Disturbo da uso di alcol

Condurremo test comportamentali in una stanza individuale con una poltrona e un computer portatile per completare i questionari, insieme alle forniture per il CPT del piede bilaterale. La raccolta dati computerizzata aumenta l’accuratezza della raccolta dei dati e l’efficienza della gestione dei dati. I partecipanti rimarranno seduti sulla poltrona lounge per tutta la durata della sessione. Procedure specifiche per la sessione di induzione allo stress Induzione allo stress. La procedura di induzione dello stress è il fattore di stress Cold Pressure Test [CPT] (Bachmann et al., 2019). Il CPT bilaterale del piede richiede ai partecipanti di immergere entrambi i piedi in acqua ghiacciata (2-4°C) per 3 minuti (Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). Informeremo i partecipanti che l'acqua fredda, sebbene dolorosa, non causerà danni ai tessuti. Daremo inoltre istruzioni ai partecipanti a un assistente di ricerca sullo stesso sesso e il personale medico li monitorerà per la loro sicurezza. I partecipanti non sapranno quanto tempo rimane nella procedura (vale a dire, non sono ammessi orologi, orologi o dispositivi elettronici). Registreremo le risposte comportamentali (cioè domanda di alcol, desiderio, umore ed effetti soggettivi) e neuroendocrinologiche (cioè cortisolo salivare) come indicato nella Tabella 2. Le procedure di induzione dello stress sono sicure e suscitano in modo affidabile risposte comportamentali e neuroendocrinologiche nei controlli e pazienti con AUD, compresi quelli con disturbo da stress post-traumatico (Blaine et al., 2019; Brady et al, 2006; Fox et al., 201; Kwako et al., 2015a, 2015b). Dimostreremo la validità interna della procedura di induzione dello stress utilizzando una singola scala analogica visiva ancorata con modificatori di aggettivi (da 0 = per niente a 100 = estremamente): quanto sei STRESSATO in questo momento? (Back et al., 2015). Domanda di alcol. Utilizzeremo un'attività di acquisto per misurare la domanda di alcol. (Murphy e MacKillop, 2006). I partecipanti riferiranno il consumo ipotetico della loro bevanda alcolica preferita in una serie di prezzi, dato che possono ottenere le bevande solo da un'unica fonte e dovrebbero consumarle tutte in un'unica seduta. Singole dosi della loro bevanda alcolica preferita saranno disponibili a 14 prezzi (ad esempio, $ 0,00 [gratuito], $ 0,01, $ 0,03, $ 0,30, $ 1, $ 3, $ 10, $ 30, $ 100, $ 300, $ 1.000) (Berry et al., 2023; Murphy et al., 2009; Stoops et al., 2020). Tutte le scelte saranno ipotetiche e non somministreremo alcol durante questo compito. Le attività di acquisto di alcol sono sensibili alle manipolazioni dello stress (Owens et al., 2015). Questionari sul desiderio e sull'umore. Utilizzeremo due strumenti per valutare il craving. Per prima cosa utilizzeremo l’Alcohol Urge Questionnaire (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006). In secondo luogo, utilizziamo una serie di quattro scale analogiche visive unidimensionali: 1) Quanto è forte il tuo desiderio di bere alcolici? 2) Se potessi bere alcolici adesso, lo berrei; 3) Sarebbe difficile rifiutare un drink in questo momento; e 4) Bere un drink renderebbe le cose semplicemente perfette (Vendruscolo et al., 2012). Utilizzeremo la forma abbreviata del Profile of Mood States (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). Il POMS-SF utilizza scale a cinque punti (da Per niente a Estremamente) per misurare sei aspetti dell'umore (Tensione o Ansia, Rabbia o Ostilità, Vigore o Attività, Affaticamento o Inerzia, Depressione o Abbattimento, Confusione o Sconcerto). L’Alcohol Urge Questionnaire e il POMS-SF sono sensibili alle manipolazioni dello stress (Tartter e Ray, 2012). Cortisolo salivare. Raccoglieremo campioni di cortisolo salivare prima e periodicamente dopo la procedura di induzione dello stress per 120 minuti utilizzando Salivettes® con tampone di cotone. Conserveremo i campioni a temperatura ambiente fino alla fine della sessione sperimentale e poi a -80°C fino all'analisi utilizzando la valutazione