Metadona intravenosa para el control del dolor de esternotomía en cirugía cardíaca (MethadoneRCT)

DOLOR EN CIRUGÍA CARDIACA A pesar de las mejoras modernas en el tratamiento del dolor y la disponibilidad de diferentes modalidades analgésicas, el control subóptimo del dolor posoperatorio sigue siendo un problema en los pacientes de cirugía cardíaca. El dolor posoperatorio agudo es común entre los pacientes de cirugía cardíaca, particularmente dentro de los primeros 2 días después de la cirugía, y se informa que tiene una intensidad al menos moderada. El dolor posoperatorio después de una cirugía cardíaca en adultos puede tener muchas facetas. El dolor puede ser causado por incisiones y disecciones quirúrgicas, fractura de esternón o curación ósea incompleta, múltiples cánulas de drenaje y tubos torácicos e infecciones de la herida del esternón. El dolor posoperatorio agudo mal controlado se asocia con resultados fisiológicos adversos que perjudican la recuperación de los pacientes de cirugía cardíaca. Se asocia con una disminución de la satisfacción del paciente, un retraso en la deambulación posoperatoria y el desarrollo de dolor posquirúrgico crónico (CPSP). Se ha observado la asociación entre el dolor de la esternotomía y las complicaciones pulmonares, y la activación simpática secundaria al dolor puede inducir isquemia miocárdica y arritmias. El control del dolor también se ha señalado como una de las principales preocupaciones de los pacientes de cirugía cardíaca en la unidad de cuidados intensivos. Por lo tanto, un control óptimo del dolor agudo no sólo puede mejorar los resultados clínicos, sino que también mejora la satisfacción del paciente después de la cirugía cardíaca.

El dolor posoperatorio que persiste más allá del tiempo normal de curación del tejido se reconoce cada vez más como una complicación importante después de diversos tipos de cirugía. Según la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, el CPSP se define como la persistencia del dolor en el sitio quirúrgico o área referida, al menos 3 meses después del procedimiento quirúrgico. CPSP es común después de una cirugía cardíaca. La incidencia informada fue del 28% al 56% hasta 2 años después de la operación. Se han implicado varios mecanismos en el desarrollo del dolor crónico después de la esternotomía. Estos incluyen disección, atrapamiento de nervios por cables esternales, retracción esternal, fracturas de costillas y neuralgia intercostal como consecuencia del daño a los nervios durante la disección de la arteria mamaria interna durante el injerto de derivación de arteria coronaria (CABG). Además, el dolor mal controlado ha sido un factor de riesgo general para el desarrollo de CPSP. Todos pueden estimular la liberación de citoquinas proinflamatorias que sensibilizan las fibras nociceptivas aferentes para causar dolor crónico. CPSP tiene el potencial de afectar el funcionamiento diario y la calidad de vida de los pacientes, además de aumentar los costos de atención médica. El estudio CARDpain informó que entre las personas con CPSP, más del 50% tenía interferencias significativas relacionadas con el dolor con las actividades de la vida diaria (responsabilidades familiares y domésticas, recreación y empleo) a los 3, 6 y 12 meses después de la cirugía cardíaca. Por lo tanto, además del control óptimo del dolor agudo, es igualmente importante prevenir y controlar el CPSP, para garantizar una mejor satisfacción y calidad de vida de nuestros pacientes.

