Alcoholgebruiksstoornis

We zullen gedragstesten uitvoeren in een individuele kamer met een luie stoel en een laptop voor het invullen van de vragenlijsten, samen met benodigdheden voor de bilaterale voet CPT. Geautomatiseerde gegevensverzameling verhoogt de nauwkeurigheid van de gegevensverzameling en de efficiëntie van het gegevensbeheer. De deelnemers blijven gedurende de hele sessie in de luie stoel zitten. Procedures die specifiek zijn voor de stress-inductiesessie. Stress-inductie. De stress-inductieprocedure is de Cold Pressure Test [CPT])-stressor (Bachmann et al., 2019). Bij de bilaterale voet CPT moeten de deelnemers beide voeten gedurende 3 minuten onderdompelen in ijskoud water (2-4°C) (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). We zullen de deelnemers informeren dat koud water, hoewel pijnlijk, geen weefselschade zal veroorzaken. We zullen de deelnemers verder een onderzoeksassistent van hetzelfde geslacht instrueren en de medische staf zal hen controleren op hun veiligheid. Deelnemers weten niet hoeveel tijd er nog resteert in de procedure (d.w.z. geen klokken, horloges of elektronische apparaten toegestaan). We zullen gedragsmatige (d.w.z. alcoholvraag, hunkering, stemming en subjectieve effecten) en neuro-endocrinologische (d.w.z. speekselcortisol) reacties registreren zoals aangegeven in Tabel 2. Stress-inductieprocedures zijn veilig en lokken op betrouwbare wijze gedrags- en neuro-endocrinologische reacties uit bij controles en patiënten met AUD, inclusief patiënten met PTSS (Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox et al., 201; Kwako et al., 2015a, 2015b). We zullen de interne validiteit van de stress-inductieprocedure demonstreren met behulp van een enkele visuele analoge schaal, verankerd met bijvoeglijke naamwoorden (0=Helemaal niet tot 100=Extreem): Hoe GESTRESSEERD bent u op dit moment? (Back et al., 2015). Alcoholvraag. We zullen een aankooptaak ​​gebruiken om de vraag naar alcohol te meten. (Murphy en MacKillop, 2006). Deelnemers rapporteren de hypothetische consumptie van hun favoriete alcoholische drank voor een reeks prijzen, aangezien ze de drankjes slechts bij één bron kunnen krijgen en ze allemaal in één keer moeten consumeren. Enkelvoudige doses van hun favoriete alcoholische drank zullen beschikbaar zijn in 14 prijzen (d.w.z. $0,00 [Gratis], $0,01 $0,03, $0,30, $1, $3, $10, $30, $100, $300, $1.000) (Berry et al., 2023; Murphy et al. al., 2009; Stoops et al., 2020). Alle keuzes zijn hypothetisch en we zullen tijdens deze taak geen alcohol toedienen. Aankooptaken voor alcohol zijn gevoelig voor stressmanipulatie (Owens et al., 2015). Vragenlijsten over hunkering en stemming. We zullen twee instrumenten gebruiken om de hunkering te beoordelen. Ten eerste zullen we de Alcohol Urge Questionnaire gebruiken (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006). Ten tweede gebruiken we een set van vier eendimensionale visueel-analoge schalen: 1) Hoe sterk is uw verlangen om alcohol te drinken? 2) Als ik nu alcohol zou kunnen drinken, zou ik het drinken; 3) Het zou moeilijk zijn om nu een drankje te weigeren; en 4) Als ik iets zou drinken, zouden de dingen gewoon perfect zijn (Vendruscolo et al., 2012). We zullen de verkorte vorm van het Profile of Mood States gebruiken (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). De POMS-SF gebruikt vijfpuntsschalen (helemaal niet tot extreem) om zes aspecten van de stemming te meten (spanning of angst, woede of vijandigheid, kracht of activiteit, vermoeidheid of traagheid, depressie of neerslachtigheid, verwarring of verbijstering). De Alcohol Urge Questionnaire en POMS-SF zijn gevoelig voor stressmanipulaties (Tartter en Ray, 2012). Speeksel Cortisol. Voor en periodiek na de stressinductieprocedure nemen we gedurende 120 minuten speekselcortisolmonsters af met behulp van wattenstaafjes Salivettes®. We bewaren de monsters bij kamertemperatuur tot het einde van de experimentele sessie en vervolgens bij -80°C totdat ze worden geanalyseerd met behulp van de standaard laboratoriumbeoordeling van de Universiteit