Intravenøs metadon til sternotomi smertekontrol i hjertekirurgi (MethadoneRCT)

SMERTER VED HJERTEKIRURGI På trods af moderne forbedringer i smertebehandling og tilgængelighed af forskellige smertestillende modaliteter, er suboptimal postoperativ smertekontrol fortsat et problem hos hjertekirurgiske patienter. Akutte postoperative smerter er almindelige blandt hjertekirurgiske patienter, især inden for de første 2 dage efter operationen, med rapporteret mindst moderat intensitet. Der kan være mange facetter for postoperative smerter efter hjertekirurgi hos voksne. Smerter kan være forårsaget af kirurgiske snit og dissektioner, brystfraktur eller ufuldstændig knogleheling, flere dræningskanyler og brystrør og brystsårinfektioner. Dårligt kontrollerede akutte postoperative smerter er forbundet med uønskede fysiologiske resultater, der hæmmer helbredelsen af ​​hjertekirurgiske patienter. Det er forbundet med nedsat patienttilfredshed, forsinket postoperativ ambulation og udvikling af kronisk postkirurgisk smerte (CPSP). Forbindelsen mellem sternotomismerter og lungekomplikationer er blevet observeret, og den sympatiske aktivering sekundært til smerte kan inducere myokardieiskæmi og arytmier. Smertekontrol er også blevet påpeget som en af ​​de største bekymringer for hjertekirurgiske patienter på intensivafdeling. Derfor kan optimal akut smertekontrol ikke kun forbedre de kliniske resultater, men forbedrer også patienttilfredsheden efter hjertekirurgi.

Postoperative smerter, der vedvarer ud over den normale tid for vævsheling, anerkendes i stigende grad som en vigtig komplikation efter forskellige typer operationer. Ifølge International Association for Study of Pain er CPSP defineret som vedvarende smerte på operationsstedet eller det henviste område, mindst 3 måneder efter den kirurgiske procedure. CPSP er almindeligt efter hjertekirurgi. Den rapporterede forekomst var 28 % til 56 % op til 2 år postoperativt. Flere mekanismer har været involveret i udviklingen af ​​kroniske smerter efter sternotomi. Disse omfatter dissektion, nerveindfangning af sternaltråde, sternal tilbagetrækning, ribbensfrakturer og interkostal neuralgi som følge af nerveskade under dissektion af den indre brystarterie under koronararterie-bypasstransplantat (CABG). Desuden har dårligt kontrollerede smerter været en generel risikofaktor for udvikling af CPSP. Alle kan stimulere frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, som sensibiliserer de afferente nociceptive fibre til at forårsage kronisk smerte. CPSP har potentiale til at påvirke daglige funktioner og patienters livskvalitet samt øge sundhedsomkostningerne. CARDpain-undersøgelsen rapporterede, at blandt dem med CPSP havde over 50 % signifikante smerterelaterede forstyrrelser i dagligdagens aktiviteter (familie- og hjemmeansvar, rekreation og beskæftigelse) 3, 6 og 12 måneder efter hjertekirurgi. Derfor er det, udover optimal akut smertekontrol, lige så vigtigt at forebygge og håndtere CPSP, for at sikre bedre tilfredshed og livskvalitet for vores patienter.

UDFORDRINGER I SMERTEBEHANDLING Intravenøse opioider såsom fentanyl og morfin har været grundpillen i perioperativ analgesi til hjertekirurgi, enten ved intermitterende bolus eller gennem en patientstyret enhed. Det primære problem med denne leveringsmekanisme er, at betydelige udsving i serumopioidkoncentrationer kan forekomme, hvilket resulterer i virkninger, der spænder fra utilstrækkelig analgesi til overdosis og respirationsdepression. Disse toppe og lavpunkter af analgesi, der opstår ved intermitterende opioideradministration, kan forklare den suboptimale smertekontrol i den indledende postoperative periode. I modsætning til intermitterende administration af korttidsvirkende opioider, såsom morfin og fentanyl, kan en enkelt dosisadministration af metadon overvejes. Metadon blev konventionelt brugt til behandling af kræft og kronisk smerte. Det kan administreres via oral, intravenøs og andre parenterale veje. På trods af at det er et ofte brugt alternativ til morfin, forbliver det relativt usynligt i perioperative omgivelser. Metadon er et unikt opioid, der kan give flere vigtige potentielle fordele for kirurgiske patienter i den perioperative periode. Det er en potent mu-receptoragonist med hurtig indtræden og længst halveringstid (24-36 timer) af de klinisk anvendte opioider. Ifølge en farmakokinetisk undersøgelse ækvilibrerer metadonkoncentrationen på centralnervesystemets effektsted hurtigt med plasmakoncentrationerne, hvilket fremgår af en kort forsinkelsestid mellem plasmakoncentrationer og effekter (t1/2ke0 4min). Dette kan sammenlignes med den hurtige indsættende og effektkompartment-ækvilibrering af fentanyl og sulfentanil (5-6 min), og i modsætning hertil den langsomme begyndelsestid for morfin, hvor t1/2ke0 er blevet rapporteret at overstige 4 timer. Derudover, som beskrevet i en redaktionel, når metadon administreres i en dosis på 20 mg eller højere, er varigheden af ​​analgesien tilnærmet halveringstiden på 24-36 timer. Derfor bør en enkelt intravenøs dosis på 20 mg administreret til en voksen ved induktion af anæstesi give en hurtig indtræden og signifikant smertelindring op til 1-2 dage postoperativt, hvilket er den periode, der rapporteres at have den højeste smertescore efter hjertekirurgi. Metadon er også en N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorantagonist. Det er blevet rapporteret at have anti-hyperanalgetiske og anti-allodyniske egenskaber, hvilket er vigtigt for at forhindre smertesensibilisering og udvikling af CPSP, som er af høj risiko hos hjertekirurgiske patienter.

