Расстройство, связанное с употреблением алкоголя

Мы проведем поведенческое тестирование в отдельной комнате с креслом для отдыха и портативным компьютером для заполнения анкет, а также расходными материалами для двусторонней CPT стопы. Компьютеризированный сбор данных повышает точность сбора данных и эффективность управления данными. Участники будут оставаться в шезлонгах на протяжении всего сеанса. Процедуры, специфичные для сеанса стресс-индукции. Процедура индукции стресса представляет собой стрессор «Испытание холодным давлением» (CPT) (Bachmann et al., 2019). Двусторонняя КПТ стоп требует, чтобы участники погрузили обе стопы в ледяную воду (2–4°C) на 3 минуты (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). Мы сообщим участникам, что холодная вода, хотя и болезненна, не вызывает повреждения тканей. Мы дополнительно проинструктируем участников, что однополый научный сотрудник и медицинский персонал будут следить за их безопасностью. Участники не будут знать, сколько времени осталось до процедуры (т. е. использование часов или электронных устройств запрещено). Мы будем регистрировать поведенческие (т. е. потребность в алкоголе, тягу, настроение и субъективные эффекты) и нейроэндокринологические (т. е. кортизол в слюне) реакции, как указано в таблице 2. Процедуры индукции стресса безопасны и надежно вызывают поведенческие и нейроэндокринологические реакции у контрольной и контрольной групп. пациенты с АУД, в том числе с посттравматическим стрессовым расстройством (Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox et al., 201; Kwako et al., 2015а, 2015б). Мы продемонстрируем внутреннюю валидность процедуры индукции стресса, используя единую визуальную аналоговую шкалу с прилагательными-модификаторами (от 0 = совсем нет до 100 = чрезвычайно): Насколько вы сейчас НАСТРОЕНЫ? (Бэк и др., 2015). Спрос на алкоголь. Мы будем использовать задачу закупок для измерения спроса на алкоголь. (Мерфи и МакКиллоп, 2006). Участники сообщат о гипотетическом потреблении предпочитаемых ими алкогольных напитков по разным ценам, учитывая, что они могут получить напитки только из одного источника и им придется употребить их все за один присест. Разовые дозы предпочитаемого ими алкогольного напитка будут доступны по 14 ценам (т. е. 0,00 доллара США [бесплатно], 0,01 доллара США 0,03 доллара США, 0,30 доллара США, 1 доллар США, 3 доллара США, 10 долларов США, 30 долларов США, 100 долларов США, 300 долларов США, 1000 долларов США) (Berry et al., 2023; Murphy et др., 2009; Ступс и др., 2020). Все варианты будут гипотетическими, и во время выполнения этого задания мы не будем употреблять алкоголь. Задачи по покупке алкоголя чувствительны к манипуляциям со стрессом (Owens et al., 2015). Анкеты тяги и настроения. Мы будем использовать два инструмента для оценки тяги. Сначала мы воспользуемся опросником по поводу алкогольной зависимости (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006). Во-вторых, мы используем набор из четырех одномерных визуальных аналоговых шкал: 1) Насколько сильно ваше желание выпить алкоголь? 2) Если бы я мог пить алкоголь сейчас, я бы его выпил; 3) Было бы трудно отказаться от выпивки прямо сейчас; и 4) Выпивка сделала бы все просто идеально (Vendruscolo et al., 2012). Мы будем использовать краткую форму Профиля состояний настроения (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). POMS-SF использует пятибалльную шкалу (от «Нет совсем» до «Чрезвычайно») для измерения шести аспектов настроения (напряжение или тревога, гнев или враждебность, энергичность или активность, усталость или инерция, депрессия или уныние, растерянность или растерянность). Опросник по поводу потребности в алкоголе и POMS-SF чувствительны к манипуляциям со стрессом (Tartter and Ray, 2012). Слюнный кортизол. Мы будем собирать образцы кортизола слюны до и периодически после процедуры индукции стресса в течение 120 минут с помощью ватного тампона Salivettes®. Мы будем хранить образцы при комнатной температуре до