van Kentucky. Veiligheidsmaatregelen. We registreren de hartslag en bloeddruk vóór de stressinductieprocedure en daarna gedurende 120 minuten. Procedures specifiek voor de Alcoholtoedieningssessie Alcohol Challenge. Tijdens deze sessie krijgen de deelnemers een eenmalige dosis alcohol (0,5 g/kg) gemengd met citroenlimoensoda. We zullen de deelnemers instrueren om het drankje binnen 5 minuten te consumeren. We zullen de gedrags- en fysiologische effecten beoordelen vóór alcoholtoediening (basislijn) en daarna gedurende 120 minuten met behulp van de hieronder beschreven maatregelen (tabel 2). We hebben voor deze dosis gekozen omdat deze naar onze ervaring gedragsmatig actief is, goed wordt verdragen en de alcoholconcentratie in de adem verhoogt ([BAC] gedurende ongeveer 2,5-3,0 uur (piek ~35-45 mg/dl; Rush, 2001; Rush en Ali 1999; Rush en Pazzaglia, 1998; Simpson en Rush, 2002). Alcoholvraag. We zullen de hierboven beschreven aankooptaak ​​gebruiken, maar deze aanpassen om de hypothetische keuzes weer te geven tussen de drank die ze hebben geproefd en verschillende prijzen. We hebben aangetoond dat hypothetische alcoholkeuzes een ordelijke functie van de prijs zijn en gevoelig zijn voor vermeende farmacotherapieën (Rush et al, 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Vragenlijsten over hunkering, stemming en subjectieve effecten. We zullen vier gestandaardiseerde vragenlijsten over subjectieve effecten gebruiken om verschillende aspecten van stemmings- en alcoholeffecten te meten: 1) Biphasic Alcohol Effects Scale (Erblich en Earleywine, 1995; Martin et al., 1993); 2) Subjective High Assessment Scale (SHAS; Ray et al., 2009); 3) Vragenlijst over alcoholdrang (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006); en 4) van Mood States Short Form (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). We zullen de set van 4 eendimensionale visueel analoge schalen gebruiken die hierboven zijn beschreven (Vendruscolo, 2015). We zullen ook een lokaal ontwikkelde vragenlijst over het effect van geneesmiddelen uit 10 items gebruiken. Deelnemers beoordelen elk item met behulp van visuele analoge schalen die zijn verankerd met bijvoeglijke naamwoorden (0=helemaal niet tot 100=extreem) om de effecten van de drank te beoordelen: alle effecten, slechte effecten, dronken, goede effecten, soortgelijke effecten, verminderde prestaties, verbeterde prestaties , Gestimuleerd, spraakzaam en bereid om opnieuw te nemen. Prestatiemaatstaf. We zullen de motorische coördinatie beoordelen met behulp van een gegroefde pegboard-taak (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Tijdens deze taak plaatsen de deelnemers pinnen in sleutelgatvormige gaten. Het gegroefde ophangbord bevat een rechthoekig metalen oppervlak met 25 gaten, gerangschikt in vijf rijen van vijf gaten. Elk van de gaten heeft een afgeronde zijde en een kleinere vierkante zijde (een groef). De oriëntatie van de groef in elk gat varieert zodat geen twee aangrenzende gaten dezelfde oriëntatie hebben. Elke pin heeft een diameter van 3 mm en een lengte van 2,5 cm en heeft een afgeronde zijde en een gegroefde zijde. Pinnen passen in de gaten zoals een sleutel in een slot past. Deelnemers moeten één voor één haringen oppakken en in gaten plaatsen. Ze vullen rij voor rij en werken van links naar rechts. Een proef met de gegroefde pegboard-taak was voltooid toen alle 25 gaten waren gevuld, en de tijd om een ​​proef te voltooien was de maatstaf van interesse. Een gegroefde pegboard-test bestond uit vier proeven, en de tijd die nodig was om elk van de proeven te voltooien werd gemiddeld om de mate van motorische coördinatie te berekenen. De gegroefde pegboard-taak is gevoelig voor de effecten van alcohol (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer et al., 2012). Speeksel Cortisol. We zullen cortisolmonsters in het speeksel verzamelen vóór en periodiek na alcoholtoediening, zoals weergegeven in Tabel 2. Veiligheidsmaatregelen. We zullen de hartslag, bloeddruk en BAG-niveaus registreren voordat we de ALC-dosis toedienen en daarna gedurende 