Trastorno por consumo de alcohol

Realizaremos pruebas de comportamiento en una habitación individual con un sillón y una computadora portátil para completar los cuestionarios, junto con suministros para el CPT bilateral del pie. La recopilación de datos computarizada aumenta la precisión de la recopilación de datos y la eficiencia de la gestión de datos. Los participantes permanecerán sentados en el sillón durante la sesión. Procedimientos Específicos de la Sesión de Inducción de Estrés Inducción de Estrés. El procedimiento de inducción de estrés es el factor estresante Prueba de presión en frío [CPT] (Bachmann et al., 2019). La CPT bilateral de pie requiere que los participantes sumerjan ambos pies en agua helada (2-4 °C) durante 3 minutos (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). Informaremos a los participantes que el agua fría, aunque dolorosa, no dañará los tejidos. Además, instruiremos a los participantes a que un asistente de investigación del mismo sexo y el personal médico los monitorearán por su seguridad. Los participantes no sabrán cuánto tiempo queda en el procedimiento (es decir, no se permiten relojes ni dispositivos electrónicos). Registraremos las respuestas conductuales (es decir, demanda de alcohol, ansia, estado de ánimo y efectos subjetivos) y neuroendocrinológicas (es decir, cortisol salival) como se indica en la Tabla 2. Los procedimientos de inducción de estrés son seguros y provocan de manera confiable respuestas conductuales y neuroendocrinológicas en los controles y pacientes con AUD, incluidos aquellos con PTSD (Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox et al. al., 201; Kwako et al., 2015a, 2015b). Demostraremos la validez interna del procedimiento de inducción de estrés utilizando una única escala analógica visual anclada con modificadores de adjetivos (0 = nada en absoluto a 100 = extremadamente): ¿Qué tan estresado estás en este momento? (Back et al., 2015). Demanda de alcohol. Usaremos una tarea de compras para medir la demanda de alcohol. (Murphy y MacKillop, 2006). Los participantes informarán el consumo hipotético de su bebida alcohólica preferida en un rango de precios, dado que solo pueden obtener las bebidas de una única fuente y tendrían que consumirlas todas de una sola vez. Habrá dosis únicas de su bebida alcohólica preferida a 14 precios (es decir, $0,00 [gratis], $0,01, $0,03, $0,30, $1, $3, $10, $30, $100, $300, $1000) (Berry et al., 2023; Murphy et al., 2009; Stoops et al., 2020). Todas las opciones serán hipotéticas y no administraremos alcohol durante esta tarea. Las tareas de compra de alcohol son sensibles a las manipulaciones del estrés (Owens et al., 2015). Cuestionarios de antojo y estado de ánimo. Usaremos dos instrumentos para evaluar el deseo. Primero, utilizaremos el Cuestionario de necesidad de consumir alcohol (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006). En segundo lugar, utilizamos un conjunto de cuatro escalas analógicas visuales unidimensionales: 1) ¿Qué tan fuerte es tu deseo de beber alcohol? 2) Si pudiera beber alcohol ahora, lo bebería; 3) Sería difícil rechazar una bebida en este momento; y 4) Tomar una copa haría que todo fuera perfecto (Vendruscolo et al., 2012). Utilizaremos la forma abreviada del Perfil de estados de ánimo (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). El POMS-SF utiliza escalas de cinco puntos (de nada a extremadamente) para medir seis aspectos del estado de ánimo (tensión o ansiedad, ira u hostilidad, vigor o actividad, fatiga o inercia, depresión o abatimiento, confusión o desconcierto). El Alcohol Urge Questionnaire y el POMS-SF son sensibles a las manipulaciones del estrés (Tartter y Ray, 2012). Cortisol salival. Recolectaremos muestras de cortisol salival antes y periódicamente después del procedimiento de inducción de estrés durante 120 minutos utilizando hisopos de algodón Salivettes®. Almacenaremos las muestras a temperatura ambiente hasta el final de la sesión experimental y luego a -80 °C hasta que se analicen mediante la evaluación de