Zaburzenia związane z używaniem alkoholu

Przeprowadzimy badania behawioralne w oddzielnym pomieszczeniu z leżakiem i laptopem do wypełnienia kwestionariuszy, wraz z materiałami do obustronnego badania CPT stóp. Skomputeryzowane gromadzenie danych zwiększa dokładność gromadzenia danych i efektywność zarządzania danymi. Uczestnicy będą siedzieć na leżakach przez cały czas trwania sesji. Procedury specyficzne dla sesji wywoływania stresu. Procedurą indukcji stresu jest stresor w teście zimnego ciśnienia [CPT] (Bachmann i in., 2019). Obustronna CPT stóp wymaga od uczestników zanurzenia obu stóp w lodowatej wodzie (2–4°C) na 3 minuty (Bachmann i in., 2019; Finke i in., 2021). Poinformujemy uczestników, że zimna woda, choć bolesna, nie spowoduje uszkodzenia tkanek. Ponadto poinstruujemy uczestników, że asystent badawczy tej samej płci będzie ich monitorował pod kątem ich bezpieczeństwa. Uczestnicy nie będą wiedzieć, ile czasu pozostało do zabiegu (tzn. nie wolno używać zegarów, zegarków ani urządzeń elektronicznych). Będziemy rejestrować reakcje behawioralne (tj. zapotrzebowanie na alkohol, głód, nastrój i skutki subiektywne) i neuroendokrynologiczne (tj. kortyzol w ślinie), jak pokazano w Tabeli 2. Procedury wywoływania stresu są bezpieczne i niezawodnie wywołują reakcje behawioralne i neuroendokrynologiczne u osób kontrolnych i pacjenci z AUD, w tym z zespołem stresu pourazowego (Blaine i in., 2019; Brady i in., 2006; Fox i in., 201; Kwako i in., 2015a, 2015b). Zademonstrujemy wewnętrzną ważność procedury indukcji stresu przy użyciu pojedynczej wizualnej skali analogowej zakotwiczonej w modyfikatorach przymiotników (0 = wcale do 100 = ekstremalnie): Jak bardzo jesteś teraz zestresowany? (Back i in., 2015). Zapotrzebowanie na alkohol. Do pomiaru zapotrzebowania na alkohol wykorzystamy zadanie zakupowe. (Murphy i MacKillop, 2006). Uczestnicy będą zgłaszać hipotetyczne spożycie preferowanego przez siebie napoju alkoholowego w różnych cenach, biorąc pod uwagę, że mogą otrzymać napoje tylko z jednego źródła i musieliby wypić je wszystkie za jednym razem. Pojedyncze dawki preferowanego przez nich napoju alkoholowego będą dostępne w 14 cenach (tj. 0,00 USD [bezpłatny], 0,01 USD 0,03 USD, 0,30 USD, 1 USD, 3 USD, 10 USD, 30 USD, 100 USD, 300 USD, 1000 USD) (Berry i in., 2023; Murphy i in. in., 2009; Stoops i in., 2020). Wszystkie wybory będą hipotetyczne, a podczas tego zadania nie będziemy podawać żadnego alkoholu. Zadania związane z zakupem alkoholu są wrażliwe na manipulacje stresowe (Owens i in., 2015). Kwestionariusze pragnienia i nastroju. Do oceny głodu użyjemy dwóch instrumentów. Najpierw użyjemy Kwestionariusza Popędu Alkoholowego (Bohn i in., 1995; Courtney i in., 2013; MacKillop, 2006). Po drugie, używamy zestawu czterech jednowymiarowych wizualnych skal analogowych: 1) Jak silna jest Twoja potrzeba wypicia alkoholu? 