알코올 사용 장애

양측 발 CPT를 위한 용품과 함께 설문지 작성을 위한 라운지 의자와 노트북 컴퓨터가 있는 개인실에서 행동 테스트를 실시합니다. 컴퓨터화된 데이터 수집은 데이터 수집의 정확성과 데이터 관리의 효율성을 높입니다. 참가자들은 세션이 진행되는 동안 라운지 의자에 앉아 있게 됩니다. 스트레스 유도 세션에 특정한 절차 스트레스 유도. 스트레스 유도 절차는 냉압 테스트(CPT) 스트레스 요인입니다(Bachmann et al., 2019). 양측 발 CPT에서는 참가자가 두 발을 얼음처럼 차가운 물(2~4°C)에 3분 동안 담그도록 요구합니다(Bachmann et al., 2019; Finke et al., 2021). 우리는 참가자들에게 차가운 물이 고통스럽기는 하지만 조직 손상을 일으키지 않는다는 것을 알려줄 것입니다. 우리는 참가자들에게 동성 연구 보조원을 추가로 지시할 것이며 의료진은 참가자들의 안전을 모니터링할 것입니다. 참가자는 절차에 남은 시간을 알 수 없습니다(예: 시계, 손목시계 또는 전자 기기는 허용되지 않음). 우리는 표 2에 명시된 대로 행동(예: 알코올 요구, 갈망, 기분 및 주관적 효과) 및 신경내분비학적(즉, 타액 코티솔) 반응을 기록합니다. 스트레스 유도 절차는 안전하며 대조군 및 대조군에서 행동 및 신경내분비학적 반응을 안정적으로 유도합니다. PTSD 환자를 포함한 AUD 환자(Blaine et al., 2019; Brady et al., 2006; Fox et al., 201; Kwako 외, 2015a, 2015b). 형용사 수식어(0=전혀 아님 ~ 100=매우 심함)가 포함된 단일 시각적 아날로그 척도를 사용하여 스트레스 유도 절차의 내부 타당성을 입증할 것입니다. 현재 얼마나 스트레스를 받고 있습니까? (백 외, 2015). 알코올 수요. 구매 작업을 사용하여 알코올 수요를 측정하겠습니다. (머피와 맥킬롭, 2006). 참가자들은 단일 소스에서만 음료를 얻을 수 있고 한 번에 모든 알코올 음료를 소비해야 한다는 점을 고려하여 다양한 가격에 걸쳐 선호하는 알코올 음료의 가상 소비를 보고합니다. 선호하는 알코올 음료의 1회 복용량은 14가지 가격(예: $0.00 [무료], $0.01 $0.03, $0.30, $1, $3, $10, $30, $100, $300, $1,000)에서 제공됩니다(Berry et al., 2023; Murphy et al. al., 2009;Stoops et al., 2020). 모든 선택은 가정적이며 이 작업 중에는 알코올을 투여하지 않습니다. 알코올 구매 작업은 스트레스 조작에 민감합니다(Owens et al., 2015). 갈망과 기분 설문지. 갈망을 평가하기 위해 두 가지 도구를 사용할 것입니다. 먼저, 알코올 충동 설문지(Bohn et al., 1995; Courtney et al., 2013; MacKillop, 2006)를 사용할 것입니다. 둘째, 우리는 4개의 1차원 시각적 아날로그 척도 세트를 사용합니다. 1) 술에 대한 갈망이 얼마나 강한가요? 2) 지금 술을 마실 수 있다면 마실 것이다, 3) 지금은 술을 거절하기 어려울 것이다, 4) 술을 마시면 모든 것이 완벽해질 것이다(Vendruscolo et al., 2012). 우리는 기분 상태 프로필(POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983)의 약식을 사용할 것입니다. POMS-SF는 기분의 6가지 측면(긴장 또는 불안, 분노 또는 적대감, 활력 또는 활동, 피로 또는 관성, 우울증 또는 낙담, 혼란 또는 당혹감)을 측정하기 위해 5점 척도(전혀 아님 ~ 극도)를 사용합니다. 알코올 충동 설문지와 POMS-SF는 스트레스 조작에 민감합니다(Tartter and Ray, 2012). 타액 코르티솔. 면봉 Salivettes®을 사용하여 120분간 스트레스 유도 시술 전후에 타액 코르티솔 샘플을 수집합니다. 