Dożylny metadon w leczeniu bólu po sternotomii w kardiochirurgii (MethadoneRCT)

BÓL W CHIRURGII KARDIOchirurgicznej Pomimo współczesnego postępu w leczeniu bólu i dostępności różnych metod przeciwbólowych, suboptymalna kontrola bólu pooperacyjnego pozostaje problemem u pacjentów kardiochirurgicznych. Ostry ból pooperacyjny jest częstym zjawiskiem u pacjentów kardiochirurgicznych, szczególnie w ciągu pierwszych 2 dni po operacji, i według doniesień ma co najmniej umiarkowane nasilenie. Ból pooperacyjny po operacji kardiochirurgicznej u dorosłych może mieć wiele aspektów. Ból może być spowodowany nacięciami chirurgicznymi i rozwarstwieniami, złamaniem mostka lub niecałkowitym zagojeniem kości, wieloma kaniulami drenażowymi i rurkami klatki piersiowej oraz infekcjami ran mostka. Źle kontrolowany ostry ból pooperacyjny wiąże się z niekorzystnymi skutkami fizjologicznymi, które utrudniają powrót do zdrowia pacjentów kardiochirurgicznych. Jest to związane ze zmniejszoną satysfakcją pacjenta, opóźnionym chodzeniem pooperacyjnym i rozwojem przewlekłego bólu pooperacyjnego (CPSP). Zaobserwowano związek między bólem po sternotomii a powikłaniami płucnymi, a aktywacja układu współczulnego wtórna do bólu może powodować niedokrwienie mięśnia sercowego i arytmie. Wskazano również, że kontrola bólu jest jednym z głównych problemów pacjentów kardiochirurgicznych przebywających na oddziałach intensywnej terapii. Dlatego optymalna kontrola bólu ostrego może nie tylko poprawić wyniki kliniczne, ale także poprawić satysfakcję pacjenta po operacji kardiochirurgicznej.

Ból pooperacyjny utrzymujący się dłużej niż normalny czas gojenia tkanek jest coraz częściej uznawany za ważne powikłanie po różnego rodzaju operacjach. Według Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Bólem CPSP definiuje się jako utrzymujący się ból w miejscu zabiegu chirurgicznego lub w obszarze skierowanym przez co najmniej 3 miesiące po zabiegu chirurgicznym. CPSP jest powszechne po operacji kardiochirurgicznej. Zgłaszana częstość występowania wynosiła od 28% do 56% do 2 lat po operacji. W rozwój przewlekłego bólu po sternotomii zaangażowanych jest kilka mechanizmów. Należą do nich rozwarstwienie, uwięzienie nerwów przez druty mostkowe, cofnięcie mostka, złamania żeber i nerwoból międzyżebrowy w wyniku uszkodzenia nerwów podczas rozwarstwiania tętnicy sutkowej wewnętrznej podczas pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). Ponadto źle kontrolowany ból jest ogólnym czynnikiem ryzyka rozwoju CPSP. Wszystkie mogą stymulować uwalnianie cytokin prozapalnych, które uwrażliwiają doprowadzające włókna nocyceptywne, powodując przewlekły ból. CPSP może wpłynąć na codzienne funkcjonowanie i jakość życia pacjentów, a także zwiększyć koszty opieki zdrowotnej. Badanie CARDpain wykazało, że wśród osób z CPSP u ponad 50% pacjentów wystąpiły istotne zakłócenia związane z bólem w codziennych czynnościach (obowiązki rodzinne i domowe, rekreacja i praca) po 3, 6 i 12 miesiącach po operacji kardiochirurgicznej. Dlatego też, oprócz optymalnej kontroli bólu ostrego, równie ważne jest zapobieganie i leczenie CPSP, aby zapewnić naszym pacjentom większą satysfakcję i jakość życia.

