Intravenöses Methadon zur Kontrolle von Sternotomie-Schmerzen in der Herzchirurgie (MethadoneRCT)

SCHMERZEN IN DER HERZCHIRURGIE Trotz moderner Verbesserungen in der Schmerzbehandlung und der Verfügbarkeit verschiedener Analgetika bleibt die suboptimale postoperative Schmerzkontrolle bei herzchirurgischen Patienten ein Problem. Akute postoperative Schmerzen treten bei Patienten mit Herzoperationen häufig auf, insbesondere innerhalb der ersten zwei Tage nach der Operation, wobei zumindest eine mäßige Intensität berichtet wird. Postoperative Schmerzen nach einer Herzoperation bei Erwachsenen können viele Facetten haben. Schmerzen können durch chirurgische Einschnitte und Dissektionen, Sternumfrakturen oder unvollständige Knochenheilung, mehrere Drainagekanülen und Thoraxschläuche sowie Sternumwundeinfektionen verursacht werden. Schlecht kontrollierte akute postoperative Schmerzen sind mit nachteiligen physiologischen Folgen verbunden, die die Genesung herzchirurgischer Patienten beeinträchtigen. Dies ist mit einer verminderten Patientenzufriedenheit, einer verzögerten postoperativen Gehfähigkeit und der Entwicklung chronischer postoperativer Schmerzen (CPSP) verbunden. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Sternotomie-Schmerzen und Lungenkomplikationen beobachtet, und die sympathische Aktivierung als Folge des Schmerzes kann myokardiale Ischämie und Arrhythmien hervorrufen. Auch die Schmerzkontrolle wurde als eines der Hauptanliegen herzchirurgischer Patienten auf der Intensivstation genannt. Daher kann eine optimale Kontrolle akuter Schmerzen nicht nur die klinischen Ergebnisse verbessern, sondern auch die Patientenzufriedenheit nach einer Herzoperation verbessern.

Postoperative Schmerzen, die über die normale Zeit der Gewebeheilung hinaus anhalten, werden zunehmend als wichtige Komplikation nach verschiedenen Arten von Operationen erkannt. Nach Angaben der International Association for Study of Pain ist CPSP definiert als das Anhalten von Schmerzen an der Operationsstelle oder im übertragenen Bereich, mindestens drei Monate nach dem chirurgischen Eingriff. CPSP kommt häufig nach Herzoperationen vor. Die gemeldete Inzidenz lag bis zu 2 Jahre postoperativ bei 28 % bis 56 %. An der Entstehung chronischer Schmerzen nach einer Sternotomie sind mehrere Mechanismen beteiligt. Dazu gehören Dissektion, Nerveneinklemmung durch Sternaldrähte, Sternumretraktion, Rippenfrakturen und Interkostalneuralgie als Folge einer Nervenschädigung während der Dissektion der inneren Brustarterie während einer Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG). Darüber hinaus sind schlecht kontrollierte Schmerzen ein allgemeiner Risikofaktor für die Entwicklung von CPSP. Alle können die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine stimulieren, die die afferenten nozizeptiven Fasern sensibilisieren und chronische Schmerzen verursachen. CPSP hat das Potenzial, die tägliche Funktionsfähigkeit und Lebensqualität der Patienten zu beeinträchtigen und die Gesundheitskosten zu erhöhen. In der CARDpain-Studie wurde berichtet, dass über 50 % der Patienten mit CPSP 3, 6 und 12 Monate nach der Herzoperation erhebliche schmerzbedingte Beeinträchtigungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens (Familie und häusliche Pflichten, Freizeit und Beruf) hatten. Daher ist es neben einer optimalen akuten Schmerzkontrolle ebenso wichtig, CPSP zu verhindern und zu behandeln, um eine bessere Zufriedenheit und Lebensqualität unserer Patienten zu gewährleisten.

