Intravenózní metadon pro kontrolu bolesti po sternotomii v kardiochirurgii (MethadoneRCT)

BOLESTI PŘI KARDIOCHIRURGIÍ Navzdory moderním zlepšením v léčbě bolesti a dostupnosti různých analgetických modalit zůstává suboptimální kontrola pooperační bolesti u kardiochirurgických pacientů problémem. Akutní pooperační bolest je běžná u kardiochirurgických pacientů, zejména během prvních 2 dnů po operaci, s hlášenou alespoň střední intenzitou. Pooperační bolest po kardiochirurgickém výkonu u dospělých může mít mnoho aspektů. Bolest může být způsobena chirurgickými řezy a disekcemi, zlomeninou hrudní kosti nebo neúplným zhojením kosti, vícenásobnými drenážními kanylami a hrudními trubicemi a infekcemi rány hrudní kosti. Špatně kontrolovaná akutní pooperační bolest je spojena s nepříznivými fyziologickými výsledky, které zhoršují zotavení pacientů po kardiochirurgických operacích. Je spojena se sníženou spokojeností pacientů, opožděnou pooperační chůzí a rozvojem chronické pooperační bolesti (CPSP). Byla pozorována souvislost mezi bolestí po sternotomii a plicními komplikacemi a sekundární aktivace sympatiku k bolesti může vyvolat ischemii myokardu a arytmie. Kontrola bolesti byla také zdůrazněna jako jeden z hlavních problémů kardiochirurgických pacientů na jednotce intenzivní péče. Optimální kontrola akutní bolesti tedy může nejen zlepšit klinické výsledky, ale také zlepšit spokojenost pacientů po operaci srdce.

Pooperační bolest, která přetrvává mimo normální dobu pro hojení tkáně, je stále více uznávána jako důležitá komplikace po různých typech operací. Podle Mezinárodní asociace pro studium bolesti je CPSP definována jako přetrvávání bolesti v místě chirurgického zákroku nebo doporučené oblasti nejméně 3 měsíce po chirurgickém zákroku. CPSP je častý po operaci srdce. Hlášená incidence byla 28 % až 56 % do 2 let po operaci. Na rozvoji chronické bolesti po sternotomii se podílelo několik mechanismů. Patří mezi ně disekce, sevření nervu sternálními dráty, retrakce hrudní kosti, zlomeniny žeber a mezižeberní neuralgie jako důsledek poškození nervu při disekci vnitřní mamární arterie během bypassu koronární artérie (CABG). Špatně kontrolovaná bolest byla navíc obecným rizikovým faktorem pro rozvoj CPSP. Všechny mohou stimulovat uvolňování prozánětlivých cytokinů, které senzibilizují aferentní nociceptivní vlákna a způsobují chronickou bolest. CPSP má potenciál ovlivnit každodenní fungování a kvalitu života pacientů a také zvýšit náklady na zdravotní péči. Studie CARDpain uvedla, že mezi pacienty s CPSP mělo více než 50 % významné interference související s bolestí s aktivitami každodenního života (rodinné a domácí povinnosti, rekreace a zaměstnání) 3, 6 a 12 měsíců po operaci srdce. Proto je kromě optimální kontroly akutní bolesti stejně důležité předcházet a zvládat CPSP, abychom zajistili lepší spokojenost a kvalitu života našich pacientů.