WYZWANIA W LECZENIU BÓLU Dożylne opioidy, takie jak fentanyl i morfina, stanowią podstawę znieczulenia okołooperacyjnego w kardiochirurgii, podawane albo w postaci przerywanych bolusów, albo za pomocą urządzenia kontrolowanego przez pacjenta. Podstawowym problemem związanym z tym mechanizmem dostarczania jest to, że mogą wystąpić znaczne wahania stężenia opioidów w surowicy, powodujące skutki od niewystarczającego działania przeciwbólowego po przedawkowanie i depresję oddechową. Te maksymalne i minimalne wartości działania przeciwbólowego, które występują podczas przerywanego podawania opioidów, mogą wyjaśniać nieoptymalną kontrolę bólu w początkowym okresie pooperacyjnym. W przeciwieństwie do sporadycznego podawania krótko działających opioidów, takich jak morfina i fentanyl, można rozważyć podanie pojedynczej dawki metadonu. Metadon był tradycyjnie stosowany w leczeniu raka i bólu przewlekłego. Można go podawać doustnie, dożylnie i innymi drogami pozajelitowymi. Pomimo tego, że jest często stosowaną alternatywą dla morfiny, pozostaje stosunkowo niewidoczna w warunkach okołooperacyjnych. Metadon jest wyjątkowym opioidem, który może zapewnić kilka istotnych potencjalnych korzyści pacjentom chirurgicznym w okresie okołooperacyjnym. Jest silnym agonistą receptora mu, charakteryzującym się szybkim początkiem i najdłuższym okresem półtrwania (24–36 godzin) spośród klinicznie stosowanych opioidów. Według badania farmakokinetycznego, stężenie metadonu w miejscu działania na ośrodkowy układ nerwowy szybko równoważy się ze stężeniem w osoczu, czego dowodem jest krótki czas opóźnienia pomiędzy stężeniem w osoczu a działaniem (t1/2ke0 4 min). Jest to porównywalne z szybkim początkiem i zrównoważeniem przedziału działania fentanylu i sulfentanylu (5-6 min), i odwrotnie, z powolnym czasem wystąpienia morfiny, gdzie według doniesień t1/2ke0 przekracza 4 godziny. Ponadto, jak omówiono w artykule redakcyjnym, gdy metadon podaje się w dawce 20 mg lub większej, czas trwania działania przeciwbólowego jest zbliżony do okresu półtrwania wynoszącego 24–36 godzin. Dlatego pojedyncza dawka dożylna 20 mg podana osobie dorosłej podczas wprowadzenia znieczulenia powinna zapewnić szybki początek i znaczną ulgę w bólu do 1-2 dni po operacji, czyli w okresie, w którym według doniesień występuje najwyższa ocena bólu po operacji kardiochirurgicznej. Metadon jest także antagonistą receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Donoszono, że ma właściwości przeciwhiperalgetyczne i antyalodyniczne, co jest ważne w zapobieganiu uczuleniu na ból i rozwojowi CPSP, co wiąże się z wysokim ryzykiem u pacjentów kardiochirurgicznych.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE METADONU Metadon ma takie same skutki uboczne związane z opioidami, jak w przypadku wielu innych opioidów, takie jak nudności i wymioty, senność i depresja oddechowa. Według metaanalizy przeprowadzonej w 2020 r., która obejmowała siedem randomizowanych, kontrolowanych badań dotyczących śródoperacyjnego stosowania metadonu podawanego dożylnie, w czterech badaniach nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. Jedno z badań wykazało, że u pacjentów, którzy otrzymali śródoperacyjnie metadon, po 24 godzinach od zabiegu wystąpiła większa sedacja w porównaniu z grupą kontrolną. Jedno z badań wykazało, że w okresie pooperacyjnym w grupie otrzymującej śródoperacyjną morfinę uzyskano większą sedację w porównaniu z grupą metadonową. Nie wykazano, aby metadon powodował większą częstość występowania nudności i wymiotów pooperacyjnych w porównaniu z grupą przyjmującą morfinę. Zgłaszano związek metadonu z zaburzeniami przewodzenia w sercu, takimi jak wydłużenie odstępu QT, rozproszenie odstępu QT i kardiotoksyczność (torsade de pointes). Jednakże większość działań niepożądanych ze strony serca obserwowano u pacjentów leczonych metadonem przez dłuższy czas lub podtrzymująco. Znaczące, zależne od dawki wydłużenie odstępu QTc zwykle występuje po zastosowaniu dużych dawek metadonu. Jest mało prawdopodobne, aby pojedyncze wstrzyknięcie dożylnego metadonu w małej dawce spowodowało znaczną kardiotoksyczność. W metaanalizie nie zgłoszono żadnych zaburzeń serca.

