Alkoholbruksforstyrrelse

Vi vil gjennomføre atferdstesting i et individuelt rom med en lenestol og bærbar datamaskin for å fylle ut spørreskjemaene, sammen med forsyninger til den bilaterale fot-CPT. Datastyrt datainnsamling øker nøyaktigheten av datainnsamlingen og effektiviteten av databehandlingen. Deltakerne blir sittende i lenestolen så lenge økten varer. Prosedyrer spesifikke for stress-induksjonsøkten Stress-induksjon. Stress-induksjonsprosedyren er Cold Pressure Test [CPT]) stressor (Bachmann et al., 2019). Den bilaterale fot-CPT krever at deltakerne senker begge føttene i iskaldt vann (2-4°C) i 3 minutter (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). Vi vil informere deltakerne om det kalde vannet, selv om det er smertefullt, vil ikke forårsake vevsskade. Vi vil videre instruere deltakerne til en forskningsassistent av samme kjønn, og medisinsk personell vil overvåke dem for deres sikkerhet. Deltakerne vil ikke vite hvor mye tid som gjenstår i prosedyren (dvs. ingen klokker, klokker eller elektroniske enheter tillatt). Vi vil registrere atferdsmessige (dvs. etterspørsel etter alkohol, sug, humør og subjektive effekter) og nevroendokrinologiske (dvs. spyttkortisol) responser som angitt i tabell 2. Stress-induksjonsprosedyrer er trygge og fremkaller pålitelig atferdsmessige og nevroendokrinologiske responser i kontroller og pasienter med AUD, inkludert de med PTSD (Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox et al., 201; Kwako et al., 2015a, 2015b). Vi vil demonstrere den interne gyldigheten av stress-induksjonsprosedyren ved å bruke en enkelt visuell analog skala forankret med adjektivmodifikatorer (0=Ikke i det hele tatt til 100=Ekstremt): Hvor STRESSET er du akkurat nå? (Back et al., 2015). Etterspørsel etter alkohol. Vi vil bruke en innkjøpsoppgave for å måle alkoholetterspørselen. (Murphy og MacKillop, 2006). Deltakerne vil rapportere hypotetisk forbruk av deres foretrukne alkoholdrikk på tvers av en rekke priser, gitt at de bare kan få drinkene fra en enkelt kilde og må konsumere dem alle i én gang. Enkeltdoser av deres foretrukne alkoholdrikk vil være tilgjengelig i 14 priser (dvs. $0,00 [gratis], $0,01 $0,03, $0,30, $1, $3, $10, $30, $100, $300, $1000) (Berry et al., 2023; al., 2009; Stoops et al., 2020). Alle valg vil være hypotetiske, og vi vil ikke gi alkohol under denne oppgaven. Alkoholkjøpsoppgaver er følsomme for stressmanipulasjoner (Owens et al., 2015). Spørreskjemaer om lyst og humør. Vi vil bruke to instrumenter for å vurdere sug. Først vil vi bruke Alcohol Urge Questionnaire (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006). For det andre bruker vi et sett med fire endimensjonale visuelle analoge skalaer: 1) Hvor sterk er lysten din etter å drikke alkohol? 2) Hvis jeg kunne drikke alkohol nå, ville jeg drukket det; 3) Det ville vært vanskelig å avslå en drink akkurat nå; og 4) Å ta en drink ville gjøre ting perfekt (Vendruscolo et al., 2012). Vi vil bruke den korte formen av Profile of Mood States (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). POMS-SF bruker fempunktsskalaer (Ikke i det hele tatt til ekstremt) for å måle seks aspekter av humør (Spenning eller angst, sinne eller fiendtlighet, kraft eller aktivitet, tretthet eller treghet, depresjon eller nedstemthet, forvirring eller forvirring). The Alcohol Urge Questionnaire og POMS-SF er følsomme for stressmanipulasjoner (Tartter og Ray, 2012). Spytt kortisol. Vi vil samle inn spyttkortisolprøver før og med jevne mellomrom etter stressinduksjonsprosedyren i 120 minutter ved bruk av bomullspinne Salivettes®. Vi vil lagre prøvene ved romtemperatur til slutten av den eksperimentelle