Laskimonsisäinen metadoni sternotomiakivun hallintaan sydänkirurgiassa (MethadoneRCT)

KIPU SYDÄNKIRURGIASSA Huolimatta nykyajan parannuksista kivunhoidossa ja erilaisten analgeettisten menetelmien saatavuudessa, suboptimaalinen postoperatiivinen kivunhallinta on edelleen ongelma sydänkirurgisilla potilailla. Akuutti postoperatiivinen kipu on yleistä sydänkirurgisilla potilailla, erityisesti kahden ensimmäisen päivän aikana leikkauksen jälkeen, ja sen on raportoitu olevan vähintään kohtalaista. Aikuisten sydänleikkauksen jälkeisellä postoperatiivisella kivulla voi olla monia puolia. Kipu voi johtua kirurgisista viilloista ja dissektioista, rintalastan murtumasta tai epätäydellisestä luun parantumisesta, useista drenaatiokanyylistä ja rintaputkista sekä rintalastan haavainfektioista. Huonosti hallittu akuutti postoperatiivinen kipu liittyy haitallisiin fysiologisiin seurauksiin, jotka heikentävät sydänkirurgisten potilaiden toipumista. Se liittyy alentuneeseen potilastyytyväisyyteen, viivästyneeseen postoperatiiviseen liikkumiseen ja kroonisen postkirurgisen kivun (CPSP) kehittymiseen. Sternotomiakivun ja keuhkokomplikaatioiden välinen yhteys on havaittu, ja kivun sekundaarinen sympaattinen aktivaatio voi aiheuttaa sydänlihasiskemiaa ja rytmihäiriöitä. Kivunhallinta on myös tuotu yhdeksi sydänkirurgisten potilaiden tärkeimmistä huolenaiheista tehohoidossa. Siksi optimaalinen akuutin kivun hallinta ei vain voi parantaa kliinisiä tuloksia, vaan myös parantaa potilaiden tyytyväisyyttä sydänleikkauksen jälkeen.

Leikkauksen jälkeinen kipu, joka jatkuu normaalia kudosten paranemisaikaa pidemmälle, tunnustetaan yhä useammin tärkeäksi komplikaatioksi erityyppisten leikkausten jälkeen. Kansainvälisen kivuntutkimusyhdistyksen mukaan CPSP määritellään kivuksi leikkauskohdassa tai viitealueella vähintään 3 kuukautta kirurgisen toimenpiteen jälkeen. CPSP on yleinen sydänleikkauksen jälkeen. Raportoitu ilmaantuvuus oli 28–56 % 2 vuoden kuluttua leikkauksesta. Kroonisen kivun kehittymiseen sterotomian jälkeen on osallistunut useita mekanismeja. Näitä ovat dissektio, hermon juuttuminen rintalastan lankoihin, rintalastan sisäänveto, kylkiluiden murtumat ja kylkiluiden välinen neuralgia hermovaurion seurauksena sisäisen rintavaltimon dissektion aikana sepelvaltimon ohitusleikkauksen (CABG) aikana. Lisäksi huonosti hallittu kipu on ollut yleinen riskitekijä CPSP:n kehittymiselle. Kaikki voivat stimuloida pro-inflammatoristen sytokiinien vapautumista, jotka herkistävät afferentteja nosiseptiivisia säikeitä aiheuttamaan kroonista kipua. CPSP:llä on potentiaalia vaikuttaa potilaiden päivittäiseen toimintaan ja elämänlaatuun sekä lisätä terveydenhuollon kustannuksia. CARDpain-tutkimuksen mukaan yli 50 %:lla potilaista, joilla oli CPSP, oli merkittäviä kipuun liittyviä häiriöitä jokapäiväiseen elämään (perhe- ja kotivelvollisuudet, virkistys ja työ) 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua sydänleikkauksesta. Siksi optimaalisen akuutin kivun hallinnan lisäksi on yhtä tärkeää ehkäistä ja hallita CPSP:tä, jotta voidaan varmistaa potilaidemme parempi tyytyväisyys ja elämänlaatu.

