Intravenøs metadon for sternotomi smertekontroll i hjertekirurgi (MethadoneRCT)

SMERTER VED HJERTEKIRURGI Til tross for moderne forbedringer i smertebehandling og tilgjengeligheten av forskjellige smertestillende modaliteter, er suboptimal postoperativ smertekontroll fortsatt et problem hos hjertekirurgiske pasienter. Akutt postoperativ smerte er vanlig blant hjertekirurgiske pasienter, spesielt innen de første 2 dagene etter operasjonen, med rapportert minst moderat intensitet. Det kan være mange fasetter for postoperativ smerte etter hjertekirurgi hos voksne. Smerter kan være forårsaket av kirurgiske snitt og disseksjoner, brystbrudd eller ufullstendig bentilheling, flere dreneringskanyler og brystrør og brystsårinfeksjoner. Dårlig kontrollert akutt postoperativ smerte er assosiert med ugunstige fysiologiske utfall som svekker restitusjonen til hjertekirurgiske pasienter. Det er assosiert med redusert pasienttilfredshet, forsinket postoperativ ambulasjon og utvikling av kronisk postkirurgisk smerte (CPSP). Sammenhengen mellom sternotomismerter og lungekomplikasjoner er observert, og den sympatiske aktiveringen sekundært til smerte kan indusere myokardiskemi og arytmier. Smertekontroll har også blitt påpekt som en av de største bekymringene for hjertekirurgiske pasienter på intensivavdeling. Derfor kan optimal akutt smertekontroll ikke bare forbedre kliniske resultater, men også forbedre pasienttilfredsheten etter hjertekirurgi.

Postoperativ smerte som vedvarer utover normal tid for vevsheling er i økende grad anerkjent som en viktig komplikasjon etter ulike typer operasjoner. I følge International Association for Study of Pain er CPSP definert som vedvarende smerte på operasjonsstedet eller det refererte området, minst 3 måneder etter den kirurgiske prosedyren. CPSP er vanlig etter hjertekirurgi. Den rapporterte forekomsten var 28 % til 56 % opptil 2 år postoperativt. Flere mekanismer har vært involvert i utviklingen av kronisk smerte etter sternotomi. Disse inkluderer disseksjon, nerveinnfangning av sternale ledninger, sternal retraksjon, ribbeinfrakturer og interkostal nevralgi som en konsekvens av nerveskade under disseksjon av den indre brystarterien under koronararteriebypassgraft (CABG). I tillegg har dårlig kontrollert smerte vært en generell risikofaktor for utvikling av CPSP. Alle kan stimulere frigjøringen av pro-inflammatoriske cytokiner som sensibiliserer de afferente nociceptive fibrene for å forårsake kronisk smerte. CPSP har potensial til å påvirke daglig funksjon og livskvalitet til pasienter, samt øke helsekostnadene. CARDpain-studien rapporterte at blant de med CPSP hadde over 50 % signifikante smerterelaterte forstyrrelser i dagliglivets aktiviteter (familie- og hjemmeansvar, rekreasjon og arbeid) 3, 6 og 12 måneder etter hjertekirurgi. Derfor, bortsett fra optimal akutt smertekontroll, er det like viktig å forebygge og håndtere CPSP, for å sikre bedre tilfredshet og livskvalitet for våre pasienter.