økten og deretter ved -80 °C til de blir analysert ved hjelp av standard laboratorievurderinger fra University of Kentucky. Sikkerhetstiltak. Vi vil registrere hjertefrekvens og blodtrykk før stressinduksjonsprosedyren og etterpå i 120 minutter. Prosedyrer spesifikke for alkoholadministrasjonssesjonen Alkoholutfordring. I løpet av denne økten vil deltakerne motta en enkelt administrering av alkohol (0,5 g/kg) blandet med sitronlimebrus. Vi vil instruere deltakerne til å innta drikken innen 5 min. Vi vil vurdere de atferdsmessige og fysiologiske effektene før alkoholadministrasjon (Baseline) og etterpå i 120 minutter ved å bruke tiltakene beskrevet nedenfor (tabell 2). Vi valgte denne dosen fordi, etter vår erfaring, er den atferdsaktiv, godt tolerert og øker alkoholkonsentrasjonen i pusten ([BAC] i omtrent 2,5-3,0 timer (peak~35-45 mg/dl; Rush, 2001; Rush og Ali) , 1999; rush og Pazzaglia, 1998; Simpson og Rush, 2002). Etterspørsel etter alkohol. Vi vil bruke innkjøpsoppgaven som er beskrevet ovenfor, men modifisere den for å gjenspeile de hypotetiske valgene mellom drikken de samplet på tvers av varierende priser. Vi har vist at hypotetiske alkoholvalg er en ordnet funksjon av pris og er sensitive for 90580 antatte farmakoterapier (Rush et al, 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Spørreskjemaer om sug, humør og subjektiv effekt. Vi vil bruke fire standardiserte spørreskjemaer med subjektiv effekt for å måle ulike aspekter av humør og alkoholeffekter: 1) Bifasisk alkoholeffektskala (Erblich og Earleywine, 1995; Martin et al., 1993); 2) Subjektiv høy vurderingsskala (SHAS; Ray et al., 2009); 3) Spørreskjema om alkoholtrang (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006); og 4) fra Mood States Short Form (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). Vi vil bruke settet med 4 endimensjonale visuelle analoge skalaer beskrevet ovenfor (Vendruscolo, 2015). Vi vil også bruke et lokalt utviklet 10-elements Drug Effect Questionnaire. Deltakerne vurderer hvert element ved å bruke visuelle analoge skalaer forankret med adjektivmodifikatorer (0=Ikke i det hele tatt til 100=Ekstremt) for å rangere effektene av drikken: Eventuelle effekter, Dårlige effekter, Beruset, Gode effekter, Like-effekter, Ytelseshemmet, Ytelsesforbedret , Stimulert, pratsom-vennlig og villig til å ta igjen. Ytelsesmål. Vi vil vurdere motorisk koordinasjon ved å bruke en rillet pegboard-oppgave (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Under denne oppgaven plasserer deltakerne knagger i nøkkelhullformede hull. Den rillede pinneplaten inneholder en rektangulær metalloverflate med 25 hull arrangert i fem rader med fem hull. Hvert av hullene har en avrundet side og mindre firkantet side (et spor). Orienteringen av sporet i hvert hull varierer slik at ingen to tilstøtende hull har samme orientering. Hver tapp er 3 mm i diameter og 2,5 cm lang og har en avrundet side og rillet side. Pinner passer inn i hullene som en nøkkel ville passet inn i en lås. Deltakerne er pålagt å plukke opp knagger en om gangen og plassere dem i hull. De fyller en rad om gangen og jobber fra venstre mot høyre. En prøvetur på oppgaven med rillet pegboard ble fullført da alle 25 hullene var fylt, og tiden for å fullføre en prøve var målet for interesse. En rillet pegboard-test besto av fire forsøk, og tiden for å fullføre hver av forsøkene ble beregnet for å beregne mål på motorisk koordinasjon. Den rillede pegboard-oppgaven er følsom for effekten av alkohol (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer et al., 2012). Spytt kortisol. Vi vil samle inn spyttkortisolprøver før og med jevne mellomrom etter