standard di laboratorio dell'Università del Kentucky. Misure di sicurezza. Registreremo la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna prima della procedura di induzione dello stress e successivamente per 120 minuti. Procedure specifiche per la sessione di somministrazione dell'alcol Sfida sull'alcol. Durante questa sessione, i partecipanti riceveranno una singola somministrazione di alcol (0,5 g/kg) mescolato con soda e limone. Chiederemo ai partecipanti di consumare la bevanda entro 5 minuti. Valuteremo gli effetti comportamentali e fisiologici prima della somministrazione di alcol (base) e successivamente per 120 minuti utilizzando le misure descritte di seguito (Tabella 2). Abbiamo selezionato questa dose perché, nella nostra esperienza, è comportamentalmente attiva, ben tollerata e aumenta la concentrazione di alcol nell'espirato ([BAC] per circa 2,5-3,0 ore (picco˜35-45 mg/dl; Rush, 2001; Rush e Ali , 1999; rush e Pazzaglia, 1998; Simpson e Rush, 2002). Domanda di alcol. Utilizzeremo l'attività di acquisto sopra descritta ma la modificheremo per riflettere le scelte ipotetiche tra la bevanda assaggiata a prezzi variabili. Abbiamo dimostrato che le ipotetiche scelte di alcol sono una funzione ordinata del prezzo e sono sensibili alle presunte farmacoterapie (Rush et al, 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). Questionari su desiderio, umore ed effetti soggettivi. Utilizzeremo quattro questionari standardizzati sugli effetti soggettivi per misurare vari aspetti dell'umore e degli effetti dell'alcol: 1) Biphasic Alcohol Effects Scale (Erblich e Earleywine, 1995; Martin et al., 1993); 2) soggettive High Assessment Scale (SHAS; Ray et al., 2009); 3) Questionario sull'urgenza di alcol (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006); e 4) di Mood States Short Form (POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). Utilizzeremo l'insieme di 4 scale analogiche visive unidimensionali sopra descritte (Vendruscolo, 2015). Utilizzeremo anche un questionario sugli effetti dei farmaci composto da 10 voci sviluppato localmente. I partecipanti valutano ogni elemento utilizzando scale analogiche visive ancorate con modificatori di aggettivi (da 0 = per niente a 100 = estremamente) per valutare gli effetti della bevanda: Qualsiasi effetto, Effetti negativi, Ubriaco, Effetti positivi, Effetti simili, Prestazioni compromesse, Prestazioni migliorate , Stimolato, loquace e disposto a riprendere. Misura della prestazione. Valuteremo la coordinazione motoria utilizzando un compito con pannello forato scanalato (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Durante questa attività, i partecipanti posizionano i pioli nei fori a forma di buco della serratura. Il pannello forato scanalato contiene una superficie metallica rettangolare con 25 fori disposti in cinque file da cinque fori. Ciascuno dei fori ha un lato arrotondato e un lato quadrato più piccolo (una scanalatura). L'orientamento della scanalatura in ciascun foro varia in modo che non vi siano due fori adiacenti con lo stesso orientamento. Ogni piolo ha un diametro di 3 mm e una lunghezza di 2,5 cm e ha un lato arrotondato e un lato scanalato. I picchetti si inseriscono nei fori come una chiave entrerebbe in una serratura. I partecipanti sono tenuti a raccogliere i pioli uno alla volta e inserirli nei buchi. Riempiono una riga alla volta e lavorano da sinistra a destra. Una prova sul compito del pannello forato scanalato è stata completata quando tutti i 25 fori sono stati riempiti e il tempo per completare una prova è stata la misura dell'interesse. Un test su pannello forato scanalato consisteva in quattro prove ed è stata calcolata la media del tempo necessario per completare ciascuna delle prove per calcolare la misura della coordinazione motoria. Il compito del pannello forato scanalato è sensibile agli effetti dell'alcol (Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et a., 2012; Weafer et al., 2012). Cortisolo salivare. Raccoglieremo campioni di cortisolo salivare prima e periodicamente dopo la