конца экспериментальной сессии, а затем при -80°C до тех пор, пока они не будут проанализированы с использованием стандартной лабораторной оценки Университета Кентукки. Меры безопасности. Мы будем регистрировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление до процедуры индукции стресса и после нее в течение 120 минут. Процедуры, специфичные для сеанса применения алкоголя. Во время этого сеанса участники получат однократную дозу алкоголя (0,5 г/кг), смешанного с лимонно-лаймовой содой. Мы попросим участников выпить напиток в течение 5 минут. Мы оценим поведенческие и физиологические эффекты перед употреблением алкоголя (исходный уровень) и после него в течение 120 минут, используя меры, описанные ниже (Таблица 2). Мы выбрали эту дозу, потому что, по нашему опыту, она поведенчески активна, хорошо переносится и повышает концентрацию алкоголя в выдыхаемом воздухе ([BAC] примерно на 2,5-3,0 часа (пик ~35-45 мг/дл; Rush, 2001; Rush and Ali , 1999; Раш и Паццалья, 1998; Симпсон и Раш, 2002). Спрос на алкоголь. Мы будем использовать задачу покупки, описанную выше, но изменим ее, чтобы отразить гипотетический выбор между напитками, которые они пробовали, по разным ценам. Мы показали, что гипотетический выбор алкоголя является упорядоченной функцией цены и чувствителен к предполагаемым фармакотерапевтическим методам (Rush et al, 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Опросники тяги, настроения и субъективных эффектов. Мы будем использовать четыре стандартизированных опросника субъективных эффектов для измерения различных аспектов настроения и воздействия алкоголя: 1) Двухфазная шкала воздействия алкоголя (Эрблих и Эрливайн, 1995; Мартин и др., 1993); 2) Шкала субъективной высокой оценки (SHAS; Рэй). и др., 2009); 3) Анкета по поводу алкогольной зависимости (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006) и 4) краткой формы состояний настроения (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). Мы будем использовать описанный выше набор из 4 одномерных визуальных аналоговых шкал (Вендрусколо, 2015). Мы также будем использовать разработанный на местном уровне опросник по действию лекарств, состоящий из 10 пунктов. Участники оценивают каждый предмет, используя визуальные аналоговые шкалы с прилагательными модификаторами (от 0 = совсем нет до 100 = чрезвычайно), чтобы оценить эффекты напитка: любые эффекты, плохие эффекты, пьянство, хорошие эффекты, подобные эффекты, снижение производительности, улучшение производительности. , Стимулированный, разговорчивый, дружелюбный и готовый снова взяться за дело. Мера производительности. Мы оценим координацию движений, используя рифленую доску (Lafayette Instruments, Лафайет, Индиана). Во время выполнения этого задания участники вставляют колышки в отверстия в форме замочной скважины. Рифленая перфорированная доска имеет прямоугольную металлическую поверхность с 25 отверстиями, расположенными в пять рядов по пять отверстий. Каждое из отверстий имеет закругленную сторону и меньшую квадратную сторону (паз). Ориентация канавки в каждом отверстии варьируется так, что никакие два соседних отверстия не имеют одинаковой ориентации. Каждый колышек имеет диаметр 3 мм и длину 2,5 см, закругленную сторону и рифленую сторону. Колышки вставляются в отверстия, как ключ в замок. Участникам необходимо по одному брать в руки колышки и помещать их в лунки. Они заполняют одну строку за раз и работают слева направо. Испытание на рифленой перфорированной доске было завершено, когда все 25 отверстий были заполнены, и мерой интереса было время завершения испытания. Тест на рифленой перфорированной доске состоял из четырех попыток, и время выполнения каждого из испытаний усреднялось для расчета степени координации движений. Работа с рифленой перфорированной доской чувствительна к воздействию алкоголя (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer et al., 2012). Слюнный кортизол. Мы будем собирать образцы кортизола слюны до и периодически после употребления