心臓手術における胸骨切開疼痛管理のための静脈内メサドン (MethadoneRCT)

心臓手術における痛み 現代では疼痛治療が改善され、さまざまな鎮痛法が利用可能になっているにも関わらず、術後の疼痛管理が最適ではないことが心臓外科患者にとって依然として問題となっています。 急性の術後疼痛は心臓手術患者によく見られ、特に術後最初の 2 日以内に起こり、少なくとも中程度の激しさが報告されています。 成人の心臓手術後の術後疼痛にはさまざまな側面がある可能性があります。 痛みは、外科的切開や切開、胸骨骨折や不完全な骨治癒、複数のドレナーレや胸腔チューブ、胸骨創傷感染によって引き起こされることがあります。 急性術後疼痛のコントロールが不十分であると、心臓手術患者の回復を妨げる有害な生理学的転帰を引き起こす。 これは、患者の満足度の低下、術後の歩行の遅れ、慢性術後疼痛（CPSP）の発症と関連しています。 胸骨切開の痛みと肺合併症との関連が観察されており、痛みに続発する交感神経の活性化は心筋虚血や不整脈を誘発する可能性があります。 痛みのコントロールは、集中治療室の心臓外科患者にとって大きな懸念事項の 1 つであることも指摘されています。 したがって、最適な急性疼痛コントロールは臨床転帰を改善するだけでなく、心臓手術後の患者の満足度も向上します。

組織が治癒するのに通常の時間を超えて持続する術後の痛みは、さまざまな種類の手術後の重要な合併症としてますます認識されています。 国際疼痛学会によると、CPSP は、外科手術後少なくとも 3 か月経過しても、手術部位または関連領域に痛みが持続することと定義されています。 CPSPは心臓手術後によく見られます。 報告された発生率は、術後 2 年までで 28% ～ 56% でした。 胸骨切開後の慢性疼痛の発生には、いくつかのメカニズムが関与しています。 これらには、冠状動脈バイパス移植（CABG）中の内胸動脈の切開時の神経損傷の結果としての切離、胸骨ワイヤーによる神経の挟み込み、胸骨後退、肋骨骨折、肋間神経痛などが含まれます。 さらに、痛みのコントロールが不十分であることは、CPSP 発症の一般的な危険因子となっています。 どれも炎症誘発性サイトカインの放出を刺激し、求心性侵害受容線維を感作させて慢性的な痛みを引き起こす可能性があります。 CPSP は、医療費を増加させるだけでなく、患者の日常機能や生活の質に影響を与える可能性があります。 CARDpain 研究では、心臓手術後 3、6、12 か月の時点で、CPSP 患者の 50% 以上が痛みに関連して日常生活活動 (家族や家庭での責任、娯楽や仕事) に重大な支障をきたしていると報告しました。 したがって、最適な急性疼痛管理とは別に、患者の満足度の向上と生活の質を確保するために、CPSP を予防および管理することも同様に重要です。

