Metadone per via endovenosa per il controllo del dolore da sternotomia in cardiochirurgia (MethadoneRCT)

DOLORE IN CARDIOCHIRURGIA Nonostante i moderni miglioramenti nel trattamento del dolore e la disponibilità di diverse modalità analgesiche, il controllo non ottimale del dolore postoperatorio rimane un problema nei pazienti cardiochirurgici. Il dolore postoperatorio acuto è comune tra i pazienti cardiochirurgici, in particolare nei primi 2 giorni dopo l'intervento, con intensità almeno moderata. Potrebbero esserci molte sfaccettature del dolore postoperatorio dopo un intervento di cardiochirurgia in un adulto. Il dolore può essere causato da incisioni e dissezioni chirurgiche, frattura dello sterno o guarigione ossea incompleta, cannule di drenaggio multiple e tubi toracici e infezioni della ferita sternale. Il dolore postoperatorio acuto scarsamente controllato è associato a esiti fisiologici avversi che compromettono il recupero dei pazienti cardiochirurgici. È associato a una diminuzione della soddisfazione del paziente, a un ritardo della deambulazione postoperatoria e allo sviluppo di dolore postoperatorio cronico (CPSP). È stata osservata l'associazione tra dolore alla sternotomia e complicanze polmonari e l'attivazione simpatica secondaria al dolore può indurre ischemia miocardica e aritmie. Il controllo del dolore è stato anche indicato come una delle maggiori preoccupazioni per i pazienti cardiochirurgici ricoverati in unità di terapia intensiva. Pertanto, un controllo ottimale del dolore acuto non solo può migliorare i risultati clinici, ma migliora anche la soddisfazione del paziente dopo un intervento di cardiochirurgia.

Il dolore postoperatorio che persiste oltre il tempo normale per la guarigione dei tessuti è sempre più riconosciuto come una complicanza importante dopo vari tipi di intervento chirurgico. Secondo l’International Association for Study of Pain, il CPSP è definito come la persistenza del dolore nel sito chirurgico o nell’area di riferimento, almeno 3 mesi dopo l’intervento chirurgico. La CPSP è comune dopo un intervento di chirurgia cardiaca. L'incidenza riportata è stata dal 28% al 56% fino a 2 anni dopo l'intervento. Diversi meccanismi sono stati coinvolti nello sviluppo del dolore cronico dopo la sternotomia. Questi includono dissezione, intrappolamento dei nervi da parte dei fili sternali, retrazione sternale, fratture delle costole e nevralgia intercostale come conseguenza del danno ai nervi durante la dissezione dell'arteria mammaria interna durante l'innesto di bypass dell'arteria coronaria (CABG). Inoltre, il dolore scarsamente controllato è stato un fattore di rischio generale per lo sviluppo di CPSP. Tutti possono stimolare il rilascio di citochine proinfiammatorie che sensibilizzano le fibre nocicettive afferenti per causare dolore cronico. Il CPSP ha il potenziale di avere un impatto sul funzionamento quotidiano e sulla qualità della vita dei pazienti, oltre ad aumentare i costi sanitari. Lo studio CARDpain ha riportato che tra i soggetti affetti da CPSP, oltre il 50% presentava significative interferenze legate al dolore con le attività della vita quotidiana (responsabilità familiari e domestiche, attività ricreative e lavoro) a 3, 6 e 12 mesi dopo l'intervento cardiaco. Pertanto, oltre al controllo ottimale del dolore acuto, è altrettanto importante prevenire e gestire il CPSP, per garantire una migliore soddisfazione e qualità di vita ai nostri pazienti.

