Внутривенное введение метадона для контроля боли при стернотомии в кардиохирургии (MethadoneRCT)

БОЛЬ ПРИ КАРДИОХИРУРГИИ Несмотря на современные улучшения в лечении боли и доступность различных методов обезболивания, неоптимальный послеоперационный контроль боли остается проблемой у кардиохирургических пациентов. Острая послеоперационная боль часто встречается у кардиохирургических пациентов, особенно в течение первых 2 дней после операции, по крайней мере умеренной интенсивности. Послеоперационная боль после операции на сердце у взрослых может иметь множество аспектов. Боль может быть вызвана хирургическими разрезами и рассечениями, переломом грудины или неполным заживлением кости, использованием нескольких дренажных канюль и плевральной дренажной трубки, а также инфекциями раны грудины. Плохо контролируемая острая послеоперационная боль связана с неблагоприятными физиологическими последствиями, которые ухудшают восстановление кардиохирургических пациентов. Это связано со снижением удовлетворенности пациентов, задержкой послеоперационной ходьбы и развитием хронической послеоперационной боли (ХПСП). Наблюдалась связь между болью при стернотомии и легочными осложнениями, а симпатическая активация, вторичная по отношению к боли, может вызывать ишемию миокарда и аритмии. Контроль боли также считается одной из основных проблем кардиохирургических пациентов в отделениях интенсивной терапии. Таким образом, оптимальный контроль острой боли не только может улучшить клинические результаты, но и повысить удовлетворенность пациентов после кардиохирургических операций.

Послеоперационная боль, которая сохраняется дольше обычного времени заживления тканей, все чаще признается важным осложнением после различных типов хирургических вмешательств. По данным Международной ассоциации изучения боли, CPSP определяется как сохранение боли в месте хирургического вмешательства или в указанной области в течение как минимум 3 месяцев после хирургической процедуры. CPSP часто встречается после операций на сердце. Сообщаемая частота встречаемости составляла от 28% до 56% в течение 2 лет после операции. В развитии хронической боли после стернотомии задействовано несколько механизмов. К ним относятся расслоение, ущемление нерва грудинными спицами, ретракция грудины, переломы ребер и межреберная невралгия как следствие повреждения нерва во время рассечения внутренней грудной артерии во время аортокоронарного шунтирования (АКШ). Кроме того, плохо контролируемая боль является общим фактором риска развития ДЦПБ. Все они могут стимулировать высвобождение провоспалительных цитокинов, которые повышают чувствительность афферентных ноцицептивных волокон, вызывая хроническую боль. CPSP может повлиять на повседневное функционирование и качество жизни пациентов, а также увеличить расходы на здравоохранение. Исследование CARDpain показало, что среди пациентов с CPSP более 50% имели значительные связанные с болью нарушения повседневной деятельности (семейные и домашние обязанности, отдых и работа) через 3, 6 и 12 месяцев после операции на сердце. Поэтому, помимо оптимального контроля острой боли, не менее важно предотвращать и контролировать ХПСП, чтобы обеспечить лучшую удовлетворенность и качество жизни наших пациентов.