alkoholadministrasjon som vist i tabell 2. Sikkerhetstiltak. Vi vil registrere hjertefrekvens, blodtrykk og BAC-nivåer før vi administrerer ALC-dosen og etterpå i 120 minutter. Prosedyrer som er spesifikke for å vurdere alkoholbruk, sug og stress i den naturlige økologien Deltakerne vil daglig få tilgang til en REDCap-undersøkelse for å rapportere antall drinker som er konsumert i løpet av det siste døgnet og for å fylle ut Alcohol Urge Questionnaire (Bohn et al., 1995; Courtney et al. al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), Perceived Stress Questionnaire (Shahid et al., 2012), og spørreskjemaet om søvnkvalitet med ett element (Cappelleri et al., 2009). Vi vil også bruke REDCap-undersøkelsen til å overvåke uønskede hendelser. Vi vil beregne antall tunge drikkedager for hver deltaker (menn = 5 standarddrikker, kvinner =4 standarddrikker; NIAAA, 2017). Vi har brukt lignende prosedyrer tidligere for å måle effekten av antatte farmakoterapier for AUD i det naturlige miljøet (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Oppfølgingsbesøk og utskrivning fra studien Vi vil planlegge deltakerne for et oppfølgingsbesøk omtrent en uke etter den siste eksperimentelle økten (dvs. de som fullførte studien) eller den siste økten som ble fullført (dvs. de som ikke fullførte studien; Tabell 1 ). I løpet av dette besøket vil vi samle mye av den samme informasjonen som ble registrert under screeningen før deltakelse (f.eks. spørreskjema for narkotikabruk, hjertefrekvens og blodtrykk, urinmedisintest). Vi vil også spørre deltakerne om hvordan de brukte betalinger spredt etter deres siste eksperimentelle økt (Festinger og Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). Deltakerne vil fullføre Perceived Research Burden Assessment and Coercion Assessment Scale under oppfølgingsbesøket for å måle sin samlede studieerfaring (Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Dataanalyse Vi vil analysere data som råskårer med mindre annet er angitt. Vi vil erstatte deltakere som ikke fullfører studien før vi får 34 fullførere for å sikre tilstrekkelig statistisk kraft. Statistisk signifikans refererer til p lik eller mindre enn 0,05. Vi spår: 1) stressinduksjon vil øke kortisol, alkoholbehov og negativt humør, og PT150 ​​vil dempe disse responsene, 2) alkohol vil øke alkoholetterspørselen og produsere prototypiske subjektive effekter og PT150 ​​vil dempe disse effektene, og 3) PT150 ​​vil redusere drikking , trang og stress i den naturlige økologien.Utforskende analyser vil avgjøre om: 1) responser/endringer er forskjellige hos kvinner og menn; 2) baseline kortisol eller stressnivåer forutsier atferdsmessige eller nevroendokrinologiske responser på stress og dempning av PT150; og 3) atferdsmessige og nevroendokrinologiske responser og demping av PT150 ​​under stresset -induksjonsøkt forutsi endringer i den naturlige økologien. Stress-induksjonsøkt (spesifikt mål 1). Vi vil analysere data fra innkjøpsoppgaven (dvs. alkoholetterspørsel) ved å bruke avledede og kurveobserverte mål. Avledede mål inkluderer etterspørselsintensitet (Q0; forbruk til ubegrenset pris) og etterspørselselastisitet (et mål på følsomheten til forbruk for endringer i prisen) og vil bli beregnet ved å bruke den eksponentielle etterspørselsligningen LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C) )-1) (Hursh og Silberberg, 2008). Den uavhengige variabelen C er kostnad (pris/dose), den avhengige variabelen Q er forbruk (doser kjøpt til en bestemt pris), og skaleringsparameteren k angir området til LogQ i de observerte dataene. Frie parametere er Q0 (behovsintensitet) og a (behovselastisitet). Skulle vi observere null-tett