HERAUSFORDERUNGEN BEI DER SCHMERZBEHANDLUNG Intravenöse Opioide wie Fentanyl und Morphin waren die Hauptstütze der perioperativen Analgesie bei Herzoperationen, entweder durch intermittierende Boli oder durch ein vom Patienten gesteuertes Gerät. Das Hauptproblem bei diesem Verabreichungsmechanismus besteht darin, dass es zu erheblichen Schwankungen der Serumopioidkonzentrationen kommen kann, die zu Wirkungen führen können, die von unzureichender Analgesie bis hin zu Überdosierung und Atemdepression reichen. Diese Analgesiespitzen und -tiefs, die bei intermittierender Opioidverabreichung auftreten, können die suboptimale Schmerzkontrolle während der ersten postoperativen Phase erklären. Im Gegensatz zur intermittierenden Gabe von kurzwirksamen Opioiden wie Morphin und Fentanyl kann eine Einzeldosis-Gabe von Methadon in Betracht gezogen werden. Methadon wurde üblicherweise zur Behandlung von Krebs und chronischen Schmerzen eingesetzt. Es kann oral, intravenös und auf anderen parenteralen Wegen verabreicht werden. Obwohl es eine häufig verwendete Alternative zu Morphin ist, bleibt es in perioperativen Situationen relativ unsichtbar. Methadon ist ein einzigartiges Opioid, das chirurgischen Patienten in der perioperativen Phase mehrere wichtige potenzielle Vorteile bieten kann. Es ist ein starker Mu-Rezeptor-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt und der längsten Halbwertszeit (24–36 Stunden) der klinisch verwendeten Opioide. Laut einer pharmakokinetischen Studie gleicht sich die Methadonkonzentration an der Wirkungsstelle im Zentralnervensystem schnell mit den Plasmakonzentrationen aus, was durch eine kurze Verzögerungszeit zwischen Plasmakonzentrationen und Wirkungen belegt wird (t1/2ke0 4 Min.). Dies ist vergleichbar mit dem schnellen Wirkungseintritt und dem Wirkungskompartiment-Gleichgewicht von Fentanyl und Sulfentanil (5-6 Minuten) und im Gegensatz dazu mit der langsamen Wirkungszeit von Morphin, bei der t1/2ke0 Berichten zufolge mehr als 4 Stunden beträgt. Darüber hinaus beträgt die Dauer der Analgesie bei Verabreichung von Methadon in einer Dosis von 20 mg oder mehr etwa der Halbwertszeit von 24 bis 36 Stunden, wie in einem Leitartikel beschrieben. Daher sollte eine intravenöse Einzeldosis von 20 mg, die einem Erwachsenen bei Narkoseeinleitung verabreicht wird, einen schnellen Wirkungseintritt und eine deutliche Schmerzlinderung bis zu 1–2 Tage nach der Operation bewirken. Methadon ist auch ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonist. Es wurde berichtet, dass es antihyperanalgetische und antiallodynische Eigenschaften besitzt, was wichtig ist, um eine Schmerzsensibilisierung und die Entwicklung von CPSP zu verhindern, was bei herzchirurgischen Patienten ein hohes Risiko darstellt.

NEBENWIRKUNGEN VON METHADON Methadon hat die gleichen opioidbedingten Nebenwirkungen wie viele andere Opioide, wie Übelkeit und Erbrechen, Schläfrigkeit und Atemdepression. Laut einer Metaanalyse aus dem Jahr 2020, die sieben randomisierte kontrollierte Studien zur intraoperativen Anwendung von intravenösem Methadon umfasste, berichteten vier Studien über keine unerwünschten Ereignisse. Eine Studie berichtete, dass die Patienten, die intraoperativ Methadon erhielten, 24 Stunden nach der Operation im Vergleich zur Kontrollgruppe eine stärkere Sedierung erfuhren. In einer Studie wurde berichtet, dass die Gruppe mit intraoperativem Morphin während der postoperativen Phase stärker sediert wurde als die Gruppe mit Methadon. Es wurde nicht gezeigt, dass Methadon im Vergleich zur Morphingruppe häufiger zu postoperativer Übelkeit und Erbrechen führte. Es wurde berichtet, dass Methadon mit Herzleitungsstörungen wie QT-Verlängerung, QT-Intervall-Dispersion und Kardiotoxizität (Torsade de pointes) verbunden ist. Die meisten kardiologischen Nebenwirkungen traten jedoch bei Patienten auf, die eine Langzeit- oder Erhaltungstherapie mit Methadon erhielten. Eine signifikante dosisabhängige QTc-Verlängerung tritt normalerweise bei einer hohen Methadon-Dosis auf. Es ist unwahrscheinlich, dass eine einzelne Injektion von intravenösem Methadon in niedriger Dosis zu einer signifikanten Kardiotoxizität führt. In der Metaanalyse wurden keine Herzstörungen gemeldet.