HAASTEITA KIPUHALLINTAAN Laskimonsisäiset opioidit, kuten fentanyyli ja morfiini, ovat olleet sydänkirurgian perioperatiivisen analgesian tukipilari joko ajoittaisilla boluksilla tai potilaan ohjaaman laitteen avulla. Tämän annostelumekanismin ensisijainen ongelma on, että seerumin opioidipitoisuuksissa voi esiintyä merkittäviä vaihteluita, mikä johtaa vaikutuksiin, jotka vaihtelevat riittämättömästä analgesiasta yliannostukseen ja hengityslamaan. Nämä kivunlievityksen huiput ja pohjat, joita esiintyy opioidien ajoittaisessa annossa, voivat selittää suboptimaalisen kivunhallinnan alkuleikkauksen jälkeisenä aikana. Toisin kuin lyhytvaikutteisten opioidien, kuten morfiinin ja fentanyylin, ajoittaista antoa voidaan harkita kerta-annos metadonia. Metadonia käytettiin perinteisesti syövän ja kroonisen kivun hoidossa. Sitä voidaan antaa suun kautta, suonensisäisesti ja muilla parenteraalisilla reiteillä. Huolimatta siitä, että se on usein käytetty vaihtoehto morfiinille, se on suhteellisen näkymätön perioperatiivisissa olosuhteissa. Metadoni on ainutlaatuinen opioidi, joka voi tarjota useita tärkeitä mahdollisia etuja leikkauspotilaille perioperatiivisella jaksolla. Se on voimakas mu-reseptoriagonisti, jolla on kliinisesti käytettyjen opioidien nopea vaikutus ja pisin puoliintumisaika (24-36 tuntia). Farmakokineettisen tutkimuksen mukaan keskushermostoon vaikuttavan kohdan metadonin pitoisuus tasapainottuu nopeasti plasman pitoisuuksien kanssa, mikä näkyy lyhyenä viiveenä plasmapitoisuuksien ja vaikutusten välillä (t1/2ke0 4 min). Tämä on verrattavissa fentanyylin ja sulfentaniilin nopeaan alkamis- ja vaikutusosaston tasapainottumiseen (5–6 minuuttia) ja sitä vastoin morfiinin hitaaseen alkamisaikaan, jossa t1/2ke0:n on raportoitu ylittävän 4 tuntia. Lisäksi, kuten pääkirjoituksessa on arvioitu, kun metadonia annetaan 20 mg:n tai suurempana annoksena, analgesian kesto on suunnilleen 24-36 tunnin puoliintumisaika. Siksi aikuiselle anestesian induktion yhteydessä annettavan 20 mg:n kerta-annoksen laskimonsisäisen annoksen pitäisi saada aikaan nopean alkamisen ja merkittävän kivun lievitys jopa 1-2 päivää leikkauksen jälkeen, jolloin on raportoitu olevan korkein kipupistemäärä sydänleikkauksen jälkeen. Metadoni on myös N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorin antagonisti. Sillä on raportoitu olevan antihyperanalgeettisia ja antiallodynisia ominaisuuksia, jotka ovat tärkeitä kivun herkistymisen ja CPSP:n kehittymisen estämisessä, mikä on korkea riski sydänkirurgisilla potilailla.

METADONIN HAITTAVAIKUTUKSET Metadonilla on samat opioideihin liittyvät sivuvaikutukset kuin monilla muilla opioideilla, kuten pahoinvointi ja oksentelu, uneliaisuus ja hengityslama. Vuonna 2020 tehdyn meta-analyysin mukaan, joka sisälsi seitsemän satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta suonensisäisen metadonin intraoperatiivisesta käytöstä, neljässä tutkimuksessa ei raportoitu haittavaikutuksia. Eräässä tutkimuksessa raportoitiin, että potilaat, jotka saivat intraoperatiivista metadonia, kokivat enemmän sedaatiota verrattuna kontrolliryhmään 24 tuntia leikkauksen jälkeen. Eräässä tutkimuksessa kerrottiin, että leikkauksen jälkeisellä morfiiniryhmällä oli enemmän sedaatiota metadoniryhmään verrattuna. Metadonilla ei osoitettu olevan suurempi leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyvyys verrattuna morfiiniryhmään. Metadonin on raportoitu liittyvän sydämen johtumishäiriöihin, kuten QT-ajan pidentymiseen, QT-ajan hajoamiseen ja kardiotoksisuuteen (Torsade de pointes). Suurin osa sydämeen liittyvistä sivuvaikutuksista havaittiin kuitenkin potilailla, jotka saivat pitkäaikaista tai ylläpitohoitoa metadonilla. Merkittävää annoksesta riippuvaa QTc-ajan pitenemistä esiintyy yleensä suurilla metadoniannoksilla. Yksi suonensisäinen metadonin injektio pienellä annoksella ei todennäköisesti aiheuta merkittävää kardiotoksisuutta. Meta-analyysissä ei raportoitu sydänhäiriöitä.