laboratorio estándar de la Universidad de Kentucky. Medidas de seguridad. Registraremos la frecuencia cardíaca y la presión arterial antes del procedimiento de inducción de estrés y luego durante 120 minutos. Procedimientos específicos para la sesión de administración de alcohol Alcohol Challenge. Durante esta sesión, los participantes recibirán una única administración de alcohol (0,5 g/kg) mezclado con refresco de lima limón. Le indicaremos a los participantes que consuman la bebida en 5 minutos. Evaluaremos los efectos fisiológicos y de comportamiento antes de la administración de alcohol (línea de base) y después durante 120 minutos utilizando las medidas que se describen a continuación (Tabla 2). Seleccionamos esta dosis porque, según nuestra experiencia, es conductualmente activa, bien tolerada y aumenta la concentración de alcohol en el aliento ([BAC] durante aproximadamente 2,5 a 3,0 horas (pico ~35-45 mg/dl; Rush, 2001; Rush y Ali , 1999; Rush y Pazzaglia, 1998; Simpson y Rush, 2002). Demanda de alcohol. Usaremos la tarea de compra descrita anteriormente, pero la modificaremos para reflejar las opciones hipotéticas entre las bebidas que probaron en diferentes precios. Hemos demostrado que las opciones hipotéticas de alcohol son una función ordenada del precio y son sensibles a las supuestas farmacoterapias (Rush et al, 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Cuestionarios de antojo, estado de ánimo y efectos subjetivos. Usaremos cuatro cuestionarios estandarizados de efectos subjetivos para medir diversos aspectos del estado de ánimo y los efectos del alcohol: 1) Escala bifásica de efectos del alcohol (Erblich y Earleywine, 1995; Martin et al., 1993); 2) Escala subjetiva de alta evaluación (SHAS; Ray et al., 2009); 3) Cuestionario de necesidad de consumir alcohol (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006); y 4) de la forma corta de estados de ánimo (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). Utilizaremos el conjunto de 4 escalas analógicas visuales unidimensionales descritas anteriormente (Vendruscolo, 2015). También utilizaremos un Cuestionario sobre los efectos de los medicamentos de 10 ítems desarrollado localmente. Los participantes califican cada ítem usando escalas visuales analógicas ancladas con modificadores de adjetivos (0 = Nada en absoluto a 100 = Extremadamente) para calificar los efectos de la bebida: Cualquier efecto, Malos efectos, Borracho, Buenos efectos, Efectos similares, Rendimiento deficiente, Rendimiento mejorado , estimulado, comunicativo y dispuesto a volver a tomar. Medida de desempeño. Evaluaremos la coordinación motora utilizando una tarea de tablero perforado (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Durante esta tarea, los participantes colocan clavijas en agujeros con forma de cerradura. El tablero ranurado contiene una superficie metálica rectangular con 25 agujeros dispuestos en cinco filas de cinco agujeros. Cada uno de los agujeros tiene un lado redondeado y un lado cuadrado más pequeño (una ranura). La orientación de la ranura en cada orificio varía de modo que no hay dos orificios adyacentes que tengan la misma orientación. Cada clavija tiene 3 mm de diámetro y 2,5 cm de largo y tiene un lado redondeado y un lado ranurado. Las clavijas encajan en los agujeros como lo haría una llave en una cerradura. Los participantes deben tomar clavijas una a la vez y colocarlas en los agujeros. Completan una fila a la vez y trabajan de izquierda a derecha. Se completó una prueba en la tarea del tablero ranurado cuando se llenaron los 25 agujeros, y el tiempo para completar una prueba fue la medida de interés. Una prueba de tablero ranurado constaba de cuatro pruebas, y se promedió el tiempo necesario para completar cada una de las pruebas para calcular la medida de coordinación motora. La tarea del tablero perforado ranurado es sensible a los efectos del alcohol (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer et al., 2012). Cortisol salival. Recogeremos muestras de cortisol salival antes y periódicamente