2) Gdybym mógł teraz pić alkohol, wypiłbym go; 3) Trudno byłoby mi teraz odmówić wypicia drinka oraz 4) Wypicie sprawiłoby, że wszystko byłoby idealnie (Vendruscolo i in., 2012). Będziemy używać krótkiej formy Profilu Stanów Nastroju (POMS-SF; Baker i in., 2002; Shacham, 1983). POMS-SF wykorzystuje pięciopunktową skalę (od wcale do skrajnej) do pomiaru sześciu aspektów nastroju (napięcie lub niepokój, złość lub wrogość, wigor lub aktywność, zmęczenie lub bezwładność, depresja lub przygnębienie, dezorientacja lub oszołomienie). Kwestionariusz Popędu Alkoholowego i POMS-SF są wrażliwe na manipulacje stresem (Tartter i Ray, 2012). Kortyzol ślinowy. Przed i okresowo po zabiegu indukcji stresu będziemy pobierać próbki kortyzolu ze śliny za pomocą wacika Salivettes®. Próbki będziemy przechowywać w temperaturze pokojowej do końca sesji eksperymentalnej, a następnie w temperaturze -80°C do czasu analizy przy użyciu standardowej oceny laboratoryjnej Uniwersytetu Kentucky. Środki bezpieczeństwa. Będziemy rejestrować tętno i ciśnienie krwi przed zabiegiem indukcji stresu i po nim przez 120 minut. Procedury specyficzne dla sesji podawania alkoholu podczas wyzwania alkoholowego. Podczas tej sesji uczestnicy otrzymają pojedynczą dawkę alkoholu (0,5 g/kg) zmieszanego z sodą cytrynowo-limonkową. Poinstruujemy uczestników, aby wypili napój w ciągu 5 minut. Ocenimy skutki behawioralne i fizjologiczne przed podaniem alkoholu (wartość bazowa) i po nim przez 120 minut, stosując środki opisane poniżej (Tabela 2). Wybraliśmy tę dawkę, ponieważ z naszego doświadczenia wynika, że ​​jest ona aktywna behawioralnie, dobrze tolerowana i podnosi stężenie alkoholu w wydychanym powietrzu ([BAC] przez około 2,5–3,0 godziny (szczyt ~35–45 mg/dl; Rush, 2001; Rush i Ali , 1999; Rush i Pazzaglia, 1998; Simpson i Rush, 2002). Zapotrzebowanie na alkohol. Wykorzystamy opisane powyżej zadanie zakupowe, ale zmodyfikujemy je, aby odzwierciedlić hipotetyczne wybory między próbowanym napojem w różnych cenach. Pokazaliśmy, że hipotetyczny wybór alkoholu jest uporządkowaną funkcją ceny i jest wrażliwy na domniemane farmakoterapie (Rush i in., 2023; Stoops i in., 2020; Strickland i in., 2016). Kwestionariusze pragnienia, nastroju i subiektywnego efektu. Do pomiaru różnych aspektów nastroju i wpływu alkoholu użyjemy czterech standardowych kwestionariuszy subiektywnych efektów: 1) Dwufazowa Skala Wpływu Alkoholu (Erblich i Earleywine, 1995; Martin i in., 1993); 2) Subiektywna Skala Wysokiej Oceny (SHAS; Ray i in., 2009); 3) Kwestionariusz Popędu Alkoholowego (Bohn i in., 1995; Courtney i in., 2013; MacKillop, 2006) oraz 4) krótkiej formy stanów nastroju (POMS-SF; Baker i in., 2002; Shacham, 1983). Będziemy korzystać z opisanego powyżej zestawu 4 jednowymiarowych wizualnych skal analogowych (Vendruscolo, 2015). Będziemy także korzystać z opracowanego lokalnie 10-punktowego kwestionariusza działania leku. Uczestnicy oceniają każdy element za pomocą wizualnych skal analogowych zakotwiczonych w modyfikatorach przymiotników (0 = wcale do 100 = ekstremalnie), aby ocenić wpływ napoju: Wszelkie skutki, Złe skutki, Pijaństwo, Dobre efekty, Podobne efekty, Pogorszona wydajność, Poprawa wydajności , Stymulowany, Rozmowny i chętny do ponownego wzięcia. Miara wydajności. Ocenimy koordynację ruchową za pomocą zadania z