LÜCKEN IN DER LITERATUR Nur wenige Studien haben intravenöses Methadon als Analgetikum bei chirurgischen Patienten untersucht, insbesondere gab es nicht viele Studien auf dem Gebiet der Herzanästhesie. Eine von Murphy et al. durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie zeigte, dass intraoperatives Methadon bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, Fentanyl überlegen ist. Im Vergleich zu Patienten, die Fentanyl erhielten, reduzierte Methadon nachweislich den Morphinverbrauch in den ersten 24 postoperativen Stunden und verbesserte die Schmerzwerte 12 Stunden nach der Extubation. Der Morphinbedarf verringerte sich in den ersten 24 Stunden nach der Extubation um 40 % und die Schwere der postoperativen Schmerzen verringerte sich in den ersten drei Tagen nach der Herzoperation um 30–40 %. Es gab nur eine Studie, in der die analgetische Wirksamkeit zwischen Methadon- und Morphingabe zum Zeitpunkt der Einleitung bei herzchirurgischen Patienten verglichen wurde. Es wurde gezeigt, dass Methadon den Opioidbedarf 24 Stunden nach der Operation senkt und das Auftreten von postoperativer Übelkeit und Erbrechen deutlich reduziert. Bisher gab es keine Studien zur Verwendung von Methadon bei Herzoperationen in der chinesischen Bevölkerung und keine zur Rolle von Methadon bei der Prävention chronischer postoperativer Schmerzen bei herzchirurgischen Patienten. Umfangreiche Literatur hat die ethnischen Unterschiede in der Schmerzwahrnehmung aufgezeigt und es wird postuliert, dass die endogene Schmerzmodulation ein Mechanismus für ethnische Unterschiede ist. Studien zum Vergleich von Kaukasiern und Asiaten, beispielsweise Chinesen und Indern, zeigten im Allgemeinen eine geringere Schmerztoleranz bei asiatischen Bevölkerungsgruppen. Das Hauptziel dieser Pilotstudie ist eine Machbarkeitsstudie zur Bewertung des Protokolls und der Wirkung von Methadon auf die akute und chronische Schmerzkontrolle nach offenen Herzoperationen im Vergleich zu einem herkömmlichen opioidbasierten Ansatz unter Verwendung von Morphin und Fentanyl. Darüber hinaus werden die Auswirkungen von Methadon auf den Opioidkonsum, opioidbedingte Nebenwirkungen, die Patientenzufriedenheit, die postoperativen Extubationszeiten und die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und auf der Intensivstation ermittelt.

Randomisierung und Verschleierung: Die Patienten werden randomisiert und erhalten entweder Methadon 0,2 mg/kg (maximale Dosis 20 mg) oder eine äquipotente Dosis Morphin, die in eine Spritze mit Kochsalzlösung auf insgesamt bis zu 50 ml gegeben wird, indem jeweils fortlaufend nummerierte, codierte, versiegelte, undurchsichtige Umschläge gezeichnet werden Enthält die Gruppenzuordnung entweder der Methadon- oder der Morphingruppe. Die versiegelten Umschläge für die Randomisierung werden von einem Dritten vorbereitet, der nicht weiter an der Studie teilnimmt. Die Studienspritzen mit der Arzneimittellösung werden von einer nicht an der Studie beteiligten Krankenschwester mit Blindkennzeichnung vorbereitet. Das für die Gruppenzuteilung blinde Team der Primärversorgung führt alle chirurgischen Eingriffe unter Verwendung standardisierter Techniken durch. Anästhesisten und Krankenschwestern, denen die Gruppenzuteilung nicht bekannt ist, zeichnen die Daten intraoperativ, auf der Intensivstation und in regelmäßigen Abständen auf den Herzstationen auf.