DESAFÍOS EN EL MANEJO DEL DOLOR Los opioides intravenosos como el fentanilo y la morfina han sido el pilar de la analgesia perioperatoria para la cirugía cardíaca, ya sea mediante bolos intermitentes o mediante un dispositivo controlado por el paciente. El principal problema con este mecanismo de administración es que pueden ocurrir fluctuaciones significativas en las concentraciones séricas de opioides, lo que resulta en efectos que van desde analgesia inadecuada hasta sobredosis y depresión respiratoria. Estos picos y valles de analgesia que ocurren con la administración intermitente de opioides pueden explicar el control subóptimo del dolor durante el período postoperatorio inicial. A diferencia de la administración intermitente de opioides de acción corta como la morfina y el fentanilo, se puede considerar la administración de una dosis única de metadona. La metadona se utilizaba convencionalmente en el tratamiento del cáncer y del dolor crónico. Puede administrarse por vía oral, intravenosa y otras vías parenterales. A pesar de ser una alternativa de uso frecuente a la morfina, sigue siendo relativamente invisible en entornos perioperatorios. La metadona es un opioide único que puede proporcionar varios beneficios potenciales importantes para los pacientes quirúrgicos en el período perioperatorio. Es un potente agonista del receptor mu con un inicio rápido y una vida media más larga (24-36 horas) que los opioides utilizados clínicamente. Según un estudio farmacocinético, la concentración de metadona en el sitio de efecto del sistema nervioso central se equilibra rápidamente con las concentraciones plasmáticas, lo que se evidencia por un breve desfase entre las concentraciones plasmáticas y los efectos (t1/2ke0 4 min). Esto es comparable al inicio rápido y al equilibrio del compartimento de efectos del fentanilo y el sulfentanilo (5 a 6 minutos), y en contraste con el tiempo de inicio lento de la morfina, donde se ha informado que t1/2ke0 excede las 4 horas. Además, como se reseña en un editorial, cuando se administra metadona en una dosis de 20 mg o más, la duración de la analgesia se aproxima a la vida media de 24 a 36 horas. Por lo tanto, una dosis intravenosa única de 20 mg administrada a un adulto durante la inducción de la anestesia debería proporcionar un inicio rápido y un alivio significativo del dolor hasta 1 o 2 días después de la operación, que es el período que, según se informa, tiene la puntuación de dolor más alta después de la cirugía cardíaca. La metadona también es un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Se ha informado que posee propiedades antihiperanalgésicas y antialodínicas, lo que es importante para prevenir la sensibilización al dolor y el desarrollo de CPSP, que es de alto riesgo en pacientes quirúrgicos cardíacos.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA METADONA La metadona comparte los mismos efectos secundarios relacionados con los opioides que muchos otros opioides, como náuseas y vómitos, somnolencia y depresión respiratoria. Según un metanálisis realizado en 2020 que incluyó siete ensayos controlados aleatorios sobre el uso intraoperatorio de metadona intravenosa, cuatro estudios no informaron eventos adversos. Un estudio informó que los pacientes que recibieron metadona intraoperatoria experimentaron más sedación en comparación con el grupo de control 24 horas después de la cirugía. Un estudio informó que el grupo de morfina intraoperatoria tuvo más sedación en comparación con el grupo de metadona durante el período posoperatorio. No se demostró que la metadona tuviera una mayor incidencia de náuseas y vómitos posoperatorios en comparación con el grupo de morfina. Se ha informado que la metadona está asociada con anomalías de la conducción cardíaca, como prolongación del intervalo QT, dispersión del intervalo QT y cardiotoxicidad (Torsade de pointes). Sin embargo, la mayoría de los efectos secundarios relacionados con el corazón se observaron en pacientes en tratamiento prolongado o de mantenimiento con metadona. Por lo general, se produce una prolongación significativa del intervalo QTc dependiente de la dosis con dosis altas de metadona. Es poco probable que una única inyección de metadona intravenosa en dosis bajas produzca cardiotoxicidad significativa. No se informaron alteraciones cardíacas en el metanálisis.

BRECHAS EN LA LITERATURA Sólo unos pocos ensayos han estudiado la metadona intravenosa como analgésico en pacientes quirúrgicos; en particular, no se han realizado muchos estudios en el campo de la anestesia cardíaca. Un ensayo controlado aleatorio realizado por Murphy et al demostró que la metadona intraoperatoria es superior al fentanilo en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Se demostró que la metadona reduce el consumo de morfina en las primeras 24 horas posoperatorias y mejora las puntuaciones de dolor a las 12 horas después de la extubación en comparación con los pacientes que reciben fentanilo. Hubo una reducción del 40% en el requerimiento de morfina durante las primeras 24 horas después de la extubación, y la intensidad del dolor postoperatorio disminuyó entre un 30 y un 40% durante los primeros tres días después de la cirugía cardíaca. Sólo hubo un estudio que comparó la eficacia analgésica entre la administración de metadona y morfina en el momento de la inducción en pacientes de cirugía cardíaca. Se demostró que la metadona reduce la necesidad de opioides a las 24 horas del posoperatorio y reduce significativamente la incidencia de náuseas y vómitos posoperatorios. Hasta el momento no se han realizado estudios sobre el uso de metadona para cirugía cardíaca en poblaciones chinas, ni ninguno sobre el papel de la metadona para la prevención del dolor posquirúrgico crónico en pacientes de cirugía cardíaca. Literatura sustancial ha demostrado las diferencias étnicas en la percepción del dolor y se postula que la modulación endógena del dolor es un mecanismo para las diferencias étnicas. Los estudios que compararon a caucásicos y asiáticos, como chinos e indios, generalmente demostraron una menor tolerancia al dolor en las poblaciones asiáticas. El objetivo principal de esta prueba piloto es un estudio de viabilidad para evaluar el protocolo y el efecto de la metadona en el control del dolor agudo y crónico después de una cirugía cardíaca abierta, en comparación con el enfoque convencional basado en opioides que utiliza morfina y fentanilo. Además, se determinarán los efectos de la metadona sobre el consumo de opioides, los efectos secundarios relacionados con los opioides, la satisfacción del paciente, los tiempos de extubación posoperatoria y la duración de la estancia en el hospital y la UCI.