perforowanej tablicy (Lafayette Instruments, Lafayette, IN). Podczas tego zadania uczestnicy umieszczają kołki w otworach w kształcie dziurki od klucza. Rowkowana tablica perforowana zawiera prostokątną metalową powierzchnię z 25 otworami rozmieszczonymi w pięciu rzędach po pięć otworów. Każdy z otworów ma bok zaokrąglony i mniejszy kwadratowy (rowek). Orientacja rowka w każdym otworze zmienia się tak, że żadne dwa sąsiednie otwory nie mają tej samej orientacji. Każdy kołek ma średnicę 3 mm i długość 2,5 cm oraz ma zaokrągloną i rowkowaną stronę. Kołki pasują do otworów tak, jak klucz do zamka. Uczestnicy muszą podnosić kołki pojedynczo i umieszczać je w otworach. Wypełniają jeden rząd na raz i pracują od lewej do prawej. Próbę z płytą perforowaną ryflowaną zakończono po wypełnieniu wszystkich 25 otworów, a miarą zainteresowania był czas ukończenia próby. Test z tektury falistej składał się z czterech prób, a czas ukończenia każdej z prób uśredniono w celu obliczenia miary koordynacji ruchowej. Zadanie z pegboardu rowkowanego jest wrażliwe na działanie alkoholu (Allen i in., 2023a, 2023b; Marczinski i in., 2012; Weafer i in., 2012). Kortyzol ślinowy. Będziemy pobierać próbki kortyzolu ze śliny przed i okresowo po podaniu alkoholu, jak pokazano w Tabeli 2. Środki bezpieczeństwa. Będziemy rejestrować tętno, ciśnienie krwi i poziom BAC przed podaniem dawki ALC i po nim przez 120 minut. Procedury specyficzne dla oceny używania alkoholu, głodu i stresu w ekologii naturalnej Uczestnicy będą codziennie uzyskiwać dostęp do ankiety REDCap, aby zgłosić liczbę napojów spożytych w ciągu ostatniego dnia i wypełnić Kwestionariusz Popędu Alkoholowego (Bohn i in., 1995; Courtney i in. in., 2013; MacKillop, 2006), POMS-SF (Baker i in., 2002; Shacham, 1983), Kwestionariusz Postrzeganego Stresu (Shahid i in., 2012) oraz jednoelementowy kwestionariusz jakości snu (Cappelleri i in., 2009). Ankietę REDCap będziemy wykorzystywać także do monitorowania zdarzeń niepożądanych. Obliczymy liczbę dni intensywnego picia dla każdego uczestnika (mężczyźni = 5 standardowych drinków, kobiety = 4 standardowe drinki; NIAAA, 2017). W przeszłości stosowaliśmy podobne procedury do pomiaru skutków przypuszczalnych farmakoterapii AUD w środowisku naturalnym (Rush i in., 2023; Stoops i in., 2020). Wizyta kontrolna i wypis z badania Ustalimy, że uczestnicy zostaną umówieni na wizytę kontrolną około tydzień po ostatniej sesji eksperymentalnej (tj. osoby, które ukończyły badanie) lub zakończonej ostatniej sesji (tj. osoby, które nie ukończyły badania; Tabela 1). ). Podczas tej wizyty zbieramy wiele z tych samych informacji, które zostały zapisane podczas wstępnej analizy przesiewowej (np. kwestionariusz dotyczący używania narkotyków, tętno i ciśnienie krwi, badanie moczu na obecność narkotyków). Zapytamy również uczestników o to, w jaki sposób wykorzystali płatności rozproszone po ostatniej sesji eksperymentalnej (Festinger i Dugosh, 2012; Thurstone i in., 2010). Podczas wizyty kontrolnej uczestnicy wypełnią Skalę Oceny Postrzeganego Obciążenia Badawczego i Skali Oceny Przymusu, aby zmierzyć