después de la administración de alcohol como se muestra en la Tabla 2. Medidas de seguridad. Registraremos la frecuencia cardíaca, la presión arterial y los niveles de BAC antes de administrar la dosis de ALC y luego durante 120 minutos. Procedimientos específicos para evaluar el consumo de alcohol, el deseo y el estrés en la ecología natural Los participantes accederán diariamente a una encuesta REDCap para informar la cantidad de bebidas consumidas en el último día y completar el Cuestionario de necesidad de consumir alcohol (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), Estrés percibido Cuestionario (Shahid et al., 2012) y cuestionario de calidad del sueño de un solo ítem (Cappelleri et al., 2009). También utilizaremos la encuesta REDCap para monitorear eventos adversos. Calcularemos el número de días de consumo excesivo de alcohol para cada participante (hombres = 5 bebidas estándar, mujeres = 4 bebidas estándar; NIAAA, 2017). Hemos utilizado procedimientos similares en el pasado para medir los efectos de supuestas farmacoterapias para el AUD en el entorno natural (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Visita de seguimiento y alta del estudio Programaremos a los participantes para una visita de seguimiento aproximadamente una semana después de la última sesión experimental (es decir, aquellos que completaron el estudio) o la sesión final completada (es decir, aquellos que no completaron el estudio; Tabla 1 ). Durante esta visita recopilaremos gran parte de la misma información registrada durante la evaluación previa a la participación (p. ej., cuestionario sobre consumo de drogas, frecuencia cardíaca y presión arterial, prueba de drogas en orina). También preguntaremos a los participantes sobre cómo utilizaron los pagos dispersos después de su última sesión experimental (Festinger y Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). Los participantes completarán la Escala de evaluación de coerción y evaluación de la carga de investigación percibida durante la visita de seguimiento para medir su experiencia general de estudio (Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Análisis de datos Analizaremos los datos como puntuaciones brutas a menos que se indique lo contrario. Reemplazaremos a los participantes que no completen el estudio hasta que acumulemos 34 participantes que lo completen para garantizar suficiente poder estadístico. La significación estadística se refiere a p igual o menor que 0,05. Predecimos: 1) la inducción del estrés aumentará el cortisol, la demanda de alcohol y el estado de ánimo negativo, y el PT150 ​​atenuará estas respuestas, 2) el alcohol aumentará la demanda de alcohol y producirá efectos subjetivos prototípicos y el PT150 ​​atenuará estos efectos, y 3) el PT150 ​​disminuirá el consumo de alcohol , antojo y estrés en la ecología natural.Los análisis exploratorios determinarán si: 1) las respuestas/cambios difieren en mujeres y hombres; 2) los niveles basales de cortisol o estrés predicen respuestas conductuales o neuroendocrinológicas al estrés y la atenuación por PT150; y 3) respuestas conductuales y neuroendocrinológicas y atenuación por PT150 ​​durante el estrés -Sesión de inducción para predecir cambios en la ecología natural. Sesión de Inducción de Estrés (Objetivo Específico 1). Analizaremos datos de la tarea de compra (es decir, demanda de alcohol) utilizando medidas derivadas y observadas en curvas. Las medidas derivadas incluyen la intensidad de la demanda (Q0; consumo a precio sin restricciones) y la elasticidad de la demanda (una medida de la sensibilidad del consumo a los cambios en el precio) y se calcularán utilizando la ecuación de demanda exponencial LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C )-1) (Hursh y Silberberg, 2008). La variable independiente C es el costo (precio/dosis), la variable dependiente Q es el consumo (dosis compradas a un precio particular) y el parámetro de escala k indica el rango de LogQ en los datos observados. Los parámetros libres son Q0 (intensidad de la demanda) y