Aleatorización y ocultamiento Los pacientes serán asignados al azar para recibir metadona 0,2 mg/kg (dosis máxima 20 mg) o una dosis equipotente de morfina, agregando a una jeringa que contiene solución salina hasta 50 ml en total, extrayendo sobres opacos, sellados, codificados y numerados secuencialmente cada uno. que contiene la asignación de grupo de metadona o morfina. Los sobres sellados para la aleatorización serán preparados por un tercero que ya no participa en el estudio. Las jeringas del estudio que contienen la solución del fármaco serán preparadas por una enfermera que no participa en el estudio con etiquetado ciego. El equipo de atención primaria, cegado a la asignación de grupos, realizará todos los procedimientos quirúrgicos utilizando técnicas estandarizadas. Los anestesistas y enfermeras cegados a la asignación de grupos registrarán datos intraoperatoriamente, en la UCI y a intervalos regulares en las salas cardíacas.

Criterios de elegibilidad Incluiremos pacientes adultos de 18 años o más, sometidos a injerto de derivación de arteria coronaria electivo (CABG), reparación/reemplazo de válvula o procedimiento combinado de CABG/válvula mediante esternotomía, con una extubación esperada dentro de las 12 horas posteriores a la cirugía. Los criterios de exclusión incluyen cirugía de emergencia, cirugía aórtica, reoperación, insuficiencia renal preoperatoria que requiera terapia de reemplazo renal o aclaramiento de creatinina <30 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault), disfunción hepática (enzimas hepáticas dos veces el límite superior normal), FEVI <40 %, requerimiento de soporte hemodinámico mecánico en el período perioperatorio, antecedentes de dolor crónico o que usaban regularmente analgésicos (excepto paracetamol y antiinflamatorios no esteroides), antecedentes de enfermedades psiquiátricas o drogas ilícitas uso, uso intraoperatorio de remifentanilo y no poder dar consentimiento informado.

Anestesia e intervenciones Todos los pacientes recibirán un seguimiento estándar para cirugía cardíaca. La anestesia general se inducirá con midazolam 0,01-0,05 mg/kg, fentanilo 2-5 mcg/kg y rocuronio 0,5-1 mg/kg para facilitar la intubación con tubo endotraqueal con balón de una sola luz. La anestesia se mantendrá con infusión de sevoflurano y propofol cuyo objetivo es el índice biespectral 40-60. El fármaco del estudio (ya sea metadona 0,2 mg/kg o morfina en dosis equipotente) en etiquetado ciego se administrará en el momento de la inducción mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. No se administrará más morfina durante la operación. No se administrarán intraoperatoriamente otros analgésicos (paracetamol, agentes antiinflamatorios no esteroides, dexmedetomidina, ketamina), esteroides o antieméticos. Se prescribirá a los pacientes un protocolo de morfina de analgesia controlada por el paciente (PCA) durante 72 horas después de la operación para analgesia posoperatoria. El equipo quirúrgico de padres prescribirá analgésicos orales, incluido paracetamol 1 g cada 6 horas y dihidrocodeína 30 mg tres veces al día. Al final de la operación, los pacientes permanecerán sedados con infusión de propofol en la UCI. La infusión de propofol se detendrá al ingresar a la UCI para facilitar el destete del ventilador. La ventilación de soporte adaptativo (ASV) se utiliza en la UCI para el destete, que ajusta los parámetros de ventilación según la mecánica pulmonar y el esfuerzo del paciente. Las enfermeras de la UCI evaluarán el dolor 4 horas después de suspender la sedación y luego una vez cada 2 horas. Tras la extubación, se evaluará al paciente la puntuación de dolor y el nivel de sedación a los 15 min, 8 h, 12 h, 24 h, 48 h y 72 h. Se administrará 1 mg de morfina mediante PCA a los pacientes si se observa dolor de gravedad superior a leve. Se documentarán las náuseas o vómitos y el uso de antieméticos de rescate.