실험 세션이 끝날 때까지 샘플을 실온에 보관한 다음 표준 켄터키 대학교 실험실 평가를 사용하여 분석할 때까지 -80°C에 보관합니다. 안전 조치. 스트레스 유도 시술 전과 시술 후 120분 동안 심박수와 혈압을 기록합니다. 알코올 관리 세션 알코올 도전과 관련된 절차. 이 세션 동안 참가자들은 레몬 라임 소다와 혼합된 알코올(0.5g/kg)을 1회 투여받게 됩니다. 참가자들에게 5분 이내에 음료를 섭취하도록 지시합니다. 우리는 알코올 투여 전(기준)과 이후 120분 동안 아래 설명된 조치(표 2)를 사용하여 행동 및 생리적 효과를 평가할 것입니다. 우리가 이 복용량을 선택한 이유는 경험상 행동이 활발하고 내약성이 좋으며 호흡 알코올 농도([BAC])를 약 2.5~3.0시간(피크~35~45mg/dl; Rush, 2001; Rush 및 Ali) 동안 높이기 때문입니다. , 1999; Rush 및 Pazzaglia, 1998; Simpson 및 Rush, 2002). 알코올 수요. 위에서 설명한 구매 작업을 사용하지만 다양한 가격에 걸쳐 샘플링한 음료 간의 가상 선택을 반영하도록 수정합니다. 우리는 가상의 알코올 선택이 가격의 질서 있는 함수이며 추정 약물요법에 민감하다는 것을 보여주었습니다(Rush et al, 2023; Stoops et al., 2020; Strickland et al., 2016). 갈망, 기분, 주관적 효과 설문지. 우리는 기분과 알코올 효과의 다양한 측면을 측정하기 위해 4가지 표준화된 주관적 효과 설문지를 사용할 것입니다: 1) Biphasic 알코올 효과 척도(Erblich and Earleywine, 1995; Martin et al., 1993), 2) 주관적 높은 평가 척도(SHAS, Ray) 등, 2009), 3) 알코올 충동 설문지(Bohn 등, 1995; Courtney 등, 2013; MacKillop, 2006) 및 4) Mood States Short Form(POMS-SF; Baker et al., 2002; Shacham, 1983). 위에서 설명한 4개의 일차원 시각적 아날로그 척도 세트를 사용할 것입니다(Vendruscolo, 2015). 우리는 또한 현지에서 개발된 10개 항목의 약물 효과 설문지를 사용할 것입니다. 참가자는 음료의 효과를 평가하기 위해 형용사 수식어(0=전혀 아님 ~ 100=매우 좋음)가 포함된 시각적 아날로그 척도를 사용하여 각 항목을 평가합니다(모든 효과, 나쁜 효과, 취함, 좋은 효과, 같은 효과, 성능 저하, 성능 향상). , 자극되고, 수다쟁이 친화적이며, 다시 받아들일 의지가 있습니다. 성능 측정. 우리는 홈이 있는 페그보드 작업(Lafayette Instruments, Lafayette, IN)을 사용하여 운동 협응을 평가할 것입니다. 이 작업 중에 참가자는 열쇠 구멍 모양의 구멍에 말뚝을 놓습니다. 홈이 있는 페그보드에는 5개의 구멍이 5줄로 배열된 25개의 구멍이 있는 직사각형 금속 표면이 있습니다. 각 구멍에는 둥근 면과 더 작은 정사각형 면(홈)이 있습니다. 각 구멍의 홈 방향은 서로 다르므로 인접한 두 구멍의 방향이 동일하지 않습니다. 각 페그는 직경 3mm, 길이 2.5cm이며 측면이 둥글고 측면에 홈이 있습니다. 열쇠가 자물쇠에 맞는 것처럼 못은 구멍에 맞습니다. 참가자들은 한 번에 하나씩 말뚝을 집어 구멍에 넣어야 합니다. 한 번에 한 행씩 채우고 왼쪽에서 오른쪽으로 작업합니다. 홈이 있는 페그보드 작업에 대한 시도는 25개의 구멍이 모두 채워졌을 때 완료되었으며, 시도를 완료하는 데 걸리는 시간이 관심의 척도였습니다. 홈이 있는 페그보드 테스트는 4번의 시도로 구성되었으며, 각 시도를 완료하는 데 걸린 시간을 평균하여 운동 협응의 척도를 계산했습니다. 