LUKI W LITERATURACH Tylko w kilku badaniach oceniano dożylne stosowanie metadonu jako leku przeciwbólowego u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, w szczególności nie przeprowadzono wielu badań w dziedzinie znieczulenia kardiologicznego. Randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzone przez Murphy'ego i wsp. wykazało, że śródoperacyjny metadon jest skuteczniejszy od fentanylu u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym. Wykazano, że metadon zmniejsza spożycie morfiny w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji i poprawia ocenę bólu po 12 godzinach od ekstubacji w porównaniu z pacjentami otrzymującymi fentanyl. Zapotrzebowanie na morfinę zmniejszyło się o 40% w ciągu pierwszych 24 godzin po ekstubacji, a nasilenie bólu pooperacyjnego zmniejszyło się o 30–40% w ciągu pierwszych trzech dni po operacji kardiochirurgicznej. Przeprowadzono tylko jedno badanie porównujące skuteczność przeciwbólową metadonu i morfiny podawanej w czasie indukcji u pacjentów kardiochirurgicznych. Wykazano, że metadon zmniejsza zapotrzebowanie na opioidy w 24 godziny po operacji i znacząco zmniejsza częstość występowania nudności i wymiotów pooperacyjnych. Jak dotąd nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących stosowania metadonu w kardiochirurgii w populacji chińskiej, ani żadnych badań dotyczących roli metadonu w zapobieganiu przewlekłemu bólowi pooperacyjnemu u pacjentów kardiochirurgicznych. W obszernej literaturze wykazano różnice etniczne w odczuwaniu bólu i postuluje się, że endogenna modulacja bólu jest mechanizmem różnic etnicznych. Badania porównujące rasy kaukaskiej i Azjatów, np. Chińczyków i Hindusów, ogólnie wykazały niższą tolerancję na ból w populacjach azjatyckich. Głównym celem tego badania pilotażowego jest studium wykonalności mające na celu ocenę protokołu i wpływu metadonu na kontrolę bólu ostrego i przewlekłego po operacji na otwartym sercu w porównaniu z konwencjonalnym podejściem opartym na opioidach, z zastosowaniem morfiny i fentanylu. Ponadto zostanie określony wpływ metadonu na spożycie opioidów, działania niepożądane związane z opioidami, satysfakcję pacjenta, czas ekstubacji pooperacyjnej oraz długość pobytu w szpitalu i na OIOM-ie.

Randomizacja i ukrywanie Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej metadon w dawce 0,2 mg/kg (maksymalna dawka 20 mg) lub równoważną dawkę morfiny, dodaną do strzykawki zawierającej sól fizjologiczną w sumie do 50 ml, poprzez wyciągnięcie kolejno ponumerowanych, zakodowanych, zapieczętowanych, nieprzezroczystych kopert każda zawierające przypisanie grupowe metadonu lub grupy morfiny. Zapieczętowane koperty do randomizacji zostaną przygotowane przez stronę trzecią, która nie bierze już udziału w badaniu. Strzykawki do badania zawierające roztwór leku zostaną przygotowane przez pielęgniarkę niezaangażowaną w badanie i oznakowane na ślepo. Zespół podstawowej opieki zdrowotnej, nieświadomy przydziału grup, będzie wykonywał wszystkie zabiegi chirurgiczne przy użyciu standardowych technik. Anestezjolodzy i pielęgniarki nieświadomi przydziału grup będą rejestrować dane śródoperacyjnie, na oddziałach intensywnej terapii oraz w regularnych odstępach czasu na oddziałach kardiologicznych.