swoje ogólne doświadczenie w badaniu (Dugosh i in., 2010; Lingler i in., 2014). Analiza danych Będziemy analizować dane jako surowe wyniki, chyba że zaznaczono inaczej. Zastąpimy uczestników, którzy nie ukończą badania, dopóki nie zgromadzimy 34 osób, które ukończyły badanie, aby zapewnić wystarczającą moc statystyczną. Istotność statystyczna odnosi się do p równego lub mniejszego niż 0,05. Przewidujemy: 1) indukcja stresu zwiększy kortyzol, zapotrzebowanie na alkohol i negatywny nastrój, a PT150 ​​osłabi te reakcje, 2) alkohol zwiększy zapotrzebowanie na alkohol i wywoła prototypowe subiektywne efekty, a PT150 ​​złagodzi te skutki oraz 3) PT150 ​​zmniejszy picie , pragnienia i stres w ekologii naturalnej.Analizy eksploracyjne pozwolą określić, czy: 1) reakcje/zmiany różnią się u kobiet i mężczyzn; 2) wyjściowy poziom kortyzolu lub stresu przewiduje behawioralną lub neuroendokrynologiczną reakcję na stres i osłabienie przez PT150; oraz 3) reakcje behawioralne i neuroendokrynologiczne oraz osłabienie przez PT150 ​​podczas stresu -sesja indukcyjna przewiduje zmiany w ekologii naturalnej. Sesja wywołująca stres (Cel szczegółowy 1). Przeanalizujemy dane dotyczące zadania zakupu (tj. zapotrzebowania na alkohol) za pomocą miar pochodnych i obserwowanych za pomocą krzywej. Wyprowadzone miary obejmują intensywność popytu (Q0; konsumpcja przy cenie nieograniczonej) i elastyczność popytu (miara wrażliwości konsumpcji na zmiany ceny) i zostaną obliczone przy użyciu wykładniczego równania popytu LogQ=Log Q0+k(e^(-a Q0C )-1) (Hursh i Silberberg, 2008). Zmienna niezależna C to koszt (cena/dawka), zmienna zależna Q to spożycie (dawki zakupione po określonej cenie), a parametr skalujący k wskazuje zakres LogQ w obserwowanych danych. Dowolne parametry to Q0 (intensywność popytu) i a (elastyczność popytu). Jeśli zaobserwujemy dane o zerowej gęstości, rozważymy zastosowanie zmodyfikowanej wykładniczej postaci równania popytu (Strickland i in., 2016). Miary wyniku obejmują Pmax (cena przy maksymalnym zużyciu), Omax (maksymalne zużycie) i punkt przerwania (Punkt przerwania-1; cena ostatniego niezerowego popytu), Q0 (intensywność popytu) i a (elastyczność popytu). Wyniki behawioralne (np. zapotrzebowanie na alkohol, głód, nastrój i skutki subiektywne) i neuroendokrynologiczne (np. kortyzol w ślinie) sesji wywoływania stresu zostaną przeanalizowane za pomocą uogólnionych liniowych modeli mieszanych (GLMM), co umożliwi nam statystyczne wyjaśnienie podłużnego charakter danych (Fitzmaurice i Ware, 2004). GLMM są praktycznie identyczne z ANOVA z powtarzanymi pomiarami, gdy nie brakuje żadnych danych, ale mogą odpowiednio obsługiwać nietypowe wyniki i umożliwiać specyfikację wielu struktur kowariancji. Wprowadzimy dawkę PT150 ​​(0, 450, 900 mg), czas (linia bazowa, 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120) minut po wywołaniu stresu lub podaniu alkoholu) i ich interakcję w modelach jako predyktory. Zastosujemy dotkliwość AUD (umiarkowana, ciężka) i wartości bazowe 90580 miar ilości i częstotliwości (np. liczba drinków/dzień picia, dni/miesiąc