홈이 있는 페그보드 작업은 알코올의 영향에 민감합니다(Allen et al., 2023a, 2023b; Marczinski et al., 2012; Weafer et al., 2012). 타액 코르티솔. 표 2. 안전 조치에 표시된 대로 알코올 투여 전후에 타액 코르티솔 샘플을 수집합니다. ALC 용량을 투여하기 전과 투여 후 120분 동안 심박수, 혈압 및 BAC 수준을 기록합니다. 자연 생태학에서 알코올 사용, 갈망 및 스트레스를 평가하는 구체적인 절차 참가자는 매일 REDCap 설문조사에 접속하여 지난 날 소비한 음료수를 보고하고 알코올 충동 설문지를 작성합니다(Bohn et al., 1995; Courtney et al. al., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF(Baker et al., 2002; Shacham, 1983), 인지된 스트레스 설문지(Shahid et al., 2012) 및 단일 항목 수면 질 설문지(Cappelleri et al., 2009). 또한 REDCap 설문조사를 사용하여 부작용을 모니터링할 것입니다. 각 참가자의 과음 일수를 계산합니다(남성 = 표준 음료 5잔, 여성 = 표준 음료 4잔; NIAAA, 2017). 우리는 자연 환경에서 AUD에 대한 추정 약물요법의 효과를 측정하기 위해 과거에도 유사한 절차를 사용해 왔습니다(Rush et al., 2023; Stoops et al., 2020). 후속 방문 및 연구 퇴원 우리는 마지막 실험 세션(즉, 연구를 완료한 사람) 또는 완료된 최종 세션(즉, 연구를 완료하지 않은 사람) 후 약 1주일 후에 참가자의 후속 방문을 예약할 것입니다. 표 1 ). 이번 방문 동안 우리는 참여 전 선별검사에서 기록된 것과 동일한 정보(예: 약물 사용 설문지, 심박수 및 혈압, 소변 약물 검사)를 수집할 것입니다. 우리는 또한 참가자들에게 최종 실험 세션 후에 분산 지불을 어떻게 사용했는지 질문할 것입니다(Festinger and Dugosh, 2012; Thurstone et al., 2010). 참가자는 전반적인 연구 경험을 측정하기 위해 후속 방문 동안 인지된 연구 부담 평가 및 강압 평가 척도를 완료하게 됩니다(Dugosh et al., 2010; Lingler et al., 2014). 데이터 분석 달리 명시하지 않는 한 데이터를 원점수로 분석합니다. 충분한 통계적 힘을 보장하기 위해 34명의 완료자가 발생할 때까지 연구를 완료하지 않은 참가자를 교체할 것입니다. 통계적 유의성은 p가 0.05 이하인 것을 의미합니다. 우리는 다음을 예측합니다: 1) 스트레스 유발은 코티솔, 알코올 요구 및 부정적인 기분을 증가시키고 PT150은 이러한 반응을 약화시킬 것입니다. 2) 알코올은 알코올 요구를 증가시키고 원형적인 주관적 효과를 생성하며 PT150은 이러한 효과를 약화시킬 것이며 3) PT150은 음주를 감소시킬 것입니다. , 갈망, 스트레스 등이 자연생태계에 존재합니다.탐색적 분석을 통해 1) 여성과 남성의 반응/변화가 다른지 여부, 2) 기준 코티솔 또는 스트레스 수준이 스트레스에 대한 행동 또는 신경내분비학적 반응 및 PT150에 의한 약화를 예측하는지, 3) 스트레스 동안 PT150에 의한 행동 및 신경내분비학적 반응 및 약화 여부를 결정합니다. - 유도 세션에서는 자연생태의 변화를 예측합니다. 스트레스 유도 세션(구체적인 목표 1). 파생된 측정값과 곡선 관찰 측정값을 사용하여 구매 작업(예: 주류 수요)의 데이터를 분석합니다. 파생된 측정값에는 수요 강도(Q0; 제약 없는 가격에서의 소비)와 수요 탄력성(가격 변화에 대한 소비의 민감도 측정)이 포함되며 지수 수요 방정식 LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C)을 사용하여 계산됩니다. )-1) (Hursh 및 Silberberg, 2008). 