Kryteria kwalifikacyjne Do badania uwzględnimy dorosłych pacjentów w wieku 18 lat lub starszych, poddawanych planowemu pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG), naprawie/wymianie zastawki lub skojarzonemu zabiegowi CABG/zastawki poprzez sternotomię, z przewidywaną ekstubacją w ciągu 12 godzin od operacji. Kryteria wykluczenia obejmują pilną operację, operację aorty, ponowną operację, przedoperacyjną niewydolność nerek wymagającą leczenia nerkozastępczego lub klirens kreatyniny < 30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), dysfunkcję wątroby (enzymy wątrobowe dwukrotnie górna granica normy), LVEF < 40 %, konieczność mechanicznego wspomagania hemodynamicznego w okresie okołooperacyjnym, przebyty ból przewlekły lub regularne przyjmowanie leków przeciwbólowych (z wyjątkiem paracetamolu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych), przebyta choroba psychiczna lub nielegalnych narkotyków, śródoperacyjne stosowanie remifentanylu i brak możliwości wyrażenia świadomej zgody.

Znieczulenie i interwencje Wszyscy pacjenci będą objęci standardowym monitorowaniem podczas operacji kardiochirurgicznej. Znieczulenie ogólne zostanie wywołane midazolamem w dawce 0,01-0,05mg/kg, fentanyl 2–5 mcg/kg i rokuronium 0,5–1 mg/kg w celu ułatwienia intubacji za pomocą rurki dotchawiczej z mankietem o pojedynczym świetle. Znieczulenie będzie podtrzymywane wlewem sewofluranu i propofolu o docelowym wskaźniku Bispectral Index 40-60. Badany lek (metadon 0,2 mg/kg lub morfina w równoważnej dawce) w ślepej próbie będzie podawany w momencie indukcji w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Przez cały czas trwania operacji nie będzie podawana żadna morfina. Śródoperacyjnie nie będą podawane żadne inne leki przeciwbólowe (paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne, deksmedetomidyna, ketamina), steroidy ani leki przeciwwymiotne. Protokół analgezji kontrolowanej przez pacjenta (PCA) będzie przepisywany pacjentom na 72 godziny po operacji w celu uzyskania analgezji pooperacyjnej. Doustne leki przeciwbólowe, w tym paracetamol 1 g co 6 godzin i dihydrokodeina 30 mg trzy razy dziennie, zostaną przepisane przez macierzysty zespół chirurgiczny. Po zakończeniu operacji pacjenci będą poddawani sedacji wlewem propofolu na oddział intensywnej terapii. Wlew propofolu zostanie przerwany po przyjęciu na oddział intensywnej terapii, aby ułatwić odłączenie pacjenta od respiratora. Adaptacyjna wentylacja wspomagająca (ASV) jest stosowana na oddziałach intensywnej terapii podczas odzwyczajania się od matki i dostosowuje parametry wentylacji w zależności od mechaniki płuc pacjenta i wysiłku. Ból będzie oceniany przez pielęgniarki na OIOM-ie po 4 godzinach od zaprzestania sedacji, a następnie raz na 2 godziny. Po ekstubacji pacjent będzie oceniany pod kątem bólu i poziomu sedacji po 15 minutach, 8 godzinach, 12 godzinach, 24 godzinach, 48 godzinach i 72 godzinach. Jeśli stwierdzono ból o nasileniu większym niż łagodny, pacjentowi zostanie podany 1 mg morfiny za pomocą PCA. Wszelkie nudności lub wymioty oraz zastosowanie doraźnych leków przeciwwymiotnych zostaną udokumentowane.