picia) jako niezmienny w czasie predyktor we wszystkich modelach do kontroli poziom spożycia alkoholu. Wykorzystamy macierz projektową do testowania niestandardowych hipotez dotyczących profili reakcji na wynik w czasie (np. zmiany liniowej, kwadratowej lub fragmentarycznej) oraz tego, czy te trajektorie różnią się w zależności od dawki PT150, aby wywnioskować znaczące osłabienie skutków reakcji wywołanych stresem, jeśli efekt główny PT150 ​​lub interakcja PT150 ​​i czasu osiąga istotność statystyczną. Jeśli interakcja PT150 ​​i czasu osiągnie istotność statystyczną, użyjemy HSD Tukeya skorygowanego o wielokrotne porównania, aby określić miejsce efektu poprzez wykonanie odpowiednich porównań parami. Obliczymy także pole pod krzywą (AUC) metodą trapezową dla odpowiednich miar (np. kortyzolu) i przeanalizujemy te dane w podobny sposób, wykluczając z modelu czas (Scheff i in., 2011). Sesja wyzwania alkoholowego (Cel szczegółowy 2). Przeanalizujemy dane (zapotrzebowanie na alkohol, głód, skutki subiektywne, alkohol w wydychanym powietrzu) ​​z sesji prowokacyjnej ALC, jak opisano powyżej. Używanie alkoholu, głód i stres w ekologii naturalnej (Cel szczegółowy 3). Przeanalizujemy spożycie alkoholu w ekologii naturalnej jako całkowitą liczbę drinków i dni intensywnego picia podczas każdej fazy podtrzymującej. Będziemy uśredniać dane z Kwestionariusza Popędu Alkoholowego, POMS-SF, jednoelementowego kwestionariusza jakości snu i Kwestionariusza odczuwanego stresu w dniach leczenia każdą dawką PT150. Przeanalizujemy te dane za pomocą GLMM z PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dzień) jako jedynym czynnikiem wewnątrzosobniczym. Będziemy wnioskować o znaczącym wzroście lub spadku, jeśli główny efekt PT150 ​​osiągnie istotność statystyczną. Jeśli test zbiorczy jest istotny, w celu porównania średnich użyjemy HSD Tukeya skorygowanego o wielokrotne porównania. Analiza eksploracyjna (cele eksploracyjne). Będziemy używać wielowymiarowych modeli krzywych ukrytych do jednoczesnego modelowania tych samych wyników podłużnych zebranych po indukcji stresu i dawce próbki alkoholu w celu porównania procesów wzrostu (tj. punktu przecięcia, nachylenia) tych wyników (Bullen i Curran, 2006). Płeć jest główną zmienną biologiczną będącą przedmiotem zainteresowania, ponieważ w badaniach przedklinicznych działanie selektywnych antagonistów GR różniło się u mężczyzn i kobiet (Benvenuti i in., 2021; Bardo i in., 202; Hammerslap i in., 2021). Bezpieczeństwo i zdarzenia niepożądane. Będziemy używać GLMM z grupą PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dzień) i czasem (przed i po uczestnictwie). Znaczące zmiany będziemy wnioskować, jeśli główne efekty grupy PT150 ​​lub Czasu, a także interakcja tych zmiennych osiągną istotność statystyczną. Jeśli interakcja PT150 ​​i czasu osiągnie istotność statystyczną, użyjemy HSD Tukeya skorygowanego o wielokrotne porównania ze średniokwadratowym składnikiem błędu, aby dokonać odpowiednich porównań parami. Będziemy rejestrować częstotliwość zdarzeń niepożądanych podczas konserwacji jako zmienną zliczeniową (tj. liczbę