алкоголя, как показано в Таблице 2. Меры безопасности. Мы будем записывать частоту сердечных сокращений, артериальное давление и уровни BAC перед введением дозы ALC и после этого в течение 120 минут. Процедуры, специфичные для оценки употребления алкоголя, тяги к алкоголю и стресса в рамках естественной экологии. Участники будут ежедневно получать доступ к опросу REDCap, чтобы сообщить о количестве напитков, выпитых за прошедший день, и заполнить анкету о тяге к алкоголю (Bohn et al., 1995; Courtney et. al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), опросник восприятия стресса (Shahid et al., 2012) и опросник качества сна, состоящий из одного пункта (Cappelleri et al., 2009). Мы также будем использовать опрос REDCap для мониторинга нежелательных явлений. Мы подсчитаем количество дней употребления алкоголя для каждого участника (мужчины = 5 стандартных порций, женщины = 4 стандартных порции; NIAAA, 2017). Ранее мы использовали аналогичные процедуры для измерения эффектов предполагаемой фармакотерапии АУД в естественной среде (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Последующий визит и выписка из исследования Мы назначим участникам последующий визит примерно через неделю после последней экспериментальной сессии (т. е. тех, кто завершил исследование) или заключительной сессии (т. е. тех, кто не завершил исследование; Таблица 1). ). Во время этого визита мы соберем большую часть той же информации, которая была записана во время предварительного скрининга (например, анкета на употребление наркотиков, частота сердечных сокращений и артериальное давление, анализ мочи на наркотики). Мы также опросим участников о том, как они использовали рассредоточенные платежи после последней экспериментальной сессии (Фестингер и Дугош, 2012; Терстоун и др., 2010). Участники заполнят шкалу оценки воспринимаемой исследовательской нагрузки и оценки принуждения во время последующего визита, чтобы оценить свой общий опыт обучения (Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Анализ данных Мы будем анализировать данные как необработанные оценки, если не указано иное. Мы заменим участников, которые не завершили исследование, пока не наберем 34 участника, завершивших исследование, чтобы обеспечить достаточную статистическую мощность. Статистическая значимость относится к p, равному или меньшему 0,05. Мы прогнозируем: 1) индукция стресса повысит уровень кортизола, потребность в алкоголе и негативное настроение, а PT150 ​​ослабит эти реакции, 2) алкоголь увеличит спрос на алкоголь и вызовет прототипические субъективные эффекты, а PT150 ​​ослабит эти эффекты и 3) PT150 ​​уменьшит употребление алкоголя. , тяга и стресс в естественной экологии.Исследовательский анализ позволит определить, различаются ли: 1) реакции/изменения у женщин и мужчин; 2) исходные уровни кортизола или стресса предсказывают поведенческие или нейроэндокринологические реакции на стресс и их ослабление с помощью PT150; и 3) поведенческие и нейроэндокринологические реакции и ослабление с помощью PT150 ​​во время стресса. -индукционный сеанс прогнозирования изменений в природной экологии. Сеанс индукции стресса (конкретная цель 1). Мы проанализируем данные задачи покупки (т. е. спрос на алкоголь) с использованием производных показателей и показателей, наблюдаемых на основе кривой. Производные показатели включают интенсивность спроса (Q0; потребление по неограниченной цене) и эластичность спроса (мера чувствительности потребления к изменениям цены) и будут рассчитываться с использованием экспоненциального уравнения спроса LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C )-1) (Хурш и Зильберберг, 2008). Независимая переменная C — это стоимость (цена/доза), зависимая переменная Q — потребление (дозы, приобретенные по определенной цене), а параметр масштабирования k указывает диапазон LogQ в наблюдаемых данных. Свободными параметрами являются Q0 (интенсивность спроса) и a (эластичность спроса). Если мы наблюдаем данные с нулевой