AUKOT KIRJALLISSSA Vain muutamassa tutkimuksessa on tutkittu suonensisäistä metadonia kipulääkkeenä kirurgisilla potilailla, erityisesti sydänpuudutuksen alalla ei ole tehty paljon tutkimuksia. Murphyn ym. tekemä satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti, että leikkauksensisäinen metadoni on parempi kuin fentanyyli potilailla, joille tehdään sydänleikkaus. Metadonin osoitettiin vähentävän morfiinin kulutusta ensimmäisen 24 leikkauksen jälkeisen tunnin aikana ja parantavan kipupisteitä 12 tunnin kuluttua ekstubaatiosta verrattuna fentanyylia saaviin potilaisiin. Morfiinin tarve pieneni 40 % ensimmäisten 24 tunnin aikana ekstuboinnin jälkeen, ja leikkauksen jälkeisen kivun vaikeusaste väheni 30-40 % kolmen ensimmäisen päivän aikana sydänleikkauksen jälkeen. Oli vain yksi tutkimus, jossa verrattiin analgeettista tehoa metadonin ja morfiinin välillä induktion aikana sydänkirurgisilla potilailla. Metadonin osoitettiin vähentävän opioiditarvetta 24 tuntia leikkauksen jälkeen ja vähentävän merkittävästi leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun esiintyvyyttä. Toistaiseksi ei ole tehty tutkimuksia metadonin käytöstä sydänkirurgiassa kiinalaisissa populaatioissa, eikä yhtään metadonin roolista kroonisen leikkauksen jälkeisen kivun ehkäisyssä sydänleikkauspotilailla. Huomattava kirjallisuus on osoittanut etniset erot kivun havaitsemisessa, ja endogeenisen kivun modulaation oletetaan olevan etnisten erojen mekanismi. Tutkimukset, joissa verrattiin valkoihoisia ja aasialaisia, kuten kiinalaisia ​​ja intialaisia, osoittivat yleensä heikompaa kivunsietokykyä Aasian väestössä. Tämän pilottitutkimuksen ensisijainen tavoite on toteutettavuustutkimus, jossa arvioidaan menetelmää ja metadonin vaikutusta akuutin ja kroonisen kivun hallintaan avoimen sydänleikkauksen jälkeen verrattuna perinteiseen opioidipohjaiseen lähestymistapaan, jossa käytetään morfiinia ja fentanyyliä. Lisäksi selvitetään metadonin vaikutukset opioidien kulutukseen, opioideihin liittyvät sivuvaikutukset, potilastyytyväisyys, leikkauksen jälkeiset ekstubaatioajat sekä sairaalassa ja teho-osastolla oleskelun kesto.

Satunnaistaminen ja piilottaminen Potilaat satunnaistetaan saamaan joko metadonia 0,2 mg/kg (enimmäisannos 20 mg) tai ekvipotenttiannos morfiinia, joka lisätään ruiskuun, joka sisältää suolaliuosta yhteensä enintään 50 ml, vedämällä peräkkäin numeroidut, koodatut suljetut, läpinäkymättömät kuoret. joka sisältää joko metadoni- tai morfiiniryhmän ryhmämäärityksen. Suljetut kirjekuoret satunnaistamista varten valmistaa kolmas osapuoli, joka ei enää osallistu tutkimukseen. Lääkeliuosta sisältävät tutkimusruiskut valmistelee sairaanhoitaja, joka ei ole mukana tutkimuksessa sokkomerkinnällä. Perusterveydenhuollon tiimi, joka on sokeutunut ryhmien jakamiseen, suorittaa kaikki kirurgiset toimenpiteet käyttämällä standardoituja tekniikoita. Anestesialääkärit ja sairaanhoitajat, jotka ovat sokeutuneet ryhmäjakaumaan, tallentavat tietoja leikkauksen aikana, teho-osastolla ja säännöllisin väliajoin sydänosastoilla.