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С БОЛЮ, Внутривенные опиоиды, такие как фентанил и морфин, были основой периоперационной аналгезии при кардиохирургических операциях, либо путем прерывистого болюса, либо с помощью устройства, контролируемого пациентом. Основная проблема этого механизма доставки заключается в том, что могут возникать значительные колебания концентрации опиоидов в сыворотке крови, что приводит к последствиям, которые варьируются от неадекватной аналгезии до передозировки и угнетения дыхания. Эти пики и спады анальгезии, возникающие при прерывистом приеме опиоидов, могут объяснить неоптимальный контроль боли в начальном послеоперационном периоде. В отличие от периодического введения опиоидов короткого действия, таких как морфин и фентанил, можно рассмотреть возможность введения однократной дозы метадона. Метадон традиционно использовался при раке и лечении хронической боли. Его можно вводить перорально, внутривенно и другими парентеральными путями. Несмотря на то, что он является часто используемой альтернативой морфину, он остается относительно незаметным в периоперационном периоде. Метадон — уникальный опиоид, который может обеспечить несколько важных потенциальных преимуществ для хирургических пациентов в периоперационном периоде. Это мощный агонист мю-рецепторов с быстрым началом действия и самым длительным периодом полувыведения (24–36 часов) среди клинически используемых опиоидов. По данным фармакокинетического исследования, концентрация метадона в месте воздействия на центральную нервную систему быстро уравновешивается с концентрацией в плазме, о чем свидетельствует короткий промежуток времени между концентрацией в плазме и эффектом (t1/2ke0 4 мин). Это сопоставимо с быстрым началом и уравновешиванием эффекта фентанила и сульфентанила (5-6 минут) и, напротив, с медленным временем начала действия морфина, где, как сообщается, время t1/2ke0 превышает 4 часа. Кроме того, как отмечается в редакционной статье, при введении метадона в дозе 20 мг или выше продолжительность анальгезии приближается к периоду полувыведения, составляющему 24-36 часов. Таким образом, однократная внутривенная доза 20 мг, введенная взрослому во время индукции анестезии, должна обеспечить быстрое начало и значительное облегчение боли в течение 1-2 дней после операции, то есть в период, когда, как сообщается, наблюдается самый высокий показатель боли после кардиохирургии. Метадон также является антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). Сообщалось, что он обладает антигиперанальгезическими и антиаллодиническими свойствами, что важно для предотвращения болевой сенсибилизации и развития CPSP, что представляет собой высокий риск у кардиохирургических пациентов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МЕТАДОНА Метадон имеет те же побочные эффекты, связанные с опиоидами, что и многие другие опиоиды, такие как тошнота и рвота, сонливость и угнетение дыхания. По данным метаанализа 2020 года, который включал семь рандомизированных контролируемых исследований по интраоперационному использованию внутривенного метадона, в четырех исследованиях не сообщалось об отсутствии побочных эффектов. В одном исследовании сообщалось, что пациенты, получавшие метадон во время операции, испытывали больший седативный эффект по сравнению с контрольной группой через 24 часа после операции. В одном исследовании сообщалось, что интраоперационная группа морфина имела больший седативный эффект по сравнению с группой метадона в послеоперационный период. Не было показано, что метадон вызывает более высокую частоту послеоперационной тошноты и рвоты по сравнению с группой, принимавшей морфин. Сообщалось, что метадон связан с нарушениями сердечной проводимости, такими как удлинение интервала QT, дисперсия интервала QT и кардиотоксичность (пируэтная тахикардия). Однако большинство побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдалось у пациентов, получавших длительное или поддерживающее лечение метадоном. Значительное дозозависимое удлинение интервала QTc обычно происходит при приеме высоких доз метадона. Однократная внутривенная инъекция метадона в низкой дозе вряд ли приведет к значительной кардиотоксичности. В метаанализе не было зарегистрировано никаких нарушений сердечной деятельности.

ПРОБЕЛЫ В ЛИТЕРАТУРЕ Лишь несколько исследований изучали внутривенное введение метадона в качестве анальгетика у хирургических больных, в частности, было не так много исследований в области сердечной анестезии. Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное Мерфи и др., показало, что интраоперационный метадон превосходит фентанил у пациентов, перенесших операцию на сердце. Было продемонстрировано, что метадон снижает потребление морфина в первые 24 часа после операции и улучшает показатели боли через 12 часов после экстубации по сравнению с пациентами, получавшими фентанил. Потребность в морфине снизилась на 40% в течение первых 24 часов после экстубации, а выраженность послеоперационной боли снизилась на 30-40% в течение первых трех дней после операции на сердце. Было только одно исследование, сравнивающее анальгетическую эффективность метадона и морфина во время индукции у кардиохирургических пациентов. Было показано, что метадон снижает потребность в опиоидах через 24 часа после операции и значительно снижает частоту послеоперационной тошноты и рвоты. До сих пор не проводилось исследований по использованию метадона при кардиохирургических операциях среди населения Китая, а также по роли метадона в профилактике хронической послеоперационной боли у кардиохирургических пациентов. В обширной литературе продемонстрированы этнические различия в восприятии боли, а эндогенная модуляция боли считается механизмом этнических различий. Исследования, сравнивающие представителей европеоидной расы и азиатов, таких как китайцы и индийцы, в целом продемонстрировали более низкую толерантность к боли у азиатского населения. Основной целью этого пилотного исследования является технико-экономическое обоснование для оценки протокола и влияния метадона на контроль острой и хронической боли после открытой операции на сердце по сравнению с традиционным подходом на основе опиоидов с использованием морфина и фентанила. Кроме того, будет определено влияние метадона на потребление опиоидов, побочные эффекты, связанные с опиоидами, удовлетворенность пациентов, время послеоперационной экстубации и продолжительность пребывания в больнице и отделении интенсивной терапии.