somministrazione di alcol come mostrato nella Tabella 2. Misure di sicurezza. Registreremo la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna e i livelli di BAC prima di somministrare la dose di ALC e successivamente per 120 minuti. Procedure specifiche per valutare l'uso di alcol, il desiderio e lo stress nell'ecologia naturale I partecipanti accederanno quotidianamente a un sondaggio REDCap per riportare il numero di bevande consumate nel giorno precedente e per completare il questionario sull'urgenza di alcol (Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker et al., 2002; Shacham, 1983), il questionario sullo stress percepito (Shahid et al., 2012) e il questionario sulla qualità del sonno a voce singola (Cappelleri et al., 2009). Utilizzeremo anche il sondaggio REDCap per monitorare gli eventi avversi. Calcoleremo il numero di giorni di consumo eccessivo per ciascun partecipante (maschi = 5 drink standard, femmine = 4 drink standard; NIAAA, 2017). Abbiamo utilizzato procedure simili in passato per misurare gli effetti di presunte farmacoterapie per l'AUD nell'ambiente naturale (Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). Visita di follow-up e dimissione dallo studio Pianificheremo i partecipanti per una visita di follow-up circa una settimana dopo l'ultima sessione sperimentale (cioè quelli che hanno completato lo studio) o la sessione finale completata (cioè quelli che non hanno completato lo studio; Tabella 1 ). Durante questa visita raccoglieremo gran parte delle stesse informazioni registrate durante lo screening pre-partecipazione (ad esempio, questionario sull'uso di droghe, frequenza cardiaca e pressione sanguigna, test antidroga sulle urine). Interrogaremo inoltre i partecipanti su come hanno utilizzato i pagamenti dispersi dopo la sessione sperimentale finale (Festinger e Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). I partecipanti completeranno la scala di valutazione dell'onere di ricerca percepito e di valutazione della coercizione durante la visita di follow-up per misurare la loro esperienza di studio complessiva (Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). Analisi dei dati Analizzeremo i dati come punteggi grezzi se non diversamente specificato. Sostituiremo i partecipanti che non completeranno lo studio finché non avremo raggiunto 34 partecipanti che lo hanno completato per garantire una potenza statistica sufficiente. La significatività statistica si riferisce a p uguale o inferiore a 0,05. Prevediamo: 1) l'induzione dello stress aumenterà il cortisolo, la domanda di alcol e l'umore negativo, e PT150 ​​attenuerà queste risposte, 2) l'alcol aumenterà la domanda di alcol e produrrà effetti soggettivi prototipici e PT150 ​​attenuerà questi effetti, e 3) PT150 ​​diminuirà il consumo di alcol. , desiderio e stress nell'ecologia naturale.Le analisi esplorative determineranno se: 1) le risposte/cambiamenti differiscono nelle femmine e nei maschi; 2) i livelli basali di cortisolo o di stress predicono le risposte comportamentali o neuroendocrinologiche allo stress e l'attenuazione da parte di PT150; e 3) le risposte comportamentali e neuroendocrinologiche e l'attenuazione da parte di PT150 ​​durante lo stress -sessione introduttiva per prevedere i cambiamenti nell'ecologia naturale. Sessione di induzione dello stress (Obiettivo specifico 1). Analizzeremo i dati dell'attività di acquisto (ad esempio, la domanda di alcol) utilizzando misure derivate e osservate dalla curva. Le misure derivate includono l'intensità della domanda (Q0; consumo a prezzo non vincolato) e l'elasticità della domanda (una misura della sensibilità del consumo alle variazioni di prezzo) e saranno calcolate utilizzando l'equazione della domanda esponenziale LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C )-1) (Hursh e Silberberg, 2008). La variabile indipendente C è il costo (prezzo/dose), la variabile dipendente Q è il consumo (dosi acquistate a un prezzo particolare) e il parametro di scala k indica l'intervallo di LogQ nei dati osservati. I parametri liberi sono Q0 (intensità della domanda) e a (elasticità della domanda). Se dovessimo osservare dati a densità zero, prenderemo in considerazione l’utilizzo di una forma esponenziale modificata dell’equazione della domanda (Strickland et al., 2016). Le misure di risultato includono Pmax (prezzo al consumo massimo), Omax (consumo massimo) e punto di rottura (Breakpoint-1; il prezzo dell'ultima domanda diversa da zero), Q0 (intensità della domanda) e a (elasticità della domanda). I risultati comportamentali (ad esempio, domanda di alcol, desiderio, umore ed effetti soggettivi) e neuroendocrinologici (ad esempio, cortisolo salivare) dalla sessione di induzione dello stress saranno analizzati con modelli misti lineari generalizzati (GLMM), consentendoci di tenere conto statisticamente dell'andamento longitudinale natura dei dati (Fitzmaurice e Ware, 2004). I GLMM sono virtualmente identici alle misure ANOVA ripetute quando non mancano dati, ma possono gestire in modo appropriato risultati non normali e consentire la specificazione di numerose strutture di covarianza. Inseriremo la dose PT150 ​​(0, 450, 900 mg), il tempo (baseline, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minuti dopo l'induzione dello stress o la somministrazione di alcol) e la loro interazione nei modelli come predittori. Utilizzeremo la gravità dell'AUD (moderato, grave) e le misure di base di quantità e frequenza (ad esempio, bevande/giorno in cui si beve, giorni in cui si beve/mese) come predittore invariante nel tempo in tutti i modelli per controllare livelli di consumo di alcol. Utilizzeremo la matrice di progettazione per testare ipotesi personalizzate riguardanti i profili di risposta dei risultati nel tempo (ad esempio, cambiamento lineare, quadratico o a tratti) e se queste traiettorie differiscono in base alla dose di PT150 ​​per dedurre un'attenuazione significativa degli effetti delle risposte indotte dallo stress se il l'effetto principale di PT150 ​​o l'interazione di PT150 ​​e Tempo raggiunge la significatività statistica. Se l'interazione tra PT150 ​​e Tempo raggiunge significatività statistica, utilizzeremo l'HSD di Tukey corretto per confronti multipli per determinare il luogo dell'effetto effettuando appropriati confronti a coppie. Calcoleremo anche l'area sotto la curva (AUC) utilizzando il metodo trapezoidale per misure appropriate (ad esempio, cortisolo) e analizzeremo questi dati escludendo in modo simile il tempo dal modello (Scheff et al., 2011). Sessione di sfida sull'alcol (obiettivo specifico 2). Analizzeremo i dati (domanda di alcol, desiderio, effetti soggettivi, alcol nel respiro) dalla sessione di sfida ALC come descritto sopra. Consumo di alcol, desiderio e stress nell'ecologia naturale (obiettivo specifico 3). Analizzeremo il consumo di alcol nell'ecologia naturale come numero totale di bevande e giorni di consumo eccessivo durante ciascuna fase di mantenimento. Calcoleremo la media dei dati del questionario sull'urgenza dell'alcol, del POMS-SF, del questionario sulla qualità del sonno a voce singola e del questionario sullo stress percepito nei giorni di mantenimento per ciascuna dose di PT150. Analizzeremo questi dati con GLMM con PT150 ​​(0, 450, 900 mg/giorno) come unico fattore entro il soggetto. Dedurremo un aumento o una diminuzione significativi se l'effetto principale del PT150 ​​raggiunge la significatività statistica. Se il test omnibus è significativo, utilizzeremo l'HSD di Tukey corretto per confronti multipli per effettuare confronti tra medie. Analisi esplorativa (obiettivi esplorativi). Utilizzeremo modelli multivariati di curve latenti per modellare contemporaneamente gli stessi risultati longitudinali raccolti in seguito all'induzione dello stress e alla dose del campione di alcol per confrontare i processi di crescita (cioè intercetta, pendenza) di questi risultati (Bullen e Curran, 2006). Il sesso è la variabile biologica primaria di interesse perché negli studi preclinici gli effetti degli antagonisti GR selettivi differivano nei maschi e nelle femmine (Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al, 