독립변수 C는 비용(가격/용량), 종속변수 Q는 소비(특정 가격에 구매한 용량), 스케일링 매개변수 k는 관측 데이터의 LogQ 범위를 나타낸다. 자유 매개변수는 Q0(수요 강도)와 a(수요 탄력성)입니다. 밀도가 0인 데이터를 관찰한다면 수요 방정식의 수정된 지수화 형식 사용을 고려할 것입니다(Strickland et al., 2016). 결과 측정에는 Pmax(최대 소비 시 가격), Omax(최대 소비) 및 중단점(Breakpoint-1, 0이 아닌 마지막 수요 가격), Q0(수요 강도) 및 a(수요 탄력성)가 포함됩니다. 스트레스 유발 세션의 행동(예: 알코올 요구, 갈망, 기분 및 주관적 효과) 및 신경내분비학적(예: 타액 코티솔) 결과는 일반화 선형 혼합 모델(GLMM)을 사용하여 분석되어 종단적 요인을 통계적으로 설명할 수 있습니다. 데이터의 성격(Fitzmaurice and Ware, 2004). GLMM은 데이터가 누락되지 않은 경우 반복 측정 ANOVA와 사실상 동일하지만 비정규 결과를 적절하게 처리하고 수많은 공분산 구조를 지정할 수 있습니다. PT150 ​​용량(0, 450, 900 mg), 시간(기준선, 스트레스 유발 또는 알코올 투여 후 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120)분) 및 상호 작용을 모델에 입력합니다. 예측자로서. 우리는 AUD의 심각도(중등도, 중증) 및 기준 섹션 9 페이지 6 / 15 90580 수량 및 빈도 측정(예: 음주/음주 일, 음주 일/월)을 모든 모델에서 시불변 예측 변수로 사용하여 다음을 제어합니다. 알코올 사용 수준. 우리는 시간 경과에 따른 결과 반응 프로파일(예: 선형, 2차 또는 조각별 변화)과 이러한 궤적이 PT150 ​​용량에 따라 다른지 여부에 관한 맞춤형 가설을 테스트하기 위해 설계 매트릭스를 사용하여 스트레스 유발 반응 효과의 상당한 감쇠를 추론합니다. PT150의 주효과 또는 PT150과 시간의 상호 작용은 통계적 유의성을 얻습니다. PT150과 시간의 상호 작용이 통계적으로 유의미한 수준에 이르면 다중 비교를 위해 수정된 Tukey의 HSD를 사용하여 적절한 쌍별 비교를 통해 효과의 위치를 ​​결정합니다. 또한 적절한 측정(예: 코르티솔)을 위해 사다리꼴 방법을 사용하여 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하고 모델에서 시간을 제외하고 이러한 데이터를 유사하게 분석합니다(Scheff et al., 2011). 알코올 도전 세션(구체적인 목표 2). 위에서 설명한 대로 ALC 챌린지 세션의 데이터(알코올 수요, 갈망, 주관적 영향, 호흡 알코올)를 분석합니다. 자연생태계에서의 음주, 갈망 및 스트레스(구체적인 목표 3). 우리는 각 유지 단계에서 총 음주 횟수와 과음 일수로 자연 생태에서의 알코올 사용을 분석합니다. 각 PT150 ​​용량에 대한 유지 기간 동안 알코올 충동 설문지, POMS-SF, 단일 항목 수면 질 설문지 및 인지된 스트레스 설문지의 데이터를 평균화합니다. 우리는 PT150(0, 450, 900mg/일)을 유일한 피험자 내 요인으로 사용하여 GLMM을 사용하여 이러한 데이터를 분석할 것입니다. PT150의 주효과가 통계적으로 유의미한 수준에 도달하면 유의한 증가 또는 감소를 추론하게 됩니다. 옴니버스 테스트가 유의미한 경우 다중 비교를 위해 수정된 Tukey의 HSD를 사용하여 평균 간 비교를 수행합니다. 탐색적 분석(탐색적 목표). 우리는 다변량 잠재 곡선 모델을 사용하여 스트레스 유발 및 알코올 샘플 복용량에 따라 수집된 동일한 종단적 결과를 동시에 모델링하여 이러한 결과의 성장 과정(즉, 절편, 기울기)을 비교할 것입니다(Bullen 및 Curran, 2006). 전임상 연구에서 선택적 GR 길항제의 효과가 남성과 여성에서 다르기 때문에 성별은 주요 관심 생물학적 변수입니다(Benvenuti et al., 2021; Bardo et al., 202; Hammerslap et al, 2021). 