疼痛管理における課題 フェンタニルやモルヒネなどの静脈内オピオイドは、断続的なボーラス投与または患者制御装置による心臓手術の周術期鎮痛の主流となってきました。 この送達機構の主な問題は、血清オピオイド濃度の大幅な変動が起こり、その結果、不十分な鎮痛から過剰摂取や呼吸抑制に至るまでの影響が生じる可能性があることです。 オピオイドの間欠投与で起こる鎮痛のこうした山と谷は、術後初期の疼痛制御が最適ではないことを説明している可能性があります。 モルヒネやフェンタニルなどの短時間作用型オピオイドの間欠投与とは対照的に、メサドンの単回投与を検討できます。 メサドンは従来、がんや慢性疼痛の管理に使用されてきました。 経口、静脈内、その他の非経口経路で投与できます。 モルヒネの代替品としてよく使用されているにもかかわらず、周術期の現場では比較的目立たないままです。 メサドンは、周術期の外科患者にいくつかの重要な潜在的利益をもたらす可能性があるユニークなオピオイドです。 これは、臨床的に使用されているオピオイドの中で急速な発現と最長の半減期 (24 ～ 36 時間) をもつ強力なミュー受容体アゴニストです。 薬物動態研究によると、中枢神経系作用部位のメサドン濃度は血漿濃度と急速に平衡し、これは血漿濃度と作用の間の短いラグタイム（t1/2ke0 4分）によって証明されています。 これは、フェンタニルおよびスルフェンタニルの急速な発現および効果コンパートメントの平衡化（5～6分）に匹敵し、対照的に、t1/2ke0が4時間を超えると報告されているモルヒネの遅い発現時間とは対照的である。 さらに、論説でレビューされているように、メサドンが 20mg 以上の用量で投与された場合、鎮痛の持続時間は 24 ～ 36 時間の半減期に近似します。 したがって、成人に麻酔導入時に 20mg を単回静脈内投与すると、術後 1 ～ 2 日まで急速な痛みの発現と顕著な痛みの軽減が得られるはずであり、この期間は心臓手術後の疼痛スコアが最も高いと報告されています。 メタドンは、N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体アンタゴニストでもあります。 抗鎮痛作用および抗アロディニア作用があることが報告されており、これは、心臓手術患者において高リスクである疼痛感作およびCPSPの発症を予防する上で重要である。

メサドンの副作用 メサドンには、他の多くのオピオイドと同様に、吐き気や嘔吐、眠気、呼吸抑制などのオピオイド関連の副作用があります。 静脈内メサドンの術中使用に関する7件のランダム化対照試験を含む2020年のメタ分析によると、4件の研究では有害事象は報告されなかった。 ある研究では、術中にメサドンを投与された患者は、手術後24時間の時点で対照群と比較してより多くの鎮静を経験したと報告されています。 ある研究では、術中モルヒネ群はメサドン群と比較して術後期間により多くの鎮静効果が得られたと報告しました。 メサドンはモルヒネ群と比較して術後の吐き気や嘔吐の発生率が高いことは示されていません。 メサドンは、QT 延長、QT 間隔の分散、心臓毒性などの心臓伝導異常と関連していることが報告されています (トルサード ド ポワント)。 しかし、心臓関連の副作用のほとんどは、メサドンによる長期治療または維持治療を受けている患者に見られました。 通常、高用量のメサドンでは、用量依存的な大幅な QTc 延長が発生します。 低用量のメサドンの静脈内注射を 1 回だけ行っても、重大な心毒性を引き起こす可能性は低いです。 メタ分析からは心障害は報告されませんでした。

文献のギャップ 外科患者における鎮痛剤としてのメサドンの静脈内投与を研究した試験はわずか数件しかなく、特に心臓麻酔の分野ではあまり研究が行われていない。 マーフィーらによって行われたランダム化比較試験では、心臓手術を受ける患者にとって、術中メサドンがフェンタニルよりも優れていることが示された。 メサドンは、フェンタニルを受けている患者と比較して、術後最初の 24 時間のモルヒネ消費量を減らし、抜管後 12 時間の疼痛スコアを改善することが実証されました。 抜管後最初の 24 時間でモルヒネ必要量が 40% 減少し、心臓手術後の最初の 3 日間で術後疼痛の重症度が 30 ～ 40% 減少しました。 心臓手術患者の鎮痛導入時にメサドンとモルヒネの鎮痛効果を比較した研究は 1 件のみであった。 メサドンは、術後 24 時間でオピオイドの必要量を減らし、術後の吐き気と嘔吐の発生率を大幅に減らすことが示されました。 これまでのところ、中国人における心臓手術にメサドンを使用することに関する研究はなく、心臓手術患者の慢性的な術後疼痛の予防におけるメサドンの役割に関する研究もありません。 多くの文献が痛みの知覚における民族差を実証しており、内因性痛みの調節が民族差のメカニズムであると仮定されています。 白人とアジア人（中国人やインド人など）を比較した研究では、一般にアジア人では疼痛耐性が低いことが示されています。 このパイロット試験の主な目的は、モルヒネとフェンタニルを使用した従来のオピオイドベースのアプローチと比較して、開胸手術後の急性および慢性疼痛管理に対するプロトコールとメサドンの効果を評価する実現可能性研究です。 さらに、オピオイド消費量、オピオイド関連の副作用、患者満足度、術後の抜管時間、入院およびICUの滞在期間に対するメサドンの影響が判定されます。