a (elasticidad de la demanda). Si observamos datos de densidad cero, consideraremos utilizar una forma exponencial modificada de la ecuación de demanda (Strickland et al., 2016). Las medidas de resultado incluyen Pmax (precio al consumo máximo), Omax (consumo máximo) y punto de interrupción (Punto de interrupción-1; el precio de la última demanda distinta de cero), Q0 (intensidad de la demanda) y a (elasticidad de la demanda). Los resultados conductuales (p. ej., demanda de alcohol, antojo, estado de ánimo y efectos subjetivos) y neuroendocrinológicos (p. ej., cortisol salival) de la sesión de inducción de estrés se analizarán con modelos mixtos lineales generalizados (GLMM), lo que nos permitirá tener en cuenta estadísticamente la longitud naturaleza de los datos (Fitzmaurice y Ware, 2004). Los GLMM son prácticamente idénticos al ANOVA de medidas repetidas cuando no faltan datos, pero pueden manejar adecuadamente resultados anormales y permitir la especificación de numerosas estructuras de covarianza. Introduciremos la dosis de PT150 ​​(0, 450, 900 mg), el tiempo (valor inicial, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minutos después de la inducción del estrés o la administración de alcohol) y su interacción en los modelos. como predictores. Usaremos la gravedad del AUD (moderado, grave) y medidas iniciales de cantidad y frecuencia (p. ej., tragos/día de consumo, días de consumo/mes) como un predictor invariante en el tiempo en todos los modelos para controlar niveles de consumo de alcohol. Usaremos una matriz de diseño para probar hipótesis personalizadas con respecto a los perfiles de respuesta de resultados a lo largo del tiempo (por ejemplo, cambio lineal, cuadrático o por partes) y si estas trayectorias difieren según la dosis de PT150 ​​para inferir una atenuación significativa de los efectos de las respuestas inducidas por el estrés si el El efecto principal de PT150 ​​o la interacción de PT150 ​​y el tiempo alcanza significación estadística. Si la interacción de PT150 ​​y Time alcanza significación estadística, utilizaremos el HSD de Tukey corregido para comparaciones múltiples para determinar el lugar del efecto mediante comparaciones por pares apropiadas. También calcularemos el área bajo la curva (AUC) utilizando el método trapezoidal para medidas apropiadas (por ejemplo, cortisol) y analizaremos estos datos de manera similar excluyendo el tiempo del modelo (Scheff et al., 2011). Sesión de desafío al alcohol (objetivo específico 2). Analizaremos datos (demanda de alcohol, antojo, efectos subjetivos, aliento de alcohol) de la sesión de desafío ALC como se describe anteriormente. Consumo de alcohol, antojo y estrés en la ecología natural (objetivo específico 3). Analizaremos el consumo de alcohol en la ecología natural como el número total de tragos y días de consumo excesivo durante cada fase de mantenimiento. Promediaremos los datos del Cuestionario de necesidad de alcohol, POMS-SF, cuestionario de calidad del sueño de un solo ítem y Cuestionario de estrés percibido durante los días de mantenimiento con cada dosis de PT150. Analizaremos estos datos con GLMM con PT150 ​​(0, 450, 900 mg/día) como único factor intrasujeto. Inferiremos un aumento o disminución significativo si el efecto principal del PT150 ​​alcanza significación estadística. Si la prueba general es significativa, utilizaremos el HSD de Tukey corregido para comparaciones múltiples para hacer comparaciones entre medias. Análisis exploratorio (objetivos exploratorios). Usaremos modelos multivariados de curvas latentes para modelar simultáneamente los mismos resultados longitudinales recopilados después de la inducción de estrés y la dosis de muestra de alcohol para comparar los procesos de crecimiento (es decir, intersección, pendiente) de estos resultados (Bullen y Curran, 2006). El sexo es la principal variable biológica de interés porque los efectos de los antagonistas selectivos de GR difirieron en hombres y mujeres en estudios preclínicos (Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al, 