Transtorno por uso de álcool

Realizaremos testes comportamentais em sala individual com poltrona e laptop para preenchimento dos questionários, juntamente com materiais para o CPT bilateral dos pés. A coleta informatizada de dados aumenta a precisão da coleta de dados e a eficiência do gerenciamento de dados. Os participantes permanecerão sentados na espreguiçadeira durante a sessão. Procedimentos Específicos para a Sessão de Indução de Estresse. O procedimento de indução de estresse é o estressor Cold Pressure Test [CPT]) (Bachmann et al., 2019). O CPT bilateral dos pés exige que os participantes mergulhem ambos os pés em água gelada (2-4°C) por 3 minutos (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). Informaremos aos participantes que a água fria, embora dolorosa, não causará danos aos tecidos. Instruiremos ainda os participantes que um assistente de pesquisa do mesmo sexo e a equipe médica os monitorarão para sua segurança. Os participantes não saberão quanto tempo resta no procedimento (ou seja, não são permitidos relógios, relógios ou dispositivos eletrônicos). Registraremos respostas comportamentais (ou seja, demanda de álcool, desejo, humor e efeitos subjetivos) e neuroendocrinológicas (ou seja, cortisol salivar), conforme observado na Tabela 2. Os procedimentos de indução de estresse são seguros e provocam de forma confiável respostas comportamentais e neuroendocrinológicas em controles e pacientes com AUD, incluindo aqueles com TEPT (Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox et al., 201; Kwako et al., 201; Kwako et al., 201; al., 2015a, 2015b). Demonstraremos a validade interna do procedimento de indução de estresse usando uma única escala visual analógica ancorada em modificadores de adjetivos (0=Nada a 100=Extremamente): Quão ESTRESSADO você está agora? (Voltar et al., 2015). Demanda de álcool. Usaremos uma tarefa de compra para medir a demanda por álcool. (Murphy e MacKillop, 2006). Os participantes relatarão o consumo hipotético de sua bebida alcoólica preferida em uma faixa de preços, uma vez que só podem obter as bebidas de uma única fonte e teriam que consumir todas elas de uma só vez. Doses únicas de sua bebida alcoólica preferida estarão disponíveis em 14 preços (ou seja, US$ 0,00 [grátis], US$ 0,01, US$ 0,03, US$ 0,30, US$ 1, US$ 3, US$ 10, US$ 30, US$ 100, US$ 300, US$ 1.000) (Berry et al., 2023; Murphy et al., 2023; Murphy et al. al., 2009; Stoops et al., 2020). Todas as escolhas serão hipotéticas e não administraremos álcool durante esta tarefa. As tarefas de compra de álcool são sensíveis às manipulações do estresse (Owens et al., 2015). Questionários de desejo e humor. Usaremos dois instrumentos para avaliar o desejo. Primeiro, usaremos o Questionário de Urgência de Álcool (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006). Em segundo lugar, usamos um conjunto de quatro escalas visuais analógicas unidimensionais: 1) Quão forte é o seu desejo de beber álcool? 2) Se eu pudesse beber álcool agora, eu beberia; 3) Seria difícil recusar uma bebida agora; e 4) Tomar uma bebida tornaria as coisas perfeitas (Vendruscolo et al., 2012). Usaremos a forma abreviada do Perfil dos Estados de Humor (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). O POMS-SF usa escalas de cinco pontos (Nada a Extremamente) para medir seis aspectos do humor (Tensão ou Ansiedade, Raiva ou Hostilidade, Vigor ou Atividade, Fadiga ou Inércia, Depressão ou Abatimento, Confusão ou Perplexidade). O Alcohol Urge Questionnaire e o POMS-SF são sensíveis às manipulações do estresse (Tartter e Ray, 2012). Cortisol salivar. Coletaremos amostras de cortisol salivar antes e periodicamente após o procedimento de indução de estresse por 120 minutos usando cotonete Salivettes®. Armazenaremos as amostras em temperatura ambiente até o final da sessão experimental e depois a -80°C até serem analisadas usando a avaliação laboratorial padrão da Universidade de Kentucky. Medidas de segurança. Registraremos a frequência cardíaca e a pressão arterial antes do procedimento de indução de estresse e depois por 120 minutos. Procedimentos Específicos para a Sessão de Administração de Álcool Desafio do Álcool. Durante esta sessão, os participantes receberão uma única administração de álcool (0,5 g/kg) misturado com refrigerante de limão. Instruiremos os participantes a consumir a bebida em 5 minutos. Avaliaremos os efeitos comportamentais e fisiológicos antes da administração do álcool (linha de base) e posteriormente por 120 minutos utilizando as medidas descritas abaixo (Tabela 2). Selecionamos esta dose porque, em nossa experiência, ela é comportamentalmente ativa, bem tolerada e aumenta a concentração de álcool no hálito ([BAC] por aproximadamente 2,5-3,0 horas (pico ~35-45 mg/dl; Rush, 2001; Rush e Ali , 1999; Rush e Pazzaglia, 1998; Simpson e Rush, 2002). Demanda de álcool. Usaremos