плотностью, мы рассмотрим использование модифицированной экспоненциальной формы уравнения спроса (Strickland et al., 2016). Показатели результата включают Pmax (цена при максимальном потреблении), Omax (максимальное потребление) и точку перелома (точка останова-1; цена последнего ненулевого спроса), Q0 (интенсивность спроса) и a (эластичность спроса). Поведенческие (например, потребность в алкоголе, тяга к алкоголю, настроение и субъективные эффекты) и нейроэндокринологические (например, кортизол в слюне) результаты сеанса индукции стресса будут проанализированы с помощью обобщенных линейных смешанных моделей (GLMM), что позволит нам статистически объяснить продольные характер данных (Фитцморис и Уэр, 2004). GLMM практически идентичен ANOVA с повторными измерениями, когда данные отсутствуют, но может соответствующим образом обрабатывать ненормальные результаты и позволяет специфицировать многочисленные ковариационные структуры. Мы введем дозу PT150 ​​(0, 450, 900 мг), время (исходное значение, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) минут после индукции стресса или приема алкоголя) и их взаимодействие в модели. как предсказатели. Мы будем использовать тяжесть AUD (умеренная, тяжелая) и базовые показатели количества и частоты (например, количество выпитых напитков/день употребления алкоголя, дни употребления алкоголя/месяц) в качестве инвариантного во времени предиктора во всех моделях для контроля за уровень употребления алкоголя. Мы будем использовать матрицу дизайна для проверки индивидуальных гипотез относительно профилей результатов реакции с течением времени (например, линейное, квадратичное или кусочное изменение) и того, различаются ли эти траектории в зависимости от дозы PT150, чтобы сделать вывод о значительном ослаблении эффектов реакций, вызванных стрессом, если основной эффект PT150 ​​или взаимодействие PT150 ​​и времени достигает статистической значимости. Если взаимодействие PT150 ​​и времени достигнет статистической значимости, мы будем использовать HSD Тьюки с поправкой на множественные сравнения, чтобы определить локус эффекта путем проведения соответствующих парных сравнений. Мы также рассчитаем площадь под кривой (AUC), используя метод трапеций для соответствующих показателей (например, кортизола) и проанализируем эти данные аналогичным образом, исключив время из модели (Scheff et al., 2011). Сессия по борьбе с алкоголем (конкретная цель 2). Мы проанализируем данные (спрос на алкоголь, тягу, субъективные эффекты, употребление алкоголя в выдыхаемом воздухе) из сеанса ALC, как описано выше. Употребление алкоголя, тяга и стресс в естественной экологии (конкретная цель 3). Мы проанализируем употребление алкоголя в естественной экологии как общее количество выпивок и дней употребления алкоголя на каждом этапе поддержания. Мы усредним данные из опросника по поводу необходимости употребления алкоголя, POMS-SF, опросника по качеству сна, состоящего из одного пункта, и опросника по воспринимаемому стрессу в течение дней обслуживания для каждой дозы PT150. Мы проанализируем эти данные с помощью GLMM с PT150 ​​(0, 450, 900 мг/день) в качестве единственного внутрисубъектного фактора. Мы сделаем вывод о значительном увеличении или уменьшении, если основной эффект PT150 ​​достигнет статистической значимости. Если комплексный тест является значимым, мы будем использовать HSD Тьюки, скорректированный на множественные сравнения, для сравнения средних значений. Исследовательский анализ (исследовательские цели). Мы будем использовать многомерные модели скрытых кривых для одновременного моделирования одних и тех же продольных результатов, полученных после индукции стресса и дозы алкоголя, чтобы сравнить процессы роста (т. е. пересечение, наклон) этих результатов (Bullen and Curran, 2006). Пол является основной биологической переменной, представляющей интерес, поскольку в доклинических исследованиях эффекты селективных антагонистов GR различались у мужчин и женщин (Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al, 