Zulassungskriterien Wir schließen erwachsene Patienten ab 18 Jahren ein, die sich einer elektiven Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), einer Klappenreparatur/-ersatz oder einem kombinierten CABG/Klappen-Eingriff mittels Sternotomie unterziehen, mit einer erwarteten Extubation innerhalb von 12 Stunden nach der Operation. Zu den Ausschlusskriterien gehören Notoperationen, Aortenoperationen, erneute Operationen, präoperatives Nierenversagen, das eine Nierenersatztherapie oder eine Kreatinin-Clearance <30 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) erfordert, Leberfunktionsstörung (Leberenzyme verdoppeln den oberen Grenzwert des Normalwerts) und LVEF <40 %, Bedarf an mechanischer hämodynamischer Unterstützung in der perioperativen Phase, Vorgeschichte chronischer Schmerzen oder wer regelmäßig Schmerzmittel einnahm (außer Paracetamol und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente), Vorgeschichte von psychiatrische Erkrankungen oder illegaler Drogenkonsum, intraoperativer Einsatz von Remifentanil und Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben.

Anästhesie und Eingriffe Alle Patienten erhalten eine Standardüberwachung für Herzoperationen. Eine Vollnarkose wird mit Midazolam 0,01–0,05 mg/kg eingeleitet. Fentanyl 2–5 µg/kg und Rocuronium 0,5–1 mg/kg zur Erleichterung der Intubation mit einem einlumigen Endotrachealtubus mit Manschette. Die Anästhesie wird mit einer Sevofluran- und Propofol-Infusion aufrechterhalten, die auf einen Bispektralindex von 40–60 abzielt. Das Studienmedikament (entweder Methadon 0,2 mg/kg oder Morphin in äquipotenter Dosis) wird in Blindkennzeichnung zum Zeitpunkt der Induktion durch intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Während der gesamten Operation wird kein weiteres Morphium verabreicht. Es werden keine anderen Analgetika (Paracetamol, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, Dexmedetomidin, Ketamin), Steroide oder Antiemetika intraoperativ verabreicht. Das Morphinprotokoll für patientenkontrollierte Analgesie (PCA) wird den Patienten 72 Stunden nach der Operation zur postoperativen Analgesie verschrieben. Orale Analgetika, einschließlich Paracetamol 1 g alle 6 Stunden und Dihydrocodein 30 mg dreimal täglich, werden vom elterlichen Operationsteam verschrieben. Am Ende der Operation werden die Patienten mit einer Propofol-Infusion auf der Intensivstation sediert. Die Propofol-Infusion wird bei der Aufnahme auf die Intensivstation gestoppt, um die Entwöhnung vom Beatmungsgerät zu erleichtern. Adaptive Support Ventilation (ASV) wird auf der Intensivstation zur Entwöhnung eingesetzt, wobei die Beatmungsparameter je nach Lungenmechanik und Anstrengung des Patienten angepasst werden. Die Schmerzen werden von Krankenschwestern auf der Intensivstation 4 Stunden nach Beendigung der Sedierung und dann alle 2 Stunden beurteilt. Nach der Extubation werden beim Patienten der Schmerzwert und der Grad der Sedierung nach 15 Minuten, 8 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden beurteilt. 1 mg Morphin wird Patienten über PCA verabreicht, wenn mehr als leichte Schmerzen festgestellt wurden. Jegliche Übelkeit oder Erbrechen sowie die Verwendung von Notfall-Antiemetika werden dokumentiert.