안전 및 부작용. PT150 ​​그룹(0, 450, 900 mg/일) 및 시간(참여 전 대 참여 후)과 함께 GLMM을 사용합니다. PT150 ​​그룹이나 시간의 주효과와 이들 변수의 상호작용이 통계적으로 유의미한 수준에 이르면 유의미한 변화를 유추해 보겠습니다. PT150과 시간의 상호 작용이 통계적으로 유의미한 수준에 도달하면 적절한 쌍별 비교를 수행하기 위해 평균 제곱 오차 항과의 다중 비교를 위해 수정된 Tukey의 HSD를 사용할 것입니다. 유지 관리 중 부작용 빈도를 카운트 변수(예: 보고된 부작용 수)로 기록합니다. 용량 조건별 비교에서는 로그 링크(즉, 포아송 분포)가 있는 GLMM과 시간에 따라 변하는 공변량으로 용량을 사용합니다. 검정력 및 표본 크기. 우리는 AUD 참가자를 대상으로 한 이전 인간 실험실 연구 결과를 사용하여 실험적으로 유발된 갈망 증가에 대한 GR 적대감의 효과를 탐지하기 위한 적절한 표본 크기를 추정했습니다(Vendruscolo et al., 2015). 미페프리스톤은 실험적으로 유발된 알코올 갈망의 증가를 감소시켰습니다(평균 코헨의 f = 0.32). 우리는 PT150이 알코올의 급성 약력학적 효과를 약화시키는지 여부를 탐지하기 위해 제안된 연구에 대한 적절한 표본 크기를 결정하기 위해 알코올 자가 투여 및 갈망에 대한 인간 실험실 연구의 메타분석 결과를 사용했습니다(Hendershot et al., 2017). 날트렉손은 Hedges' g=-0.28의 평균 추정 효과 크기로 위약에 비해 알코올 소비와 자체 보고 갈망을 감소시켰습니다. 위에서 설명한 미페프리스톤에 대한 이전 연구에서는 Cohen의 f = 0.26의 평균 추정 효과 크기로 자연 생태계에서 음주가 감소한다고 보고했습니다(Vendruscolo et al., 2015). 교차 설계와 PT150의 3가지 수준(0, 450, 900mg/일)을 고려하면 34명의 참가자를 등록하면 >0.85(알파=0.05, nQuery®)를 통해 실험적으로 유발된 스트레스 반응(특정 목표 1), 알코올의 약력학적 효과(특정 목표 2) 및 자연 생태에서의 알코올 사용(특정 목표 3)에 대한 PT150의 효과를 효과 크기로 감지합니다. 이전에 관찰된 것과 유사합니다(Cohen의 f=0.25, 검정력=0.80, 알파=0.05, 엔쿼리®). 제안된 통계 절차(예: GLMM)는 최대 및 준우도 추정 알고리즘을 통해 누락된 데이터를 수용할 수도 있습니다. PT150이 주요 결과에 미치는 영향을 감지할 수 있는 적절한 통계 능력을 추가로 보장하기 위해 완료하지 않은 참가자로부터 제공되는 데이터를 포함할 것입니다. 34명의 참가자(여성 17명, 남성 17명)를 등록하는 것만으로도 PT150의 효과가 성별에 따라 다른지 여부를 판단하기에 충분합니다. 전임상 연구에서는 선택적 GR 길항제인 CORT113176의 다양한 용량이 수컷 및 암컷(9-10/성별) 쥐의 알코올 자가 투여에 미치는 영향을 확인했으며 성별에 따른 상당한 효과를 발견했습니다(p 001, Cohen's f= 0.68; Benevenuti 외, 2021). 마지막으로, 34명의 참가자를 등록하는 것만으로도 기본 코티솔 또는 스트레스 수준이 스트레스에 대한 행동 또는 신경내분비학적 반응과 PT150에 의한 약화를 예측하는지, 그리고 스트레스 유도 세션 동안 PT150에 의한 행동 및 신경내분비학적 반응과 약화가 음주 후의 변화를 예측하는지 여부를 결정하는 데 충분합니다. 자연 생태학(탐색 목표). 위에 설명된 연구 중 하나는 실험실에서 미페프리스톤을 사용하여 관찰된 실험적으로 유발된 알코올 갈망의 감소를 보고했으며 자연 생태에서 하루 음주량의 감소를 예측했습니다(R2=0.11, p=0.017, 코헨의 f=0.352; Vendruscolo 등, 2015).