PROBLÉMY PŘI LÉČENÍ BOLESTI Intravenózní opioidy, jako je fentanyl a morfin, byly hlavním pilířem perioperační analgezie pro kardiochirurgické operace, a to buď pomocí intermitentních bolusů nebo pomocí pacientem kontrolovaného zařízení. Primárním problémem tohoto mechanismu podávání je to, že může dojít k významným fluktuacím koncentrací opioidů v séru, což má za následek účinky, které se pohybují od nedostatečné analgezie po předávkování a respirační depresi. Tyto vrcholy a minima analgezie, ke kterým dochází při přerušovaném podávání opioidů, mohou vysvětlit suboptimální kontrolu bolesti během počátečního pooperačního období. Na rozdíl od intermitentního podávání krátkodobě působících opioidů, jako je morfin a fentanyl, lze zvážit podání jedné dávky metadonu. Metadon byl konvenčně používán při léčbě rakoviny a chronické bolesti. Může být podáván orálně, intravenózně a jinými parenterálními cestami. Přestože je často používanou alternativou morfinu, zůstává v perioperačním prostředí relativně neviditelný. Metadon je jedinečný opioid, který může poskytnout několik důležitých potenciálních přínosů pro chirurgické pacienty v perioperačním období. Je to silný agonista mí receptoru s rychlým nástupem a nejdelším poločasem (24-36 hodin) klinicky používaných opioidů. Podle farmakokinetické studie se koncentrace metadonu v místě účinku v centrálním nervovém systému rychle vyrovnává s plazmatickými koncentracemi, o čemž svědčí krátké zpoždění mezi plazmatickými koncentracemi a účinky (t1/2ke0 4 min). To je srovnatelné s rychlým nástupem a ekvilibrací kompartmentu účinku fentanylu a sulfentanilu (5-6 minut) a na rozdíl od pomalého nástupu morfinu, kde t1/2ke0 bylo hlášeno, že přesahuje 4 hodiny. Navíc, jak je uvedeno v úvodníku, když je metadon podáván v dávce 20 mg nebo vyšší, doba trvání analgezie se blíží poločasu 24-36 hodin. Jednorázová intravenózní dávka 20 mg podaná dospělému při úvodu do anestezie by proto měla poskytnout rychlý nástup a významnou úlevu od bolesti až 1-2 dny po operaci, což je období, které má nejvyšší skóre bolesti po operaci srdce. Metadon je také antagonista N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru. Bylo hlášeno, že má antihyperanalgetické a antialodynické vlastnosti, což je důležité při prevenci senzibilizace na bolest a rozvoji CPSP, který je u pacientů po kardiochirurgických operacích vysoce rizikový.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY METHADONU Metadon má stejné vedlejší účinky související s opioidy jako mnoho jiných opioidů, jako je nevolnost a zvracení, ospalost a respirační deprese. Podle metaanalýzy z roku 2020, která zahrnovala sedm randomizovaných kontrolovaných studií o intraoperačním použití intravenózního metadonu, čtyři studie nezaznamenaly žádné nežádoucí účinky. Jedna studie uvádí, že pacienti, kteří dostávali intraoperační metadon, zažili 24 hodin po operaci větší sedaci ve srovnání s kontrolní skupinou. Jedna studie uvádí, že intraoperační morfinová skupina měla v pooperačním období větší sedaci ve srovnání se skupinou metadonovou. Nebyl prokázán vyšší výskyt pooperační nevolnosti a zvracení u metadonu ve srovnání s morfinovou skupinou. Bylo hlášeno, že metadon je spojen s abnormalitami srdečního vedení, jako je prodloužení QT intervalu, disperze QT intervalu a kardiotoxicita (Torsade de pointes). Většina nežádoucích účinků souvisejících se srdcem však byla pozorována u pacientů na prodloužené nebo udržovací léčbě metadonem. Při vysoké dávce metadonu obvykle dochází k významnému na dávce závislému prodloužení QTc. Jediná injekce intravenózního metadonu v nízké dávce pravděpodobně nepovede k významné kardiotoxicitě. Z metaanalýzy nebyly hlášeny žádné srdeční poruchy.

MEZERY V LITERATUŘE Pouze několik studií studovalo intravenózní metadon jako analgetikum u chirurgických pacientů, zejména v oblasti srdeční anestezie nebylo mnoho studií. Randomizovaná kontrolovaná studie provedená Murphym a kol. ukázala, že intraoperační metadon je lepší než fentanyl u pacientů podstupujících srdeční operaci. Bylo prokázáno, že metadon snižuje spotřebu morfinu v prvních 24 pooperačních hodinách a zlepšuje skóre bolesti 12 hodin po extubaci ve srovnání s pacienty užívajícími fentanyl. Během prvních 24 hodin po extubaci došlo ke snížení potřeby morfinu o 40 % a závažnost pooperační bolesti se během prvních tří dnů po kardiochirurgickém výkonu snížila o 30–40 %. Byla provedena pouze jedna studie srovnávající analgetickou účinnost mezi metadonem a morfinem podaným v době indukce u pacientů po kardiochirurgické operaci. Bylo prokázáno, že metadon snižuje potřebu opioidů 24 hodin po operaci a významně snižuje výskyt pooperační nevolnosti a zvracení. Dosud nebyly provedeny žádné studie o použití metadonu pro kardiochirurgii v čínské populaci a žádná o úloze metadonu pro prevenci chronické pooperační bolesti u kardiochirurgických pacientů. Významná literatura prokázala etnické rozdíly ve vnímání bolesti a endogenní modulace bolesti je postulována jako mechanismus pro etnické rozdíly. Studie srovnávající bělochy a Asiaty, jako jsou Číňané a Indové, obecně prokázaly nižší toleranci bolesti u asijské populace. Primárním cílem této pilotní studie je studie proveditelnosti k vyhodnocení protokolu a účinku metadonu na kontrolu akutní a chronické bolesti po otevřené kardiochirurgické operaci ve srovnání s konvenčním přístupem založeným na opioidech s použitím morfinu a fentanylu. Kromě toho budou stanoveny účinky metadonu na spotřebu opioidů, vedlejší účinky související s opiáty, spokojenost pacientů, doby pooperační extubace a délku pobytu v nemocnici a na JIP.