ランダム化と隠蔽 患者は、連続番号が付けられ、コード化された密封された不透明な封筒をそれぞれ引くことによって、メサドン 0.2mg/kg (最大用量 20mg) または等効力のモルヒネのいずれかを投与するようランダム化され、合計 50ml になるように作られた生理食塩水を含む注射器に追加されます。メサドンまたはモルヒネ グループのいずれかのグループ割り当てが含まれます。 無作為化のための密封された封筒は、研究にそれ以上関与しない第三者によって準備されます。 薬液が入った研究用注射器は、研究に関与していない看護師によってブラインドラベリングで準備されます。 プライマリケアチームは、グループの割り当てを知らされておらず、標準化された技術を使用してすべての外科手術を実行します。 グループ割り当てを知らされていない麻酔科医と看護師は、術中、ICU、心臓病棟で定期的にデータを記録します。

適格基準 選択的冠状動脈バイパス移植術（CABG）、弁修復/置換術、または胸骨切開によるCABG/弁併用手術を受けており、手術後12時間以内に抜管が予定されている18歳以上の成人患者が含まれます。 除外基準には、緊急手術、大動脈手術、再手術、腎代替療法を必要とする術前腎不全、またはクレアチニンクリアランス<30ml/分（Cockcroft-Gault式で計算）、肝機能障害（肝酵素が正常上限の2倍）、LVEF<40が含まれます。 %、周術期における機械的血行動態サポートの必要性、慢性疼痛の病歴、または定期的に鎮痛剤を使用した人（パラセタモールおよび非ステロイド系鎮痛剤を除く）抗炎症薬）、精神疾患または違法薬物使用の病歴、レミフェンタニルの術中使用、およびインフォームドコンセントを提供できない。

麻酔と介入 すべての患者は心臓手術の標準モニタリングを受けます。 全身麻酔はミダゾラム 0.01～0.05mg/kg で導入されます。 シングルルーメンのカフ付き気管内チューブによる挿管を容易にするために、フェンタニル 2 ～ 5 mcg/kg およびロクロニウム 0.5 ～ 1 mg/kg。 麻酔は、バイスペクトル指数 40 ～ 60 を目標とするセボフルランとプロポフォールの注入によって維持されます。 ブラインドラベリングにおける治験薬（メタドン 0.2mg/kg または等効量のモルヒネのいずれか）は、導入時に 30 分間かけて静脈内注入によって投与されます。 手術中はそれ以上のモルヒネは投与されません。 他の鎮痛薬（パラセタモール、非ステロイド系抗炎症薬、デクスメデトミジン、ケタミン）、ステロイド、制吐薬は術中に投与されません。 患者管理鎮痛（PCA）モルヒネプロトコルは、術後鎮痛のために手術後72時間患者に処方されます。 親の外科チームによって、パラセタモール 1g を 6 時間ごとに、ジヒドロコデイン 30mg を 1 日 3 回含む経口鎮痛薬が処方されます。 手術終了後、患者はICUにプロポフォールを点滴され、鎮静状態が保たれます。 人工呼吸器からの離脱を促進するために、プロポフォールの注入は ICU への入院時に中止されます。 Adaptive Support Ventilation (ASV) は、患者の肺の仕組みと努力に応じて換気パラメータを調整するウィーニング用の ICU で使用されます。 痛みは、鎮静を中止してから 4 時間後に ICU の看護師によって評価され、その後は 2 時間ごとに評価されます。 抜管後、患者は 15 分、8 時間、12 時間、24 時間、48 時間、および 72 時間の時点で疼痛スコアと鎮静レベルを評価されます。 軽度以上の痛みが認められた場合には、PCA 経由でモルヒネ 1mg が患者に投与されます。 吐き気や嘔吐、および救急制吐薬の使用は記録されます。