SFIDE NELLA GESTIONE DEL DOLORE Gli oppioidi endovenosi come il fentanil e la morfina sono stati il ​​pilastro dell'analgesia perioperatoria per la chirurgia cardiaca, sia tramite boli intermittenti che attraverso un dispositivo controllato dal paziente. Il problema principale con questo meccanismo di somministrazione è che possono verificarsi fluttuazioni significative nelle concentrazioni sieriche di oppioidi, con conseguenti effetti che vanno dall’analgesia inadeguata al sovradosaggio e alla depressione respiratoria. Questi picchi e minimi di analgesia che si verificano con la somministrazione intermittente di oppioidi possono spiegare il controllo non ottimale del dolore durante il periodo postoperatorio iniziale. A differenza della somministrazione intermittente di oppioidi ad azione breve come morfina e fentanil, si può prendere in considerazione la somministrazione di una singola dose di metadone. Il metadone è stato convenzionalmente utilizzato nel trattamento del cancro e del dolore cronico. Può essere somministrato per via orale, endovenosa e altre vie parenterali. Nonostante sia un’alternativa spesso utilizzata alla morfina, rimane relativamente invisibile in ambito perioperatorio. Il metadone è un oppioide unico che può fornire diversi importanti benefici potenziali per i pazienti chirurgici nel periodo perioperatorio. È un potente agonista del recettore mu con una rapida insorgenza e un'emivita più lunga (24-36 ore) degli oppioidi utilizzati clinicamente. Secondo uno studio di farmacocinetica, la concentrazione di metadone nel sito d'effetto sul sistema nervoso centrale si equilibra rapidamente con le concentrazioni plasmatiche, evidenziato da un breve lasso di tempo tra le concentrazioni plasmatiche e gli effetti (t1/2ke0 4min). Ciò è paragonabile alla rapida insorgenza e all’equilibrio dei compartimenti effettivi di fentanil e sulfentanil (5-6 minuti) e, al contrario, al tempo di insorgenza lento della morfina, dove è stato riportato che il t1/2ke0 supera le 4 ore. Inoltre, come esaminato in un editoriale, quando il metadone viene somministrato a una dose di 20 mg o superiore, la durata dell'analgesia si avvicina all'emivita di 24-36 ore. Pertanto, una singola dose endovenosa da 20 mg somministrata a un adulto all'induzione dell'anestesia dovrebbe fornire una rapida insorgenza e un significativo sollievo dal dolore fino a 1-2 giorni dopo l'intervento, che è il periodo segnalato per avere il punteggio del dolore più alto dopo l'intervento cardiaco. Il metadone è anche un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). È stato segnalato che possiede proprietà anti-iperanalgesiche e anti-allodiniche, importanti nel prevenire la sensibilizzazione al dolore e lo sviluppo di CPSP, che è ad alto rischio nei pazienti cardiochirurgici.

EFFETTI COLLATERALI DEL METADONE Il metadone condivide gli stessi effetti collaterali correlati agli oppioidi di molti altri oppioidi, come nausea e vomito, sonnolenza e depressione respiratoria. Secondo una meta-analisi del 2020 che comprendeva sette studi randomizzati e controllati sull'uso intraoperatorio del metadone per via endovenosa, quattro studi non hanno riportato eventi avversi. Uno studio ha riportato che i pazienti che hanno ricevuto metadone intraoperatorio hanno sperimentato una maggiore sedazione rispetto al gruppo di controllo 24 ore dopo l'intervento. Uno studio ha riportato che il gruppo trattato con morfina intraoperatoria aveva una maggiore sedazione rispetto al gruppo metadone durante il periodo postoperatorio. Non è stato dimostrato che il metadone abbia una maggiore incidenza di nausea e vomito postoperatori rispetto al gruppo trattato con morfina. È stato segnalato che il metadone è associato ad anomalie della conduzione cardiaca come prolungamento dell'intervallo QT, dispersione dell'intervallo QT e cardiotossicità (torsione di punta). Tuttavia, la maggior parte degli effetti collaterali cardiaci sono stati osservati in pazienti in trattamento prolungato o di mantenimento con metadone. Un significativo prolungamento dell’intervallo QTc dose-dipendente si verifica solitamente con una dose elevata di metadone. È improbabile che una singola iniezione di metadone per via endovenosa a basso dosaggio provochi una significativa cardiotossicità. Dalla meta-analisi non sono stati segnalati disturbi cardiaci.

LACUNE NELLA LETTERATURA Solo pochi studi hanno studiato il metadone per via endovenosa come analgesico nei pazienti chirurgici, in particolare non sono stati condotti molti studi nel campo dell'anestesia cardiaca. Uno studio randomizzato e controllato condotto da Murphy et al. ha dimostrato che il metadone intraoperatorio è superiore al fentanil nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca. È stato dimostrato che il metadone riduce il consumo di morfina nelle prime 24 ore postoperatorie e migliora i punteggi del dolore a 12 ore dopo l'estubazione rispetto ai pazienti trattati con fentanil. Si è verificata una riduzione del 40% del fabbisogno di morfina durante le prime 24 ore dopo l'estubazione e la gravità del dolore postoperatorio è diminuita del 30-40% durante i primi tre giorni dopo l'intervento cardiaco. È stato effettuato un solo studio che confrontava l'efficacia analgesica tra metadone e morfina somministrati al momento dell'induzione nei pazienti cardiochirurgici. È stato dimostrato che il metadone riduce il fabbisogno di oppioidi nelle 24 ore postoperatorie e riduce significativamente l'incidenza di nausea e vomito postoperatori. Finora non sono stati condotti studi sull’uso del metadone per la chirurgia cardiaca nelle popolazioni cinesi, e nessuno sul ruolo del metadone nella prevenzione del dolore cronico post-operatorio nei pazienti cardiochirurgici. Numerose letterature hanno dimostrato le differenze etniche nella percezione del dolore e si ipotizza che la modulazione del dolore endogeno sia un meccanismo per le differenze etniche. Gli studi che hanno confrontato caucasici e asiatici, come cinesi e indiani, hanno generalmente dimostrato una minore tolleranza al dolore nelle popolazioni asiatiche. Lo scopo principale di questo studio pilota è uno studio di fattibilità per valutare il protocollo e l’effetto del metadone sul controllo del dolore acuto e cronico dopo intervento di chirurgia cardiaca a cielo aperto, rispetto all’approccio convenzionale basato su oppioidi che utilizza morfina e fentanil. Inoltre, verranno determinati gli effetti del metadone sul consumo di oppioidi, sugli effetti collaterali correlati agli oppioidi, sulla soddisfazione del paziente, sui tempi di estubazione postoperatoria e sulla durata della degenza in ospedale e in terapia intensiva.