a tarefa de compra descrita acima, mas a modificaremos para refletir as escolhas hipotéticas entre a bebida que eles experimentaram em preços variados. Mostrámos que as escolhas hipotéticas de álcool são uma função ordenada do preço e são sensíveis às supostas farmacoterapias 90580 (Rush et al, 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Questionários de desejo, humor e efeito subjetivo. Usaremos quatro questionários padronizados de efeitos subjetivos para medir vários aspectos do humor e dos efeitos do álcool: 1) Escala Bifásica de Efeitos do Álcool (Erblich e Earleywine, 1995; Martin et al., 1993); 2) Escala Subjetiva de Alta Avaliação (SHAS; Ray et al., 2009); 3) Questionário de Urgência de Álcool (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006); e 4) do Mood States Short Form (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). Utilizaremos o conjunto de 4 escalas visuais analógicas unidimensionais descritas acima (Vendruscolo, 2015). Também usaremos um Questionário de Efeito de Medicamentos de 10 itens desenvolvido localmente. Os participantes avaliam cada item usando escalas visuais analógicas ancoradas em modificadores de adjetivos (0 = Nada a 100 = Extremamente) para avaliar os efeitos da bebida: Quaisquer efeitos, Efeitos ruins, Bêbado, Efeitos bons, Efeitos semelhantes, Desempenho prejudicado, Desempenho melhorado , Estimulado, falante e disposto a aceitar novamente. Medida de desempenho. Avaliaremos a coordenação motora por meio de uma tarefa de pegboard ranhurado (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Durante esta tarefa, os participantes colocam pinos em buracos em forma de fechadura. O painel ranhurado contém uma superfície metálica retangular com 25 furos dispostos em cinco fileiras de cinco furos. Cada um dos furos tem um lado arredondado e um lado quadrado menor (uma ranhura). A orientação da ranhura em cada furo varia de modo que não haja dois furos adjacentes com a mesma orientação. Cada pino tem 3 mm de diâmetro e 2,5 cm de comprimento e possui um lado arredondado e um lado estriado. Os pinos se encaixam nos buracos como uma chave cabe em uma fechadura. Os participantes são obrigados a pegar os pinos, um de cada vez, e colocá-los nos buracos. Eles preenchem uma linha de cada vez e trabalham da esquerda para a direita. Um teste na tarefa de pegboard ranhurado foi concluído quando todos os 25 buracos foram preenchidos, e o tempo para completar um teste foi a medida de interesse. Um teste de pegboard ranhurado consistiu em quatro tentativas, e o tempo para completar cada uma das tentativas foi calculado para calcular a medida da coordenação motora. A tarefa do pegboard ranhurado é sensível aos efeitos do álcool (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer et al., 2012). Cortisol salivar. Coletaremos amostras de cortisol salivar antes e periodicamente após a administração de álcool conforme mostrado na Tabela 2. Medidas de segurança. Registraremos a frequência cardíaca, a pressão arterial e os níveis de TAS antes de administrar a dose de ALC e depois por 120 minutos. Procedimentos específicos para avaliar o uso de álcool, desejo e estresse na ecologia natural Os participantes acessarão diariamente uma pesquisa REDCap para relatar o número de bebidas consumidas no último dia e para preencher o Questionário de Urgência de Álcool (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 1995; Courtney et al., 1995; Courtney et al., 1995; Courtney et al. al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), Questionário de Estresse Percebido (Shahid et al., 2012) e o questionário de qualidade do sono de item único (Cappelleri et al., 2009). Também usaremos a pesquisa REDCap para monitorar eventos adversos. Calcularemos o número de dias de consumo excessivo de álcool para cada participante (homens = 5 bebidas padrão, mulheres = 4 bebidas padrão; NIAAA, 2017). Utilizamos procedimentos semelhantes no passado para medir os efeitos de supostas farmacoterapias para AUD no ambiente natural (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Visita de Acompanhamento e Alta do Estudo Agendaremos os participantes para uma visita de acompanhamento aproximadamente uma semana após a última sessão experimental (ou seja, aqueles que completaram o estudo) ou a sessão final concluída (ou seja, aqueles que não completaram o estudo; Tabela 1 ). Durante esta visita, reuniremos muitas das mesmas informações registradas durante a triagem pré-participação (por exemplo, questionário de uso de drogas, frequência cardíaca e pressão arterial, teste de drogas na urina). Também questionaremos os participantes sobre como eles usaram os pagamentos dispersos após a sessão experimental final (Festinger e Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). Os participantes preencherão a Escala de Avaliação da Carga de Pesquisa Percebida e de Avaliação de