BIVIRKNINGER AF METADON Metadon deler de samme opioid-relaterede bivirkninger som med mange andre opioider, såsom kvalme og opkastning, døsighed og respirationsdepression. Ifølge en meta-analyse i 2020, som omfattede syv randomiserede kontrollerede forsøg med intraoperativ brug af intravenøs metadon, rapporterede fire undersøgelser ingen bivirkninger. En undersøgelse rapporterede, at de patienter, der modtog intraoperativ metadon, oplevede mere sedation sammenlignet med kontrolgruppen 24 timer efter operationen. En undersøgelse rapporterede, at den intraoperative morfingruppe havde mere sedation sammenlignet med metadongruppen i den postoperative periode. Metadon viste sig ikke at have en højere forekomst af postoperativ kvalme og opkastning sammenlignet med morfingruppen. Metadon er blevet rapporteret at være forbundet med hjerteledningsabnormiteter såsom QT-forlængelse, QT-intervalspredning og kardiotoksicitet (Torsade de pointes). De fleste af de hjerterelaterede bivirkninger blev dog set hos patienter i langvarig eller vedligeholdelsesbehandling med metadon. Signifikant dosisafhængig QTc-forlængelse forekommer sædvanligvis ved en høj dosis metadon. En enkelt injektion af intravenøs metadon i lav dosis vil sandsynligvis ikke resultere i signifikant kardiotoksicitet. Ingen hjerteforstyrrelser blev rapporteret fra metaanalysen.

HULLER I LITTERATURERNE Kun få forsøg har undersøgt intravenøs metadon som analgetikum hos kirurgiske patienter, især har der ikke været mange undersøgelser inden for hjerteanæstesi. Et randomiseret kontrolleret forsøg udført af Murphy et al. viste, at intraoperativ metadon er bedre end fentanyl for patienter, der gennemgår hjertekirurgi. Metadon blev påvist at reducere morfinforbruget i de første 24 postoperative timer og forbedrede smertescore 12 timer efter ekstubation sammenlignet med patienter, der fik fentanyl. Der var 40 % reduktion i morfinbehovet i løbet af de første 24 timer efter ekstubation, og sværhedsgraden af ​​postoperative smerter blev reduceret med 30-40 % i løbet af de første tre dage efter hjertekirurgi. Der var kun én undersøgelse, der sammenlignede den analgetiske virkning mellem metadon og morfin på tidspunktet for induktion hos hjertekirurgiske patienter. Metadon blev vist at reducere opioidbehovet 24 timer postoperativt og signifikant reducere forekomsten af ​​postoperativ kvalme og opkastning. Hidtil har der ikke været nogen undersøgelser af brugen af ​​metadon til hjertekirurgi i kinesiske befolkninger, og ingen af ​​metadons rolle til forebyggelse af kroniske post-kirurgiske smerter hos hjertekirurgiske patienter. Væsentlig litteratur har vist de etniske forskelle i smerteopfattelse, og endogen smertemodulation postuleres at være en mekanisme for etniske forskelle. Undersøgelser, der sammenlignede kaukasiere og asiater, såsom kinesere og indere, viste generelt lavere smertetolerance i asiatiske befolkninger. Det primære formål med dette pilotforsøg er et gennemførlighedsstudie til at evaluere protokollen og virkningen af ​​metadon på akut og kronisk smertekontrol efter åben hjertekirurgi sammenlignet med konventionel opioidbaseret tilgang med morfin og fentanyl. Derudover vil virkningerne af metadon på opioiderforbrug, opioidrelaterede bivirkninger, patienttilfredshed, postoperative ekstubationstider og varighed af liggetid på hospital og intensivafdeling blive fastlagt.