data, vil vi vurdere å bruke en modifisert eksponentisert form av etterspørselsligningen (Strickland et al., 2016). Utfallsmål inkluderer Pmax (pris ved maksimalt forbruk), Omax (maksimalt forbruk) og bruddpunkt (Breakpoint-1; prisen på siste etterspørsel som ikke er null), Q0 (etterspørselsintensitet) og a (etterspørselselastisitet). Atferdsmessige (f.eks. etterspørsel etter alkohol, trang, humør og subjektive effekter) og nevroendokrinologiske (f.eks. spyttkortisol) utfall fra stressinduksjonsøkten vil bli analysert med generaliserte lineære blandede modeller (GLMM), som lar oss statistisk redegjøre for den longitudinelle dataenes natur (Fitzmaurice og Ware, 2004). GLMM er praktisk talt identiske med gjentatte målinger ANOVA når ingen data mangler, men kan hensiktsmessig håndtere ikke-normale utfall og tillate spesifikasjon av en rekke kovariansstrukturer. Vi vil legge inn PT150-dose (0, 450, 900 mg), tid (grunnlinje, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minutter etter stressinduksjon eller alkoholadministrasjon), og deres interaksjon i modellene som prediktorer. Vi vil bruke alvorlighetsgraden av AUD (moderat, alvorlig) og baseline Seksjon 9 Side 6 av 15 90580 mål for mengde og frekvens (f.eks. drikke/drikkedag, drikkedager/måned) som en tidsinvariant prediktor i alle modeller for å kontrollere for nivåer av alkoholbruk. Vi vil bruke designmatrise for å teste tilpassede hypoteser angående utfallsresponsprofilene over tid (f.eks. lineær, kvadratisk eller stykkevis endring) og om disse banene avviker med PT150-dose for å utlede en betydelig dempning av effekten av stressinduserte responser hvis Hovedeffekten av PT150 ​​eller samspillet mellom PT150 ​​og Tid oppnår statistisk signifikans. Hvis interaksjonen mellom PT150 ​​og Time oppnår statistisk signifikans, vil vi bruke Tukeys HSD korrigert for flere sammenligninger for å bestemme stedet for effekten ved å gjøre passende parvise sammenligninger. Vi vil også beregne area-under-thecurve (AUC) ved å bruke den trapesformede metoden for passende mål (f.eks. kortisol) og analysere disse dataene på samme måte som ekskluderer Time fra modellen (Scheff et al., 2011). Alkoholutfordringsøkt (spesifikt mål 2). Vi vil analysere data (alkoholbehov, sug, subjektive effekter, pustealkohol) fra ALC-utfordringsøkten som beskrevet ovenfor. Alkoholbruk, trang og stress i den naturlige økologien (spesifikt mål 3). Vi vil analysere alkoholbruk i den naturlige økologien som totalt antall drikker og tunge drikkedager i hver vedlikeholdsfase. Vi vil gjennomsnittsdata fra Alcohol Urge Questionnaire, POMS-SF, single-item sleep quality questionnaire og Perceived Stress Questionnaire over vedlikeholdsdager for hver PT150-dose. Vi vil analysere disse dataene med GLMM med PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dag) som eneste innen-subjektfaktor. Vi vil utlede en signifikant økning eller reduksjon dersom hovedeffekten av PT150 ​​oppnår statistisk signifikans. Hvis omnibustesten er signifikant, vil vi bruke Tukeys HSD korrigert for flere sammenligninger for å gjøre sammenligninger mellom gjennomsnitt. Utforskende analyse (Utforskende mål). Vi vil bruke multivariate latente kurvemodeller for samtidig å modellere de samme longitudinelle resultatene samlet etter stress-induksjon og alkoholprøvedosen for å sammenligne vekstprosessene (dvs. avskjæring, helning) av disse resultatene (Bullen og Curran, 2006). Kjønn er den primære biologiske variabelen av interesse fordi effekten av selektive GR-antagonister var forskjellige hos menn og kvinner i prekliniske studier (Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al., 2021). Sikkerhet og uønskede