zgłoszonych skutków ubocznych). Porównania według warunku dawki będą wykorzystywać GLMM z łączem logarytmicznym (tj. rozkładem Poissona) i dawką jako zmienną towarzyszącą zmienną w czasie. Moc i wielkość próbki. Wykorzystaliśmy wyniki poprzedniego badania laboratoryjnego na ludziach z udziałem uczestników z AUD, aby oszacować odpowiednią wielkość próbki do wykrycia wpływu antagonizmu GR na eksperymentalnie wywołany wzrost głodu (Vendruscolo i in., 2015). Mifepriston zmniejszał wywołany eksperymentalnie wzrost głodu alkoholowego (średnia f Cohena = 0,32). Wykorzystaliśmy wyniki metaanalizy badań laboratoryjnych na ludziach dotyczących samodzielnego podawania alkoholu i głodu, aby określić odpowiednią wielkość próby do proponowanego badania w celu wykrycia, czy PT150 ​​osłabia ostre farmakodynamiczne działanie alkoholu (Hendershot i in., 2017). Naltrekson zmniejszał spożycie alkoholu i zgłaszane przez siebie głód alkoholu w porównaniu z placebo, przy średniej szacunkowej wielkości efektu g=-0,28 według Hedgesa. W poprzednim badaniu opisanym powyżej dotyczącym mifepristonu wykazano zmniejszenie spożycia alkoholu w ekologii naturalnej, przy średniej szacunkowej wielkości efektu f = 0,26 Cohena (Vendruscolo i in., 2015). Biorąc pod uwagę projekt krzyżowy i 3 poziomy PT150 ​​(0, 450, 900 mg/dzień), włączenie 34 uczestników zapewni moc > 0,85 (alfa = 0,05, nQuery®), abyśmy mogli wykryć wpływ PT150 ​​na wywołane eksperymentalnie reakcje na stres (Cel szczegółowy 1), farmakodynamiczne działanie alkoholu (Cel szczegółowy 2) i spożywanie alkoholu w ekologii naturalnej (Cel szczegółowy 3) z wielkością efektu podobne do obserwowanych wcześniej (f=0,25 Cohena, moc=0,80, alfa=0,05, nQuery®). Proponowane procedury statystyczne (tj. GLMM) mogą również uwzględniać brakujące dane za pomocą algorytmów estymacji maksymalnej i quasi-wiarygodności. Uwzględnimy dane dostępne od uczestników, którzy nie ukończyli badania, aby dodatkowo zapewnić odpowiednią moc statystyczną do wykrycia wpływu PT150 ​​na główne wyniki. Zapisanie 34 uczestników (17 kobiet, 17 mężczyzn) wystarczy również do ustalenia, czy działanie PT150 ​​różni się w zależności od płci. W badaniu przedklinicznym określono wpływ zakresu dawek CORT113176, selektywnego antagonisty GR, na samopodawanie alkoholu u samców i samic szczurów (9-10/płeć) i stwierdzono istotny wpływ płci (p 001, f= Cohena 0,68; Benevenuti i in., 2021). Wreszcie włączenie 34 uczestników jest również wystarczające, aby określić, czy wyjściowy poziom kortyzolu lub stresu przewiduje behawioralne lub neuroendokrynologiczne reakcje na stres i osłabienie przez PT150 ​​oraz czy reakcje behawioralne i neuroendokrynologiczne oraz osłabienie przez PT150 ​​podczas sesji indukcji stresu przewidują zmiany w napoju ekologia naturalna (Cele badawcze). Jedno z badań opisanych powyżej wykazało zmniejszenie eksperymentalnie wywołanego głodu alkoholowego obserwowane w laboratorium po zastosowaniu mifepristonu, co przewidywało zmniejszenie liczby drinków dziennie w ekologii naturalnej (R2=0,11, p=0,017, f Cohena = 0,352; Vendruscolo i in., 2015).