Randomizzazione e occultamento I pazienti saranno randomizzati a ricevere metadone 0,2 mg/kg (dose massima 20 mg) o una dose equipotente di morfina, da aggiungere a una siringa contenente una soluzione salina composta fino a 50 ml in totale, prelevando ciascuna busta sigillata e opaca numerata in sequenza e codificata. contenente l'assegnazione del gruppo del metadone o della morfina. Le buste sigillate per la randomizzazione saranno preparate da una terza parte che non prenderà ulteriormente parte allo studio. Le siringhe in studio contenenti la soluzione farmacologica saranno preparate da un infermiere non coinvolto nello studio con etichettatura cieca. Il team di assistenza primaria, all'oscuro dell'assegnazione del gruppo, eseguirà tutte le procedure chirurgiche utilizzando tecniche standardizzate. Anestesisti e infermieri all'oscuro dell'assegnazione del gruppo registreranno i dati durante l'intervento, in terapia intensiva e a intervalli regolari nei reparti cardiaci.

Criteri di ammissibilità Includeremo pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni, sottoposti a bypass elettivo dell'arteria coronaria (CABG), riparazione/sostituzione della valvola o procedura combinata CABG/valvola tramite sternotomia, con estubazione prevista entro 12 ore dall'intervento. I criteri di esclusione includono intervento chirurgico d'urgenza, chirurgia aortica, ripetizione dell'intervento chirurgico, insufficienza renale preoperatoria che richiede terapia sostitutiva renale o clearance della creatinina <30 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault), disfunzione epatica (enzimi epatici due volte il limite superiore normale), LVEF <40 %, necessità di supporto emodinamico meccanico nel periodo perioperatorio, storia di dolore cronico o che hanno utilizzato regolarmente farmaci antidolorifici (eccetto paracetamolo e farmaci antinfiammatori non steroidei), storia di malattie psichiatriche o uso illecito di droghe, uso intraoperatorio di remifentanil e incapacità di fornire il consenso informato.

Anestesia e interventi Tutti i pazienti riceveranno un monitoraggio standard per la chirurgia cardiaca. L'anestesia generale sarà indotta con midazolam 0,01-0,05 mg/kg, fentanil 2-5 mcg/kg e rocuronio 0,5-1 mg/kg per facilitare l'intubazione con tubo endotracheale cuffiato a lume singolo. L'anestesia sarà mantenuta con infusione di sevoflurano e propofol che mirano all'indice bispettrale 40-60. Il farmaco in studio (metadone 0,2 mg/kg o morfina a dose equipotente) in etichettatura cieca sarà somministrato al momento dell'induzione mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Non verrà somministrata ulteriore morfina durante l'operazione. Durante l'intervento non verranno somministrati altri analgesici (paracetamolo, agenti antinfiammatori non steroidei, dexmedetomidina, ketamina), steroidi o antiemetici. Il protocollo con morfina di analgesia controllata dal paziente (PCA) verrà prescritto ai pazienti per 72 ore dopo l'intervento per l'analgesia postoperatoria. Gli analgesici orali inclusi paracetamolo 1 g ogni 6 ore e diidrocodeina 30 mg tre volte al giorno verranno prescritti dall'équipe chirurgica dei genitori. Al termine dell'intervento, i pazienti verranno mantenuti sedati con infusione di propofol in terapia intensiva. L'infusione di propofol verrà interrotta al momento del ricovero in terapia intensiva per facilitare lo svezzamento dal ventilatore. La ventilazione adattiva di supporto (ASV) viene utilizzata in terapia intensiva per lo svezzamento e regola i parametri di ventilazione in base alla meccanica polmonare e allo sforzo del paziente. Il dolore sarà valutato dagli infermieri in terapia intensiva 4 ore dopo l'interruzione della sedazione, quindi una volta ogni 2 ore. Dopo l'estubazione, al paziente verrà valutato il punteggio del dolore e il livello di sedazione a 15 minuti, 8 ore, 12 ore, 24 ore, 48 ore e 72 ore. 1 mg di morfina verrà somministrato tramite PCA ai pazienti se viene notato dolore di gravità superiore a lieve. Eventuali nausea o vomito e l'uso di antiemetici di salvataggio saranno documentati.