2021). Безопасность и побочные эффекты. Мы будем использовать GLMM с группой PT150 ​​(0, 450, 900 мг/день) и временем (до и после участия). Мы сделаем вывод о значительных изменениях, если основные эффекты группы PT150 ​​или времени, а также взаимодействие этих переменных достигнут статистической значимости. Если взаимодействие PT150 ​​и времени достигнет статистической значимости, мы будем использовать HSD Тьюки, скорректированный для множественных сравнений, со среднеквадратичной ошибкой, чтобы провести соответствующие парные сравнения. Мы будем регистрировать частоту нежелательных явлений во время поддерживающего лечения как переменную подсчета (т. е. количество зарегистрированных побочных эффектов). При сравнении по условиям дозы будет использоваться GLMM с логарифмической связью (т. е. распределение Пуассона) и доза как изменяющаяся во времени ковариата. Мощность и размер выборки. Мы использовали результаты предыдущего лабораторного исследования на людях с участием участников с AUD, чтобы оценить подходящий размер выборки для выявления влияния антагонизма GR на экспериментально вызванное увеличение тяги (Vendruscolo et al., 2015). Мифепристон уменьшал экспериментально вызванное усиление тяги к алкоголю (среднее значение f Коэна = 0,32). Мы использовали результаты метаанализа лабораторных исследований самостоятельного приема алкоголя и тяги к алкоголю на людях, чтобы определить подходящий размер выборки для предлагаемого исследования, чтобы определить, ослабляет ли PT150 ​​острые фармакодинамические эффекты алкоголя (Hendershot et al., 2017). Налтрексон уменьшал потребление алкоголя и тягу к нему, по оценкам самих пациентов, по сравнению с плацебо, при этом средний расчетный эффект был равен g = -0,28 по Хеджесу. В предыдущем исследовании, описанном выше, с использованием мифепристона сообщалось о снижении употребления алкоголя в естественной экологии со средней расчетной величиной эффекта Коэна f = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). Учитывая перекрестный дизайн и 3 уровня PT150 ​​(0, 450, 900 мг/день), набор 34 участников обеспечит мощность >0,85 (альфа = 0,05, nQuery®), чтобы мы могли обнаружить влияние PT150 ​​на экспериментально вызванные реакции стресса (конкретная цель 1), фармакодинамические эффекты алкоголя (конкретная цель 2) и употребление алкоголя в естественной экологии (конкретная цель 3) с размером эффекта аналогично наблюдаемым ранее (коэна f=0,25, мощность=0,80, альфа=0,05, nQuery®). Предлагаемые статистические процедуры (т.е. GLMM) также могут компенсировать недостающие данные с помощью алгоритмов оценки максимума и квазиправдоподобия. Мы включим данные, доступные от участников, которые не завершили исследование, чтобы в дальнейшем обеспечить достаточную статистическую мощность для выявления влияния PT150 ​​на первичные результаты. Регистрация 34 участников (17 женщин, 17 мужчин) также достаточна, чтобы определить, различаются ли эффекты PT150 ​​в зависимости от пола. Доклиническое исследование определило влияние диапазона доз CORT113176, селективного антагониста GR, на самостоятельное введение алкоголя у самцов и самок (9-10/пол) крыс и обнаружило значительное влияние пола (p 001, коэффициент Коэна f = 0,68; Беневенути и др., 2021). Наконец, регистрации 34 участников также достаточно, чтобы определить, предсказывают ли исходные уровни кортизола или стресса поведенческие или нейроэндокринологические реакции на стресс и ослабление PT150; и предсказывают ли поведенческие и нейроэндокринологические реакции и ослабление PT150 ​​во время сеанса индукции стресса изменения в организме. природная экология (исследовательские цели). В одном из исследований, описанных выше, сообщалось о снижении экспериментально индуцированной тяги к алкоголю, наблюдаемой при приеме мифепристона в лаборатории, и прогнозировалось снижение количества напитков в день употребления алкоголя в естественной экологии (R2 = 0,11, р=0,017, Коэн f=0,352; Вендрусколо и др., 2015).