Randomisering og fortielse Patienter vil blive randomiseret til at modtage enten metadon 0,2 mg/kg (maksimal dosis 20 mg) eller en ækvipotent dosis af morfin, tilføjet til en sprøjte indeholdende saltvand lavet op til 50 ml i alt, ved at trække sekventielt nummererede, kodede forseglede, uigennemsigtige kuverter hver. indeholdende gruppetildelingen af ​​enten metadon- eller morfingruppen. De forseglede kuverter til randomisering vil blive forberedt af en tredjepart, som ikke deltager yderligere i undersøgelsen. Studiesprøjterne, der indeholder lægemiddelopløsningen, vil blive klargjort af en sygeplejerske, der ikke er involveret i undersøgelsen, med blind mærkning. Det primære plejeteam, blindet over for gruppetildelingen, vil udføre alle kirurgiske procedurer ved hjælp af standardiserede teknikker. Anæstesilæger og sygeplejersker, der er blindet for gruppetildeling, vil registrere data intraoperativt, på intensivafdeling og med jævne mellemrum på hjerteafdelingerne.

Berettigelseskriterier Vi vil inkludere voksne patienter i alderen 18 år eller ældre, der gennemgår elektivt koronararterie-bypasstransplantat (CABG), klapreparation/-udskiftning eller kombineret CABG/klapprocedure via sternotomi, med en forventet ekstubation inden for 12 timer efter operationen. Eksklusionskriterierne omfatter akut kirurgi, aortakirurgi, genoperation, præoperativ nyresvigt, der kræver nyreudskiftningsterapi eller kreatininclearance <30ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel), leverdysfunktion (leverenzymer to gange øvre normalgrænse), LVEF <40 %, behov for mekanisk hæmodynamisk støtte i perioperativ periode, historie med kroniske smerter eller som regelmæssigt brugte smertestillende medicin (undtagen paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler), historie med psykiatriske sygdomme eller ulovligt stofbrug, intraoperativ brug af remifentanil og ude af stand til at give informeret samtykke.

Anæstesi og indgreb Alle patienter vil modtage standardovervågning for hjertekirurgi. Generel anæstesi vil blive induceret med midazolam 0,01-0,05 mg/kg, fentanyl 2-5mcg/kg og rocuronium 0,5-1mg/kg for at lette intubation med single-lumen cuffed endotracheal tube. Anæstesi vil blive opretholdt med sevofluran og propofol-infusion, der er målrettet bispektralt indeks 40-60. Studielægemidlet (enten metadon 0,2 mg/kg eller morfin i ækvipotent dosis) i blind mærkning vil blive administreret ved induktionstidspunktet ved intravenøs infusion over 30 minutter. Der vil ikke blive givet yderligere morfin under hele operationen. Ingen andre analgetika (paracetamol, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, dexmedetomidin, ketamin), steroider eller antiemetika vil blive givet intraoperativt. Patientstyret analgesi (PCA) morfinprotokol vil blive ordineret til patienter i 72 timer efter operationen for postoperativ analgesi. Orale analgetika inklusive paracetamol 1 g hver 6. time og dihydrocodein 30 mg tre gange dagligt vil blive ordineret af forældrenes kirurgiske team. Ved afslutningen af ​​operationen vil patienterne blive holdt bedøvet med propofol-infusion til intensivafdeling. Propofol-infusion vil blive standset ved indlæggelse på intensivafdeling for at lette fravænning fra ventilator. Adaptive Support Ventilation (ASV) bruges på intensivafdeling til fravænning, som justerer ventilationsparametrene afhængigt af patientens lungemekanik og indsats. Smerter vil blive vurderet af sygeplejersker på intensivafdelingen 4 timer efter sedation, derefter en gang hver 2. time. Efter ekstubation vil patienten blive vurderet smertescore og niveauet af sedation efter 15 minutter, 8 timer, 12 timer, 24 timer, 48 timer og 72 timer. 1 mg morfin vil blive administreret via PCA til patienter, hvis smerter af mere end mild sværhedsgrad blev noteret. Enhver kvalme eller opkastning og brug af redningshæmmende midler vil blive dokumenteret.