120 minuten. Procedures die specifiek zijn voor het beoordelen van alcoholgebruik, verlangen en stress in de natuurlijke ecologie Deelnemers krijgen dagelijks toegang tot een REDCap-enquête om het aantal drankjes dat de afgelopen dag is geconsumeerd te rapporteren en om de Alcohol Urge Questionnaire in te vullen (Bohn et al., 1995; Courtney et al. al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), Perceived Stress Vragenlijst (Shahid et al., 2012), en de vragenlijst over slaapkwaliteit uit één item (Cappelleri et al., 2009). We zullen de REDCap-enquête ook gebruiken om bijwerkingen te monitoren. We berekenen voor elke deelnemer het aantal dagen dat hij zwaar drinkt (mannen = 5 standaard drankjes, vrouwen = 4 standaard drankjes; NIAAA, 2017). We hebben in het verleden vergelijkbare procedures gebruikt om de effecten van vermeende farmacotherapieën voor AUD in de natuurlijke omgeving te meten (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Vervolgbezoek en ontslag uit het onderzoek We plannen deelnemers voor een vervolgbezoek ongeveer een week na de laatste experimentele sessie (d.w.z. degenen die het onderzoek voltooien) of de laatste voltooide sessie (dat wil zeggen degenen die het onderzoek niet voltooien; Tabel 1 ). Tijdens dit bezoek zullen we grotendeels dezelfde informatie verzamelen als tijdens de pre-participatiescreening (bijvoorbeeld vragenlijst over drugsgebruik, hartslag en bloeddruk, drugstest in de urine). We zullen de deelnemers ook vragen stellen over hoe zij de verspreide betalingen gebruikten na hun laatste experimentele sessie (Festinger en Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). Deelnemers zullen tijdens het vervolgbezoek de Perceived Research Burden Assessment and Coercion Assessment Scale invullen om hun algehele studie-ervaring te meten (Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Gegevensanalyse We analyseren gegevens als ruwe scores, tenzij anders vermeld. We zullen deelnemers vervangen die het onderzoek niet voltooien totdat we 34 deelnemers hebben verzameld om voldoende statistische onderbouwing te garanderen. Statistische significantie verwijst naar p gelijk aan of kleiner dan 0,05. We voorspellen: 1) stressinductie zal het cortisol, de alcoholvraag en de negatieve stemming doen toenemen, en PT150 ​​zal deze reacties verzwakken, 2) alcohol zal de alcoholvraag doen toenemen en prototypische subjectieve effecten produceren, en PT150 ​​zal deze effecten verzwakken, en 3) PT150 ​​zal het alcoholgebruik verminderen , verlangen en stress in de natuurlijke ecologie.Verkennende analyses zullen bepalen of: 1) reacties/veranderingen verschillen bij vrouwen en mannen; 2) baseline cortisol- of stressniveaus gedrags- of neuro-endocrinologische reacties op stress en verzwakking door PT150 ​​voorspellen; en 3) gedrags- en neuro-endocrinologische reacties en verzwakking door PT150 ​​tijdens de stress. -Inductiesessie voorspellen veranderingen in de natuurlijke ecologie. Stress-inductiesessie (specifiek doel 1). We zullen gegevens van de aankooptaak ​​(dat wil zeggen de vraag naar alcohol) analyseren met behulp van afgeleide en door de curve waargenomen metingen. Afgeleide maatstaven omvatten de vraagintensiteit (Q0; consumptie tegen een onbeperkte prijs) en vraagelasticiteit (een maatstaf voor de gevoeligheid van de consumptie voor prijsveranderingen) en zullen worden berekend met behulp van de exponentiële vraagvergelijking LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C )-1) (Hursh en Silberberg, 2008). De onafhankelijke variabele C is de kosten (prijs/dosis), de afhankelijke variabele Q is het verbruik (doses gekocht tegen een bepaalde prijs), en de schaalparameter k geeft het bereik van LogQ in de waargenomen gegevens aan. Vrije parameters zijn Q0 (vraagintensiteit) en a (vraagelasticiteit). Mochten we data met een nuldichtheid waarnemen, dan zullen we overwegen om een ​​aangepaste, geëxponentieerde vorm van de vraagvergelijking te gebruiken (Strickland et al., 2016). Uitkomstmaten zijn onder meer Pmax (prijs bij maximale consumptie), Omax (maximale