Coerção durante a visita de acompanhamento para medir sua experiência geral de estudo (Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Análise de dados Analisaremos os dados como pontuações brutas, salvo indicação em contrário. Substituiremos os participantes que não concluírem o estudo até acumularmos 34 completadores para garantir poder estatístico suficiente. A significância estatística refere-se a p igual ou inferior a 0,05. Prevemos: 1) a indução do estresse aumentará o cortisol, a demanda de álcool e o humor negativo, e o PT150 ​​atenuará essas respostas, 2) o álcool aumentará a demanda de álcool e produzirá efeitos subjetivos prototípicos e o PT150 ​​atenuará esses efeitos, e 3) o PT150 ​​diminuirá o consumo de álcool. , desejo e estresse na ecologia natural.Análises exploratórias determinarão se: 1) as respostas/mudanças diferem em mulheres e homens; 2) os níveis basais de cortisol ou de estresse predizem respostas comportamentais ou neuroendocrinológicas ao estresse e atenuação pelo PT150; e 3) respostas comportamentais e neuroendocrinológicas e atenuação pelo PT150 ​​durante o estresse -sessão de indução prever mudanças na ecologia natural. Sessão de Indução de Estresse (Objetivo Específico 1). Analisaremos os dados da tarefa de compra (ou seja, a demanda de álcool) usando medidas derivadas e observadas por curva. As medidas derivadas incluem intensidade da demanda (Q0; consumo a preço irrestrito) e elasticidade da demanda (uma medida da sensibilidade do consumo às mudanças no preço) e serão calculadas usando a equação de demanda exponencial LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C )-1) (Hursh e Silberberg, 2008). A variável independente C é o custo (preço/dose), a variável dependente Q é o consumo (doses adquiridas a um determinado preço) e o parâmetro de escala k indica a faixa de LogQ nos dados observados. Os parâmetros livres são Q0 (intensidade de demanda) e a (elasticidade de demanda). Caso observemos dados com densidade zero, consideraremos o uso de uma forma exponenciada modificada da equação de demanda (Strickland et al., 2016). As medidas de resultados incluem Pmax (preço no consumo máximo), Omax (consumo máximo) e ponto de ruptura (Ponto de ruptura-1; o preço da última procura diferente de zero), Q0 (intensidade da procura) e a (elasticidade da procura). Os resultados comportamentais (por exemplo, demanda de álcool, desejo, humor e efeitos subjetivos) e neuroendocrinológicos (por exemplo, cortisol salivar) da sessão de indução de estresse serão analisados ​​com modelos mistos lineares generalizados (GLMM), permitindo-nos explicar estatisticamente o longitudinal natureza dos dados (Fitzmaurice e Ware, 2004). Os GLMM são virtualmente idênticos à ANOVA de medidas repetidas quando não faltam dados, mas podem lidar adequadamente com resultados não normais e permitir a especificação de numerosas estruturas de covariância. Inseriremos a dose de PT150 ​​(0, 450, 900 mg), tempo (linha de base, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minutos após a indução de estresse ou administração de álcool) e sua interação nos modelos como preditores. Usaremos a gravidade do AUD (moderado, grave) e medidas basais de quantidade e frequência (por exemplo, bebidas/dia de consumo, dias de consumo/mês) como um preditor invariante no tempo em todos os modelos para controlar níveis de uso de álcool. Usaremos a matriz de projeto para testar hipóteses personalizadas em relação aos perfis de resposta de resultados ao longo do tempo (por exemplo, mudança linear, quadrática ou por partes) e se essas trajetórias diferem pela dose de PT150 ​​para inferir uma atenuação significativa dos efeitos das respostas induzidas pelo estresse se o o efeito principal do PT150 ​​ou a interação do PT150 ​​e do Tempo atinge significância estatística. Se a interação de PT150 ​​e Tempo atingir significância estatística, usaremos o HSD de Tukey corrigido para comparações múltiplas para determinar o locus do efeito, fazendo comparações apropriadas entre pares. Também calcularemos a área sob a curva (AUC) usando o método trapezoidal para medidas apropriadas (por exemplo, cortisol) e analisaremos esses dados de forma semelhante, excluindo o tempo do modelo (Scheff et al., 2011). Sessão de Desafio do Álcool (Objetivo Específico 2). Analisaremos os dados (demanda de álcool, desejo, efeitos subjetivos, álcool no hálito) da sessão de desafio ALC conforme descrito acima. Uso de álcool, desejo e estresse na ecologia natural (objetivo específico 3). Analisaremos o uso de álcool na ecologia natural como o número total de bebidas e dias de consumo excessivo durante cada fase de manutenção. Faremos a média dos dados do Questionário de Urgência de Álcool, POMS-SF, questionário de qualidade do sono de item único e Questionário de Estresse Percebido durante os dias de manutenção em cada dose de