2021). Seguridad y Eventos Adversos. Usaremos GLMM con grupo PT150 ​​(0, 450, 900 mg / día) y tiempo (antes versus posparticipación). Inferiremos cambios significativos si los efectos principales del grupo PT150 ​​o del tiempo, así como la interacción de estas variables, alcanzan significación estadística. Si la interacción de PT150 ​​y Time alcanza significación estadística, utilizaremos el HSD de Tukey corregido para comparaciones múltiples con el término de error cuadrático medio para realizar comparaciones por pares apropiadas. Registraremos la frecuencia de eventos adversos durante el mantenimiento como una variable de recuento (es decir, número de efectos secundarios informados). Las comparaciones por condición de dosis utilizarán GLMM con un vínculo logarítmico (es decir, distribución de Poisson) y la dosis como covariable que varía en el tiempo. Potencia y tamaño de muestra. Utilizamos los resultados de un estudio previo de laboratorio en humanos en participantes con AUD para estimar un tamaño de muestra apropiado para detectar un efecto del antagonismo de GR en los aumentos del ansia inducidos experimentalmente (Vendruscolo et al., 2015). La mifepristona redujo los aumentos inducidos experimentalmente en el ansia de alcohol (f media de Cohen = 0,32). Utilizamos los resultados de un metaanálisis de estudios de laboratorio en humanos sobre la autoadministración de alcohol y el antojo para determinar un tamaño de muestra apropiado para el estudio propuesto para detectar si PT150 ​​atenúa los efectos farmacodinámicos agudos del alcohol (Hendershot et al., 2017). La naltrexona disminuyó el consumo de alcohol y el antojo autoinformado en relación con el placebo, con un tamaño del efecto promedio estimado de g de Hedges = -0,28. El estudio anterior descrito anteriormente con mifepristona informó reducciones en el consumo de alcohol en la ecología natural con un tamaño del efecto estimado promedio de f de Cohen = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). Teniendo en cuenta el diseño cruzado y 3 niveles de PT150 ​​(0, 450, 900 mg/día), inscribir a 34 participantes proporcionará una potencia >0,85 (alfa=0,05, nQuery®) para que detectemos un efecto de PT150 ​​en las respuestas al estrés inducidas experimentalmente (objetivo específico 1), los efectos farmacodinámicos del alcohol (objetivo específico 2) y el consumo de alcohol en la ecología natural (objetivo específico 3) con un tamaño del efecto. similares a los observados anteriormente (f de Cohen = 0,25, potencia = 0,80, alfa=0,05, nQuery®). Los procedimientos estadísticos propuestos (es decir, GLMM) también pueden acomodar datos faltantes mediante algoritmos de estimación de máxima y cuasi verosimilitud. Incluiremos datos disponibles de los participantes que no completen para garantizar aún más el poder estadístico adecuado para detectar los efectos de PT150 ​​en los resultados primarios. Inscribir a 34 participantes (17 mujeres, 17 hombres) también es suficiente para determinar si los efectos del PT150 ​​difieren en función del sexo. Un estudio preclínico determinó los efectos de un rango de dosis de CORT113176, un antagonista selectivo de GR, sobre la autoadministración de alcohol en ratas macho y hembra (9-10/sexo) y encontró un efecto significativo del sexo (p 001, f de Cohen = 0,68; Benevenuti et al., 2021). Finalmente, inscribir a 34 participantes también es suficiente para determinar si los niveles basales de cortisol o estrés predicen respuestas conductuales o neuroendocrinológicas al estrés y la atenuación por PT150; y si las respuestas conductuales y neuroendocrinológicas y la atenuación por PT150 ​​durante la sesión de inducción de estrés predicen cambios en la bebida. ecología natural (Objetivos Exploratorios). Uno de los estudios descritos anteriormente informó reducciones en el ansia de alcohol inducida experimentalmente observadas con mifepristona en el laboratorio y predijo reducciones en el número de bebidas por día de consumo en la ecología natural (R2 = 0,11, p=0,017, f de Cohen=0,352; Vendruscolo et al., 2015).