UTFORDRINGER I SMERTEBEHANDLING Intravenøse opioider som fentanyl og morfin har vært bærebjelken i perioperativ analgesi for hjertekirurgi, enten ved intermitterende boluser eller gjennom en pasientkontrollert enhet. Det primære problemet med denne leveringsmekanismen er at betydelige fluktuasjoner i serumopioidkonsentrasjoner kan forekomme, noe som resulterer i effekter som varierer fra utilstrekkelig analgesi til overdose og respirasjonsdepresjon. Disse toppene og bunnene for smertelindring som oppstår ved periodisk administrering av opioider kan forklare den suboptimale smertekontrollen under den første postoperative perioden. I motsetning til intermitterende administrering av korttidsvirkende opioider som morfin og fentanyl, kan en enkeltdoseadministrasjon av metadon vurderes. Metadon ble konvensjonelt brukt i kreft og kronisk smertebehandling. Det kan administreres via oral, intravenøs og andre parenterale ruter. Til tross for at det er et ofte brukt alternativ til morfin, forblir det relativt usynlig i perioperative omgivelser. Metadon er et unikt opioid som kan gi flere viktige potensielle fordeler for kirurgiske pasienter i den perioperative perioden. Det er en potent mu-reseptoragonist med hurtig innsettende og lengste halveringstid (24-36 timer) av de klinisk brukte opioidene. I følge en farmakokinetisk studie kommer metadonkonsentrasjonen på sentralnervesystemets effektsted raskt i likevekt med plasmakonsentrasjonene, noe som fremgår av en kort forsinkelsestid mellom plasmakonsentrasjoner og effekter (t1/2ke0 4min). Dette kan sammenlignes med ekvilibrering av fentanyl og sulfentanil med rask innsettende og effektkompartment (5-6 minutter), og i motsetning til den langsomme inntredende tiden for morfin, hvor t1/2ke0 er rapportert å overstige 4 timer. I tillegg, som beskrevet i en lederartikkel, når metadon administreres i en dose på 20 mg eller høyere, tilnærmer varigheten av analgesien halveringstiden på 24-36 timer. Derfor bør en enkelt intravenøs dose på 20 mg administrert til en voksen ved induksjon av anestesi gi en raskt innsettende og betydelig smertelindring opptil 1-2 dager postoperativt, som er den perioden som er rapportert å ha høyest smertescore etter hjertekirurgi. Metadon er også en N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorantagonist. Det er rapportert å ha antihyperanalgetiske og anti-allodyniske egenskaper, som er viktige for å forhindre smertesensibilisering og utvikling av CPSP, som er av høy risiko hos hjertekirurgiske pasienter.

BIVIRKNINGER AV METADON Metadon deler de samme opioidrelaterte bivirkningene som med mange andre opioider som kvalme og oppkast, døsighet og respirasjonsdepresjon. I følge en metaanalyse i 2020 som inkluderte syv randomiserte kontrollerte studier på intraoperativ bruk av intravenøs metadon, rapporterte fire studier ingen bivirkninger. En studie rapporterte at pasientene som fikk intraoperativ metadon opplevde mer sedasjon sammenlignet med kontrollgruppen 24 timer etter operasjonen. En studie rapporterte at den intraoperative morfingruppen hadde mer sedasjon sammenlignet med metadongruppen i den postoperative perioden. Metadon ble ikke vist å ha høyere forekomst av postoperativ kvalme og oppkast sammenlignet med morfingruppen. Metadon er rapportert å være assosiert med hjerteledningsavvik som QT-forlengelse, QT-intervallspredning og kardiotoksisitet (Torsade de pointes). Imidlertid ble de fleste av de hjerterelaterte bivirkningene sett hos pasienter på langvarig eller vedlikeholdsbehandling med metadon. Betydelig doseavhengig QTc-forlengelse forekommer vanligvis ved høy dose metadon. En enkelt injeksjon av intravenøs metadon i lav dose vil neppe resultere i signifikant kardiotoksisitet. Ingen hjerteforstyrrelser ble rapportert fra metaanalysen.

LUKTER I LITTERATURENE Bare noen få studier har studert intravenøs metadon som smertestillende middel hos kirurgiske pasienter, spesielt har det ikke vært mange studier innen hjerteanestesi. En randomisert kontrollert studie utført av Murphy et al. viste at intraoperativ metadon var overlegen fentanyl for pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi. Metadon ble vist å redusere morfinforbruket de første 24 postoperative timene og forbedret smerteskår 12 timer etter ekstubering sammenlignet med pasienter som fikk fentanyl. Det var 40 % reduksjon i morfinbehovet i løpet av de første 24 timene etter ekstubasjon, og alvorlighetsgraden av postoperative smerter ble redusert med 30-40 % i løpet av de første tre dagene etter hjertekirurgi. Det var bare én studie som sammenlignet den analgetiske effekten mellom metadon og morfin på tidspunktet for induksjon hos hjertekirurgiske pasienter. Metadon ble vist å redusere opioidbehovet 24 timer postoperativt og signifikant redusere forekomsten av postoperativ kvalme og oppkast. Så langt har det ikke vært noen studier på bruk av metadon til hjertekirurgi i kinesiske populasjoner, og ingen på rollen til metadon for forebygging av kroniske post-kirurgiske smerter hos hjertekirurgiske pasienter. Betydelig litteratur har vist de etniske forskjellene i smerteoppfatning, og endogen smertemodulering er postulert å være en mekanisme for etniske forskjeller. Studier som sammenlignet kaukasiere og asiater, som kinesere og indere, viste generelt lavere smertetoleranse i asiatiske befolkninger. Hovedmålet med denne pilotstudien er en mulighetsstudie for å evaluere protokollen og effekten av metadon på akutt og kronisk smertekontroll etter åpen hjertekirurgi, sammenlignet med konvensjonell opioidbasert tilnærming ved bruk av morfin og fentanyl. I tillegg vil effekten av metadon på opioiderforbruk, opioidrelaterte bivirkninger, pasienttilfredshet, postoperative ekstubasjonstider og liggetid på sykehus og intensivavdeling bli bestemt.