hendelser. Vi vil bruke GLMM med PT150-gruppen (0, 450, 900 mg/dag) og tid (før-versus etter-deltakelse). Vi vil utlede betydelige endringer hvis hovedeffektene av PT150-gruppe eller tid, så vel som interaksjonen mellom disse variablene, oppnår statistisk signifikans. Hvis interaksjonen mellom PT150 ​​og Time oppnår statistisk signifikans, vil vi bruke Tukeys HSD korrigert for flere sammenligninger med middelkvadratfeilbegrepet for å gjøre passende parvise sammenligninger. Vi vil registrere bivirkningsfrekvens under vedlikehold som en tellevariabel (dvs. antall rapporterte bivirkninger). Sammenligninger etter dosetilstand vil bruke GLMM med en loggkobling (dvs. Poisson-fordeling) og dose som en tidsvarierende kovariat. Strøm og prøvestørrelse. Vi brukte resultatene fra en tidligere human laboratoriestudie hos deltakere med AUD for å estimere en passende prøvestørrelse for å oppdage en effekt av GR-antagonisme på eksperimentelt indusert økning i sug (Vendruscolo et al., 2015). Mifepriston reduserte eksperimentelt indusert økning i alkoholtrang (gjennomsnittlig Cohens f = 0,32). Vi brukte resultatene av en metaanalyse av humane laboratoriestudier av selvadministrering av alkohol og sug for å bestemme en passende prøvestørrelse for den foreslåtte studien for å oppdage om PT150 ​​demper de akutte farmakodynamiske effektene av alkohol (Hendershot et al., 2017). Naltrekson reduserte alkoholforbruket og selvrapportert sug i forhold til placebo med en gjennomsnittlig estimert effektstørrelse på Hedges' g=-0,28. Den forrige studien beskrevet ovenfor med mifepriston rapporterte reduksjoner i drikking i den naturlige økologien med en gjennomsnittlig estimert effektstørrelse på Cohens f = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). Tatt i betraktning crossover-designet og 3 nivåer av PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dag), vil registrering av 34 deltakere gi kraft >0,85 (alfa=0,05, nQuery®) for oss for å oppdage en effekt av PT150 ​​på eksperimentelt induserte stressresponser (spesifikt mål 1), de farmakodynamiske effektene av alkohol (spesifikt mål 2) og alkoholbruk i den naturlige økologien (spesifikt mål 3) med en effektstørrelse lik de som er observert tidligere (Cohens f=0,25, potens=0,80, alfa=0,05, nQuery®). De foreslåtte statistiske prosedyrene (dvs. GLMM) kan også imøtekomme manglende data via maksimal- og kvasi-sannsynlighetsestimeringsalgoritmer. Vi vil inkludere data tilgjengelig fra deltakere som ikke fullfører for ytterligere å sikre tilstrekkelig statistisk kraft til å oppdage effekten av PT150 ​​på de primære resultatene. Å registrere 34 deltakere (17 kvinner, 17 menn) er også tilstrekkelig for å avgjøre om effekten av PT150 ​​er forskjellig som en funksjon av kjønn. En preklinisk studie bestemte effekten av en rekke doser av CORT113176, en selektiv GR-antagonist, på selvadministrering av alkohol hos hann- og hunnrotter (9-10/kjønn) og fant en signifikant effekt av sex (p 001, Cohens f= 0,68; Benevenuti et al., 2021). Til slutt er det også tilstrekkelig å registrere 34 deltakere til å avgjøre om baseline kortisol eller stressnivåer forutsier atferdsmessige eller nevroendokrinologiske responser på stress og dempning av PT150; og om de atferdsmessige og nevroendokrinologiske responsene og dempningen av PT150 ​​under stressinduksjonsøkten forutsier endringer i drikken i naturlig økologi (Utforskingsmål). En av studiene beskrevet ovenfor rapporterte reduksjoner i eksperimentelt indusert alkoholtrang observert med mifepriston i laboratoriet spådde reduksjoner i antall drinker per drikkedag i den naturlige økologien (R2=0,11, p=0,017, Cohens f=0,352; Vendruscolo et al., 2015).