consumptie) en breekpunt (Breakpoint-1; de prijs van de laatste niet-nulvraag), Q0 (vraagintensiteit) en a (vraagelasticiteit). Gedragsmatige (bijvoorbeeld alcoholvraag, hunkering, stemming en subjectieve effecten) en neuro-endocrinologische (bijvoorbeeld speekselcortisol) uitkomsten van de stress-inductiesessie zullen worden geanalyseerd met gegeneraliseerde lineaire gemengde modellen (GLMM), waardoor we statistisch rekening kunnen houden met de longitudinale stress-inductiesessie. aard van de gegevens (Fitzmaurice en Ware, 2004). GLMM is vrijwel identiek aan ANOVA met herhaalde metingen wanneer er geen gegevens ontbreken, maar kan niet-normale uitkomsten op de juiste manier verwerken en de specificatie van talrijke covariantiestructuren mogelijk maken. We zullen de PT150-dosis (0, 450, 900 mg), tijd (basislijn, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minuten na stress-inductie of alcoholtoediening) en hun interactie in de modellen invoeren als voorspellers. We zullen de ernst van AUD (matig, ernstig) en baseline-metingen van kwantiteit en frequentie (bijvoorbeeld drankjes/drinkdag, drinkdagen/maand) gebruiken als een tijdsinvariante voorspeller in alle modellen om te controleren voor niveaus van alcoholgebruik. We zullen een ontwerpmatrix gebruiken voor het testen van op maat gemaakte hypothesen met betrekking tot de uitkomst-responsprofielen in de loop van de tijd (bijvoorbeeld lineaire, kwadratische of stuksgewijze verandering) en of deze trajecten verschillen per PT150-dosis om een ​​significante verzwakking van de effecten van door stress geïnduceerde reacties af te leiden als de Het belangrijkste effect van PT150 ​​of de interactie van PT150 ​​en tijd bereikt statistische significantie. Als de interactie tussen PT150 ​​en Tijd statistische significantie bereikt, zullen we Tukey's HSD gebruiken, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen, om de locus van het effect te bepalen door geschikte paarsgewijze vergelijkingen te maken. We zullen ook de oppervlakte onder de curve (AUC) berekenen met behulp van de trapeziumvormige methode voor geschikte metingen (bijvoorbeeld cortisol) en deze gegevens op dezelfde manier analyseren, waarbij we de tijd uit het model uitsluiten (Scheff et al., 2011). Alcohol Challenge-sessie (specifiek doel 2). We zullen gegevens (alcoholvraag, verlangen, subjectieve effecten, ademalcohol) van de ALC-uitdagingssessie analyseren zoals hierboven beschreven. Alcoholgebruik, verlangen en stress in de natuurlijke ecologie (specifieke doelstelling 3). We zullen alcoholgebruik in de natuurlijke ecologie analyseren als het totale aantal drankjes en dagen van zwaar drinken tijdens elke onderhoudsfase. We zullen de gegevens van de Alcohol Urge Questionnaire, POMS-SF, de slaapkwaliteitsvragenlijst met één item en de Perceived Stress Questionnaire over onderhoudsdagen voor elke PT150-dosis middelen. We zullen deze gegevens analyseren met GLMM met PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dag) als de enige factor binnen de proefpersoon. We zullen een significante stijging of daling afleiden als het belangrijkste effect van de PT150 ​​statistische significantie bereikt. Als de omnibustest significant is, zullen we Tukey's HSD gebruiken, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen, om vergelijkingen tussen gemiddelden te maken. Verkennende analyse (verkennende doelstellingen). We zullen multivariate latente curve-modellen gebruiken om gelijktijdig dezelfde longitudinale uitkomsten te modelleren die zijn verzameld na stress-inductie en de dosis alcoholmonsters om de groeiprocessen (dwz onderschepping, helling) van deze uitkomsten te vergelijken (Bullen en Curran, 2006). Geslacht is de belangrijkste biologische variabele van belang omdat de effecten van selectieve GR-antagonisten in preklinische onderzoeken verschilden bij mannen en vrouwen (Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al, 2021). Veiligheid en bijwerkingen. We zullen GLMM gebruiken met de PT150-groep (0, 450, 900 mg/dag) en tijd (pre- versus post-deelname). We zullen