Randomisering og fortielse Pasienter vil bli randomisert til å motta enten metadon 0,2 mg/kg (maksimal dose 20 mg) eller ekvipotent dose morfin, tilsatt en sprøyte som inneholder saltvann laget opp til 50 ml totalt, ved å trekke sekvensielt nummererte, kodede forseglede, ugjennomsiktige konvolutter hver. som inneholder gruppeoppgaven til enten metadon- eller morfingruppen. De forseglede konvoluttene for randomisering vil bli utarbeidet av en tredjepart som ikke tar videre del i studien. Studiesprøytene som inneholder medikamentløsningen vil bli klargjort av en sykepleier som ikke er involvert i studien med blind merking. Primærteamet, blindet for gruppetildelingen, vil utføre alle kirurgiske prosedyrer ved bruk av standardiserte teknikker. Anestesileger og sykepleiere blindet for gruppetildeling vil registrere data intraoperativt, på intensivavdelingen og med jevne mellomrom på hjerteavdelingene.

Kvalifikasjonskriterier Vi vil inkludere voksne pasienter i alderen 18 år eller eldre, som gjennomgår elektiv koronar bypassgraft (CABG), ventilreparasjon/-erstatning eller kombinert CABG/ventilprosedyre via sternotomi, med forventet ekstubasjon innen 12 timer etter operasjonen. Eksklusjonskriteriene inkluderer akuttkirurgi, aortakirurgi, omoperasjon, preoperativ nyresvikt som krever nyreerstatningsterapi eller kreatininclearance <30ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen), leverdysfunksjon (leverenzymer to ganger øvre normalgrense), LVEF <40 %, behov for mekanisk hemodynamisk støtte i perioperativ periode, historie med kronisk smerte eller som regelmessig brukte smertestillende medisiner (unntatt paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler), historie med psykiatriske sykdommer eller ulovlig bruk av narkotika, intraoperativ bruk av remifentanil og ute av stand til å gi informert samtykke.

Anestesi og intervensjoner Alle pasienter vil få standard overvåking for hjertekirurgi. Generell anestesi vil bli indusert med midazolam 0,01-0,05 mg/kg, fentanyl 2-5mcg/kg og rokuronium 0,5-1mg/kg for å lette intubering med endotrakealtube med mansjett med enkelt lumen. Anestesi vil opprettholdes med infusjon av sevofluran og propofol som målretter Bispektral indeks 40-60. Studiemedikamentet (enten metadon 0,2 mg/kg eller morfin i ekvipotent dose) i blindmerking vil bli administrert ved induksjonstidspunktet ved intravenøs infusjon over 30 minutter. Det vil ikke bli gitt ytterligere morfin under hele operasjonen. Ingen andre analgetika (paracetamol, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, dexmedetomidin, ketamin), steroider eller antiemetika vil bli gitt intraoperativt. Pasientkontrollert analgesi (PCA) morfinprotokoll vil bli foreskrevet til pasienter i 72 timer etter operasjon for postoperativ analgesi. Orale analgetika inkludert paracetamol 1 g hver 6. time og dihydrokodein 30 mg tre ganger daglig vil bli foreskrevet av foreldrenes kirurgiske team. Ved slutten av operasjonen vil pasientene holdes bedøvet med propofolinfusjon til intensivavdelingen. Propofolinfusjon vil bli stoppet ved innleggelse på intensivavdelingen for å lette avvenning fra respirator. Adaptive Support Ventilation (ASV) brukes på intensivavdelingen for avvenning som justerer ventilasjonsparametrene avhengig av pasientens lungemekanikk og innsats. Smerte vil bli vurdert av sykepleiere på intensivavdelingen 4 timer etter sedasjon, deretter en gang hver 2. time. Ved ekstubering vil pasienten bli vurdert smerteskåren og nivået av sedasjon etter 15 minutter, 8 timer, 12 timer, 24 timer, 48 timer og 72 timer. 1 mg morfin vil bli administrert via PCA til pasienter hvis smerte av mer enn mild alvorlighetsgrad ble notert. Eventuell kvalme eller oppkast, og bruk av redningsantiemetika vil bli dokumentert.