja pituussuuntaisia ​​tuloksia, jotka on kerätty stressiinduktion ja alkoholinäyteannoksen jälkeen, vertaillaksemme näiden tulosten kasvuprosesseja (eli leikkauskohtaa, kaltevuutta) (Bullen ja Curran, 2006). Sukupuoli on ensisijainen kiinnostava biologinen muuttuja, koska selektiivisten GR-antagonistien vaikutukset erosivat miehillä ja naisilla prekliinisissä tutkimuksissa (Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al., 2021). Turvallisuus ja haittatapahtumat. Käytämme GLMM:ää PT150-ryhmän (0, 450, 900 mg/vrk) ja ajan (Pre- versus Post-Participation) kanssa. Päättelemme merkittäviä muutoksia, jos PT150-ryhmän tai ajan päävaikutukset sekä näiden muuttujien vuorovaikutus saavuttavat tilastollisen merkityksen. Jos PT150:n ja ajan vuorovaikutus saavuttaa tilastollisen merkitsevyyden, käytämme Tukeyn HSD:tä, joka on korjattu useilla vertailuilla keskineliövirhetermillä tehdäksemme asianmukaisia ​​parikohtaisia ​​vertailuja. Tallennamme haittatapahtumien esiintymistiheyden huollon aikana lukumuuttujaksi (eli raportoitujen sivuvaikutusten lukumääräksi). Annosehtojen vertailuissa käytetään GLMM:ää log-linkin (eli Poisson-jakauman) kanssa ja annosta ajassa muuttuvana kovariaattina. Teho ja näytteen koko. Käytimme aiemman ihmislaboratoriotutkimuksen tuloksia AUD-potilailla arvioidaksemme sopivaa otoskokoa GR-antagonismin vaikutuksen havaitsemiseksi kokeellisesti aiheutettuun himon lisääntymiseen (Vendruscolo et al., 2015). Mifepristoni vähensi kokeellisesti aiheutettua alkoholinhimoa (keskimääräinen Cohenin f = 0,32). Käytimme alkoholin itseannostelua ja -himoa koskevien ihmisten laboratoriotutkimusten metaanalyysin tuloksia määrittääksemme sopivan otoskoon ehdotettuun tutkimukseen selvittääksemme, vaimentaako PT150 ​​alkoholin akuutteja farmakodynaamisia vaikutuksia (Hendershot et al., 2017). Naltreksoni vähensi alkoholin kulutusta ja itse ilmoittamaa himoa lumelääkkeeseen verrattuna, ja Hedgesin keskimääräinen arvioitu vaikutuskoko oli -0,28. Edellisessä, yllä kuvatussa mifepristonin tutkimuksessa raportoitu juomisen väheneminen luonnollisessa ekologiassa, jolloin Cohenin f = 0,26 keskimääräinen arvioitu vaikutuskoko (Vendruscolo et al., 2015). Ottaen huomioon crossover-suunnittelun ja 3 PT150-tasoa (0, 450, 900 mg/vrk), 34 osallistujan ilmoittautuminen tuottaa tehoa > 0,85 (alfa=0,05, nQuery®), jotta voimme havaita PT150:n vaikutuksen kokeellisesti indusoituihin stressireaktioihin (erityistavoite 1), alkoholin farmakodynaamisiin vaikutuksiin (erityistavoite 2) ja alkoholin käyttöön luonnollisessa ekologiassa (erityistavoite 3) vaikutuskoolla. samanlainen kuin aiemmin havaitut (Cohenin f = 0,25, teho = 0,80, alfa=0,05, nQuery®). Ehdotetut tilastolliset menettelyt (eli GLMM) voivat myös mukauttaa puuttuvat tiedot maksimaalisen ja näennäisen todennäköisyyden estimointialgoritmien avulla. Sisällytämme saatavilla olevat tiedot osallistujilta, jotka eivät täytä, jotta voidaan varmistaa riittävä tilastollinen teho PT150:n vaikutusten havaitsemiseksi ensisijaisiin tuloksiin. 34 osallistujan (17 naista, 17 miestä) ilmoittautuminen riittää myös määrittämään, eroavatko PT150:n vaikutukset sukupuolen mukaan. Prekliinisessä tutkimuksessa määritettiin CORT113176:n, selektiivisen GR-antagonistin, vaikutukset alkoholin itseannostukseen uros- ja naarasrotilla (9-10/sukupuoli) ja havaittiin merkittävä vaikutus sukupuoleen (p 001, Cohenin f= 0,68; Benevenuti et al., 2021). Lopuksi 34 osallistujan ilmoittautuminen riittää myös sen määrittämiseen, ennustavatko kortisoli- tai stressitasot lähtötilanteessa käyttäytymis- tai neuroendokrinologisia vasteita stressiin ja PT150:n aiheuttamaa vaimennusta; ja ennustavatko käyttäytymis- ja neuroendokrinologiset vasteet ja PT150:n vaimennus stressin induktioistunnon aikana juoman muutoksia. luonnon ekologia (Exploratory Aims). Yhdessä yllä kuvatuista tutkimuksista raportoitiin kokeellisesti aiheutetussa alkoholinhimossa, joka havaittiin mifepristonin kanssa laboratoriossa, ennustettu vähentäminen juomien määrässä juomapäivää kohti luonnollisessa ekologiassa (R2 = 0,11, p = 0,017, Cohenin f = 0,352; Vendruscolo et ai., 2015).