significante veranderingen afleiden als de belangrijkste effecten van de PT150-groep of tijd, evenals de interactie van deze variabelen, statistische significantie bereiken. Als de interactie van PT150 ​​en Tijd statistische significantie bereikt, zullen we Tukey's HSD gebruiken, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen met de gemiddelde kwadratische foutterm, om passende paarsgewijze vergelijkingen te maken. We zullen de frequentie van bijwerkingen tijdens onderhoud registreren als een telvariabele (d.w.z. het aantal gerapporteerde bijwerkingen). Bij vergelijkingen per dosisomstandigheid wordt gebruik gemaakt van GLMM met een logkoppeling (d.w.z. Poisson-verdeling) en dosis als een tijdsvariërende covariabele. Vermogen en steekproefomvang. We hebben de resultaten van een eerder menselijk laboratoriumonderzoek bij deelnemers met AUD gebruikt om een ​​geschikte steekproefomvang te schatten voor het detecteren van een effect van GR-antagonisme op experimenteel geïnduceerde toename van hunkering (Vendruscolo et al., 2015). Mifepriston verminderde de experimenteel geïnduceerde toename van het verlangen naar alcohol (gemiddelde Cohen's f = 0,32). We hebben de resultaten van een meta-analyse van menselijke laboratoriumonderzoeken naar zelftoediening van alcohol en hunkeren naar alcohol gebruikt om een ​​geschikte steekproefomvang voor het voorgestelde onderzoek te bepalen om te detecteren of PT150 ​​de acute farmacodynamische effecten van alcohol verzwakt (Hendershot et al., 2017). Naltrexon verminderde de alcoholconsumptie en het zelfgerapporteerde verlangen in vergelijking met placebo, met een gemiddelde geschatte effectgrootte van Hedges' g=-0,28. Het eerdere hierboven beschreven onderzoek met mifepriston rapporteerde een vermindering van het alcoholgebruik in de natuurlijke ecologie met een gemiddelde geschatte effectgrootte van Cohen's f = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). Gezien het crossover-ontwerp en de 3 niveaus van PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dag), zal het inschrijven van 34 deelnemers een vermogen >0,85 opleveren (alfa=0,05, nQuery®) waarmee we een effect van PT150 ​​kunnen detecteren op experimenteel geïnduceerde stressreacties (Specifiek Doel 1), de farmacodynamische effecten van alcohol (Specifiek Doel 2) en alcoholgebruik in de natuurlijke ecologie (Specifiek Doel 3) met een effectgrootte vergelijkbaar met de eerder waargenomen waarden (Cohen's f=0,25, power=0,80, alfa=0,05, nQuery®). De voorgestelde statistische procedures (dwz GLMM) kunnen ook ontbrekende gegevens accommoderen via algoritmen voor het schatten van maximale en quasi-waarschijnlijkheid. We zullen gegevens opnemen die beschikbaar zijn van deelnemers die de test niet voltooien, om verder te zorgen voor voldoende statistische onderbouwing om de effecten van PT150 ​​op de primaire uitkomsten te detecteren. Het inschrijven van 34 deelnemers (17 vrouwen, 17 mannen) is ook voldoende om te bepalen of de effecten van PT150 ​​verschillen als functie van geslacht. Een preklinisch onderzoek bepaalde de effecten van een reeks doses CORT113176, een selectieve GR-antagonist, op de zelftoediening van alcohol bij mannelijke en vrouwelijke (9-10/geslacht) ratten en vond een significant effect van seks (p 001, Cohen's f = 0,68; Benevenuti et al., 2021). Ten slotte is het inschrijven van 34 deelnemers ook voldoende om te bepalen of de cortisol- of stressniveaus bij aanvang gedrags- of neuro-endocrinologische reacties op stress en verzwakking door PT150 ​​voorspellen; en of de gedrags- en neuro-endocrinologische reacties en verzwakking door PT150 ​​tijdens de stress-inductiesessie veranderingen in de drank voorspellen. natuurlijke ecologie (verkennende doelstellingen). Een van de hierboven beschreven onderzoeken rapporteerde een vermindering van het experimenteel geïnduceerde verlangen naar alcohol, waargenomen bij mifepriston in het laboratorium, voorspelde een vermindering van het aantal drankjes per drinkdag in de natuurlijke ecologie (R2=0,11, p=0,017, Cohen's f=0,352; Vendruscolo et al., 2015).