Рандомизация и сокрытие Пациенты будут рандомизированы для получения либо метадона 0,2 мг/кг (максимальная доза 20 мг), либо эквивалентной дозы морфина, добавленной к шприцу, содержащему физиологический раствор общим объемом до 50 мл, путем вытягивания последовательно пронумерованных, закодированных запечатанных непрозрачных конвертов, каждый из которых содержащий групповое присвоение группы метадона или морфина. Запечатанные конверты для рандомизации подготовит третья сторона, которая больше не будет принимать участия в исследовании. Исследуемые шприцы, содержащие раствор лекарственного средства, будут готовиться медсестрой, не участвовавшей в исследовании, со слепой маркировкой. Бригада первичной медико-санитарной помощи, не зная о распределении по группам, будет выполнять все хирургические процедуры, используя стандартные методы. Анестезиологи и медсестры, не знающие распределения по группам, будут записывать данные во время операции, в отделении интенсивной терапии и через регулярные промежутки времени в кардиологических отделениях.

Критерии отбора Мы будем включать взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше, перенесших плановое аортокоронарное шунтирование (АКШ), пластику/замену клапана или комбинированную процедуру АКШ/клапана через стернотомию с ожидаемой экстубацией в течение 12 часов после операции. Критерии исключения включают экстренное хирургическое вмешательство, операцию на аорте, повторную операцию, предоперационную почечную недостаточность, требующую заместительной почечной терапии или клиренс креатинина <30 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта), дисфункцию печени (уровень печеночных ферментов в два раза превышает верхний предел нормы), ФВ ЛЖ <40. %, потребность в механической гемодинамической поддержке в периоперационном периоде, хронические боли в анамнезе или регулярно применявшие обезболивающие препараты (кроме парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов), психиатрические заболевания в анамнезе. заболевания или употребление запрещенных наркотиков, интраоперационное использование ремифентанила и невозможность предоставить информированное согласие.

Анестезия и вмешательства Все пациенты будут получать стандартный мониторинг кардиохирургии. Общая анестезия будет проводиться мидазоламом 0,01-0,05 мг/кг. фентанил 2–5 мкг/кг и рокуроний 0,5–1 мг/кг для облегчения интубации однопросветной эндотрахеальной трубкой с манжеткой. Анестезию будут поддерживать инфузией севофлурана и пропофола с целевым биспектральным индексом 40–60. Исследуемый препарат (метадон 0,2 мг/кг или морфин в равносильной дозе) по слепой маркировке будет вводиться во время индукции путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. На протяжении всей операции морфин вводить не будут. Никакие другие анальгетики (парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, дексмедетомидин, кетамин), стероиды или противорвотные средства во время операции не назначаются. Морфиновый протокол аналгезии, контролируемой пациентом (PCA), будет назначаться пациентам в течение 72 часов после операции для послеоперационной анальгезии. Родительская хирургическая бригада назначит пероральные анальгетики, включая парацетамол по 1 г каждые 6 часов и дигидрокодеин по 30 мг три раза в день. По окончании операции пациенты будут помещены под седацию с помощью инфузии пропофола в отделение интенсивной терапии. Инфузию пропофола прекращают при поступлении в отделение интенсивной терапии, чтобы облегчить отлучение от аппарата искусственной вентиляции легких. Адаптивная поддерживающая вентиляция (ASV) используется в отделениях интенсивной терапии для отлучения от аппарата, которая регулирует параметры вентиляции в зависимости от механики легких и усилий пациента. Боль будет оцениваться медсестрами отделения интенсивной терапии через 4 часа после прекращения седации, а затем каждые 2 часа. После экстубации у пациента будут оценивать оценку боли и уровень седации через 15 минут, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов и 72 часа. 1 мг морфина будет вводиться пациентам через PCA, если отмечается боль более легкой степени тяжести. Любая тошнота или рвота, а также использование противорвотных средств должны быть задокументированы.