PT150. Analisaremos esses dados com GLMM com PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dia) como o único fator dentro do sujeito. Inferiremos um aumento ou diminuição significativa se o efeito principal do PT150 ​​atingir significância estatística. Se o teste omnibus for significativo, usaremos o HSD de Tukey corrigido para comparações múltiplas para fazer comparações entre médias. Análise Exploratória (Objetivos Exploratórios). Usaremos modelos multivariados de curva latente para modelar simultaneamente os mesmos resultados longitudinais coletados após a indução de estresse e a dose da amostra de álcool para comparar os processos de crescimento (isto é, interceptação, inclinação) desses resultados (Bullen e Curran, 2006). O sexo é a principal variável biológica de interesse porque os efeitos dos antagonistas seletivos de GR diferiram em homens e mulheres em estudos pré-clínicos (Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al, 2021). Segurança e Eventos Adversos. Usaremos GLMM com grupo PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dia) e Tempo (Pré versus Pós-Participação). Inferiremos alterações significativas se os principais efeitos do grupo PT150 ​​ou Tempo, bem como a interação destas variáveis, atingirem significância estatística. Se a interação de PT150 ​​e Tempo atingir significância estatística, usaremos o HSD de Tukey corrigido para comparações múltiplas com o termo de erro quadrático médio para fazer comparações de pares apropriadas. Registraremos a frequência de eventos adversos durante a manutenção como uma variável de contagem (ou seja, número de efeitos colaterais relatados). As comparações por condição de dose usarão o GLMM com uma ligação logarítmica (ou seja, distribuição de Poisson) e a dose como uma covariável variável no tempo. Poder e tamanho da amostra. Usamos os resultados de um estudo anterior de laboratório humano em participantes com AUD para estimar um tamanho de amostra apropriado para detectar um efeito do antagonismo de GR em aumentos de desejo induzidos experimentalmente (Vendruscolo et al., 2015). A mifepristona reduziu os aumentos induzidos experimentalmente no desejo por álcool (média de Cohen f = 0,32). Utilizamos os resultados de uma meta-análise de estudos laboratoriais humanos sobre autoadministração e desejo de álcool para determinar um tamanho de amostra apropriado para o estudo proposto para detectar se o PT150 ​​atenua os efeitos farmacodinâmicos agudos do álcool (Hendershot et al., 2017). A naltrexona diminuiu o consumo de álcool e o desejo auto-relatado em relação ao placebo, com um tamanho de efeito médio estimado de g de Hedges = -0,28. O estudo anterior descrito acima com mifepristona relatou reduções no consumo de álcool na ecologia natural com um tamanho de efeito médio estimado de f de Cohen = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). Considerando o desenho cruzado e 3 níveis de PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dia), a inscrição de 34 participantes fornecerá potência >0,85 (alfa=0,05, nQuery®) para detectarmos um efeito do PT150 ​​nas respostas ao estresse induzido experimentalmente (Objetivo Específico 1), os efeitos farmacodinâmicos do álcool (Objetivo Específico 2) e o uso de álcool na ecologia natural (Objetivo Específico 3) com um tamanho de efeito semelhantes aos observados anteriormente (f de Cohen = 0,25, poder = 0,80, alfa=0,05, nQuery®). Os procedimentos estatísticos propostos (ou seja, GLMM) também podem acomodar dados ausentes por meio de algoritmos de estimativa de máxima e quase verossimilhança. Incluiremos dados disponíveis de participantes que não completaram para garantir ainda mais poder estatístico adequado para detectar os efeitos do PT150 ​​nos resultados primários. A inscrição de 34 participantes (17 mulheres, 17 homens) também é suficiente para determinar se os efeitos do PT150 ​​diferem em função do sexo. Um estudo pré-clínico determinou os efeitos de uma série de doses de CORT113176, um antagonista seletivo de GR, na autoadministração de álcool em ratos machos e fêmeas (9-10/sexo) e encontrou um efeito significativo do sexo (p 001, f= de Cohen 0,68; Benevenuti et al., 2021). Finalmente, inscrever 34 participantes também é suficiente para determinar se os níveis basais de cortisol ou de estresse predizem respostas comportamentais ou neuroendocrinológicas ao estresse e atenuação pelo PT150; e se as respostas comportamentais e neuroendocrinológicas e a atenuação pelo PT150 ​​durante a sessão de indução de estresse predizem mudanças na bebida no ecologia natural (objetivos exploratórios). Um dos estudos descritos acima relatou reduções no desejo por álcool induzido experimentalmente observado com mifepristona em laboratório previu reduções no número de bebidas por dia de consumo na ecologia natural (R2 = 0,11, p=0,017, f de Cohen=0,352; Vendruscolo et al., 2015).