Randomizace a utajování Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali buď metadon 0,2 mg/kg (maximální dávka 20 mg) nebo ekvipotentní dávku morfinu, která se přidá do injekční stříkačky obsahující fyziologický roztok o celkovém objemu až 50 ml, a to tak, že každý nakreslí postupně očíslované, kódované uzavřené, neprůhledné obálky. obsahující skupinové přiřazení buď metadonové nebo morfinové skupiny. Zapečetěné obálky pro randomizaci připraví třetí strana, která se dále neúčastní studie. Studované stříkačky obsahující roztok léčiva připraví sestra, která není zapojena do studie se slepým označením. Tým primární péče, zaslepený do skupinové alokace, provede všechny chirurgické zákroky pomocí standardizovaných technik. Anesteziologové a sestry zaslepení k rozdělení do skupin budou zaznamenávat data během operace, na JIP a v pravidelných intervalech na kardiologických odděleních.

Kritéria způsobilosti Zařadíme dospělé pacienty ve věku 18 let nebo starší, kteří podstupují elektivní bypass koronární artérie (CABG), opravu/výměnu chlopně nebo kombinovanou operaci CABG/chlopeň prostřednictvím sternotomie, s očekávanou extubací do 12 hodin po operaci. Kritéria vyloučení zahrnují urgentní chirurgický zákrok, operaci aorty, opakovanou operaci, předoperační selhání ledvin vyžadující renální substituční terapii nebo clearance kreatininu <30 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce), jaterní dysfunkce (jaterní enzymy dvojnásobek horní hranice normy), LVEF <40 %, nutnost mechanické hemodynamické podpory v perioperačním období, anamnéza chronické bolesti nebo kdo pravidelně užíval léky proti bolesti (kromě paracetamolu a nesteroidních antirevmatik), anamnéza psych. nemoci nebo užívání nelegálních drog, intraoperační použití remifentanilu a neschopnost poskytnout informovaný souhlas.

Anestezie a intervence Všichni pacienti budou standardně monitorováni pro kardiochirurgický výkon. Celková anestezie bude vyvolána midazolamem 0,01-0,05 mg/kg, fentanyl 2-5 mcg/kg a rokuronium 0,5-1 mg/kg pro usnadnění intubace s endotracheální trubicí s manžetou s jedním lumenem. Anestezie bude udržována infuzí sevofluranu a propofolu, která cílí na bispektrální index 40-60. Studované léčivo (buď metadon 0,2 mg/kg nebo morfin v ekvipotentní dávce) ve slepém značení bude podáváno v době indukce intravenózní infuzí po dobu 30 minut. Během operace nebude podáváno žádné další morfin. Peroperačně nebudou podávána žádná další analgetika (paracetamol, nesteroidní protizánětlivé látky, dexmedetomidin, ketamin), steroidy ani antiemetika. Pacientem řízená analgezie (PCA) bude pacientům předepsán morfinový protokol po dobu 72 hodin po operaci pro pooperační analgezii. Orální analgetika včetně paracetamolu 1 g každých 6 hodin a dihydrokodeinu 30 mg 3x denně budou předepisována rodičovským chirurgickým týmem. Na konci operace budou pacienti udržováni sedativní infuzí propofolu na JIP. Infuze propofolu bude po přijetí na JIP zastavena, aby se usnadnilo odstavení od ventilátoru. Na JIP se pro odvykání používá adaptivní podpůrná ventilace (ASV), která upravuje ventilační parametry v závislosti na plicní mechanice a námaze pacienta. Bolest vyhodnotí sestry na JIP 4 hodiny po ukončení sedace, poté jednou za 2 hodiny. Po extubaci bude pacientovi hodnoceno skóre bolesti a úroveň sedace za 15 minut, 8 hodin, 12 hodin, 24 hodin, 48 hodin a 72 hodin. Pokud byla zaznamenána bolest větší než mírné závažnosti, bude pacientům podán 1 mg morfinu prostřednictvím PCA. Jakákoli nevolnost nebo zvracení a použití záchranných antiemetik budou zdokumentovány.