2021). Sicurezza ed eventi avversi. Utilizzeremo GLMM con il gruppo PT150 ​​(0, 450, 900 mg/giorno) e il tempo (pre-rispetto a post-partecipazione). Dedurremo cambiamenti significativi se gli effetti principali del gruppo PT150 ​​o del Tempo, così come l'interazione di queste variabili, raggiungono la significatività statistica. Se l'interazione tra PT150 ​​e Tempo raggiunge significatività statistica, utilizzeremo l'HSD di Tukey corretto per confronti multipli con il termine di errore quadratico medio per effettuare appropriati confronti a coppie. Registreremo la frequenza degli eventi avversi durante il mantenimento come variabile di conteggio (ovvero il numero di effetti collaterali riportati). I confronti per condizione di dose utilizzeranno GLMM con un collegamento logaritmico (cioè distribuzione di Poisson) e la dose come covariata variabile nel tempo. Potenza e dimensione del campione. Abbiamo utilizzato i risultati di un precedente studio di laboratorio umano su partecipanti con AUD per stimare una dimensione del campione appropriata per rilevare un effetto dell'antagonismo GR sugli aumenti del desiderio indotti sperimentalmente (Vendruscolo et al., 2015). Il mifepristone ha ridotto gli aumenti indotti sperimentalmente del desiderio di alcol (f medio di Cohen = 0,32). Abbiamo utilizzato i risultati di una meta-analisi di studi di laboratorio umani sull'autosomministrazione e sul craving di alcol per determinare una dimensione del campione appropriata per lo studio proposto per rilevare se PT150 ​​attenua gli effetti farmacodinamici acuti dell'alcol (Hendershot et al., 2017). Il naltrexone ha ridotto il consumo di alcol e il craving auto-riferito rispetto al placebo con una dimensione media dell'effetto stimata di Hedges g=-0,28. Il precedente studio sopra descritto con il mifepristone ha riportato riduzioni del consumo di alcol nell'ecologia naturale con una dimensione media dell'effetto stimata di Cohen f = 0,26 (Vendruscolo et al., 2015). Considerando il design crossover e 3 livelli di PT150 ​​(0, 450, 900 mg/giorno), l'arruolamento di 34 partecipanti fornirà una potenza >0,85 (alfa=0,05, nQuery®) per rilevare un effetto di PT150 ​​sulle risposte allo stress indotte sperimentalmente (Obiettivo specifico 1), sugli effetti farmacodinamici dell'alcol (Obiettivo specifico 2) e sull'uso di alcol nell'ecologia naturale (Obiettivo specifico 3) con una dimensione dell'effetto simili a quelli osservati in precedenza (f di Cohen=0,25, potenza=0,80, alfa=0,05, nQuery®). Le procedure statistiche proposte (ovvero GLMM) possono anche accogliere i dati mancanti tramite algoritmi di stima della massima e della quasi verosimiglianza. Includeremo i dati disponibili dei partecipanti che non completano per garantire ulteriormente un'adeguata potenza statistica per rilevare gli effetti di PT150 ​​sui risultati primari. L'iscrizione di 34 partecipanti (17 femmine, 17 maschi) è sufficiente anche per determinare se gli effetti del PT150 ​​differiscono in funzione del sesso. Uno studio preclinico ha determinato gli effetti di un intervallo di dosi di CORT113176, un antagonista selettivo del GR, sull'autosomministrazione di alcol in ratti maschi e femmine (9-10/sesso) e ha riscontrato un effetto significativo del sesso (p 001, f di Cohen = 0,68; Benevenuti et al., 2021). Infine, l'arruolamento di 34 partecipanti è sufficiente anche per determinare se i livelli basali di cortisolo o di stress predicono risposte comportamentali o neuroendocrinologiche allo stress e l'attenuazione da parte del PT150; e se le risposte comportamentali e neuroendocrinologiche e l'attenuazione da parte del PT150 ​​durante la sessione di induzione dello stress prevedono cambiamenti nella bevanda. ecologia naturale (scopi esplorativi). Uno degli studi sopra descritti ha riportato riduzioni del desiderio di alcol indotto sperimentalmente osservato con mifepristone in laboratorio, predicendo riduzioni del numero di drink per giorno di consumo nell'ecologia naturale (R2=0,11, p=0,017, f di Cohen = 0,352; Vendruscolo et al., 2015).