Kelpoisuusehdot Otamme mukaan 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat aikuispotilaat, joille tehdään elektiivinen sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), läppäkorjaus/korvaus tai yhdistetty CABG/läppätoimenpide sternotomialla, ja odotettavissa oleva ekstubaatio 12 tunnin sisällä leikkauksesta. Poissulkemiskriteereitä ovat hätäleikkaus, aorttakirurgia, uusintaleikkaus, leikkausta edeltävä munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii munuaiskorvaushoitoa tai kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla), maksan toimintahäiriö (maksaentsyymit kaksi kertaa normaalin ylärajaa suuremmat), LVEF <40 %, mekaanisen hemodynaamisen tuen tarve perioperatiivisella jaksolla, kroonista kipua tai säännöllisesti käyttänyt kipulääkkeitä (paitsi parasetamolia ja ei-steroidisia tulehduskipulääkkeet), psykiatrisia sairauksia tai laitonta huumeiden käyttöä, remifentaniilin intraoperatiivinen käyttö ja tietoinen suostumus.

Anestesia ja interventiot Kaikki potilaat saavat normaalin sydänleikkauksen seurannan. Yleisanestesia indusoidaan midatsolaamilla 0,01-0,05 mg/kg, fentanyyli 2-5mcg/kg ja rokuroniumi 0,5-1mg/kg intuboinnin helpottamiseksi yksionteloisella mansetilla varustetulla endotrakeaaliputkella. Anestesiaa ylläpidetään sevofluraani- ja propofoli-infuusiolla, joiden tavoitteena on kaksispektriindeksi 40-60. Sokkoleimattua tutkimuslääkettä (joko metadonia 0,2 mg/kg tai morfiinia ekvipotenttina annoksena) annetaan induktion aikana suonensisäisellä infuusiolla 30 minuutin ajan. Morfiinia ei anneta enempää leikkauksen aikana. Muita kipulääkkeitä (parasetamoli, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, deksmedetomidiini, ketamiini), steroideja tai antiemeettejä ei anneta leikkauksen aikana. Potilaille määrätään PCA-morfiiniprotokollaa 72 tunnin ajan leikkauksen jälkeen leikkauksen jälkeistä analgesiaa varten. Vanhemman leikkausryhmä määrää suun kautta annettavia kipulääkkeitä, mukaan lukien parasetamolia 1 g 6 tunnin välein ja dihydrokodeiinia 30 mg kolmesti päivässä. Leikkauksen päätyttyä potilaat rauhoitetaan propofoli-infuusiolla teho-osastolle. Propofoli-infuusio lopetetaan teho-osastolle saapumisen jälkeen hengityskoneesta vieroituksen helpottamiseksi. ICU:ssa käytetään adaptiivista tukiventilaatiota (ASV), joka säätää ventilaatioparametreja potilaan keuhkojen mekaniikasta ja ponnisteluista riippuen. Sairaanhoitajat arvioivat kivun teho-osastolla 4 tunnin kuluttua sedaation lopettamisesta, sitten kerran 2 tunnin välein. Ekstuboinnin yhteydessä potilaalle arvioidaan kipupisteet ja sedaation taso 15 minuutin, 8 tunnin, 12 tunnin, 24 tunnin, 48 tunnin ja 72 tunnin kohdalla. 1 mg morfiinia annetaan PCA:n kautta potilaille, jos havaitaan enemmän kuin lievää kipua. Kaikki pahoinvointi tai oksentelu sekä pelastuslääkkeiden käyttö dokumentoidaan.