Metadona intravenosa para controle da dor em esternotomia em cirurgia cardíaca (MethadoneRCT)

DOR NA CIRURGIA CARDÍACA Apesar das melhorias modernas no tratamento da dor e da disponibilidade de diferentes modalidades analgésicas, o controle subótimo da dor pós-operatória continua sendo um problema em pacientes de cirurgia cardíaca. A dor aguda pós-operatória é comum entre pacientes cirúrgicos cardíacos, particularmente nos primeiros 2 dias após a cirurgia, com relato de intensidade pelo menos moderada. Pode haver muitas facetas para a dor pós-operatória após cirurgia cardíaca em adultos. A dor pode ser causada por incisões e dissecções cirúrgicas, fratura esternal ou consolidação óssea incompleta, múltiplas cânulas de drenagem e drenos torácicos e infecções de feridas esternais. A dor aguda pós-operatória mal controlada está associada a resultados fisiológicos adversos que prejudicam a recuperação de pacientes cirúrgicos cardíacos. Está associada à diminuição da satisfação do paciente, atraso na deambulação pós-operatória e ao desenvolvimento de dor pós-cirúrgica crônica (CPSP). Foi observada associação entre dor na esternotomia e complicações pulmonares, e a ativação simpática secundária à dor pode induzir isquemia miocárdica e arritmias. O controle da dor também tem sido apontado como uma das principais preocupações dos pacientes cirúrgicos cardíacos em unidade de terapia intensiva. Portanto, o controle ideal da dor aguda não só pode melhorar os resultados clínicos, mas também melhora a satisfação do paciente após a cirurgia cardíaca.

A dor pós-operatória que persiste além do tempo normal de cicatrização tecidual é cada vez mais reconhecida como uma complicação importante após vários tipos de cirurgia. De acordo com a Associação Internacional para Estudo da Dor, a CPSP é definida como a persistência da dor no sítio cirúrgico ou área referida, pelo menos 3 meses após o procedimento cirúrgico. CPSP é comum após cirurgia cardíaca. A incidência relatada foi de 28% a 56% até 2 anos de pós-operatório. Vários mecanismos têm sido envolvidos no desenvolvimento de dor crônica após esternotomia. Estes incluem dissecção, aprisionamento de nervos por fios esternais, retração esternal, fraturas de costelas e neuralgia intercostal como consequência de lesão nervosa durante a dissecção da artéria mamária interna durante cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM). Além disso, a dor mal controlada tem sido um fator de risco geral para o desenvolvimento de CPSP. Todos podem estimular a liberação de citocinas pró-inflamatórias que sensibilizam as fibras nociceptivas aferentes e causam dor crônica. O CPSP tem o potencial de impactar o funcionamento diário e a qualidade de vida dos pacientes, além de aumentar os custos de saúde. O estudo CARDpain relatou que entre aqueles com CPSP, mais de 50% tiveram interferências significativas relacionadas à dor nas atividades da vida diária (responsabilidades familiares e domésticas, recreação e emprego) aos 3, 6 e 12 meses após a cirurgia cardíaca. Portanto, além do controle ideal da dor aguda, é igualmente importante prevenir e controlar a CPSP, para garantir melhor satisfação e qualidade de vida aos nossos pacientes.

DESAFIOS NO TRATAMENTO DA DOR Os opioides intravenosos, como fentanil e morfina, têm sido a base da analgesia perioperatória para cirurgia cardíaca, seja por bolus intermitentes ou por meio de um dispositivo controlado pelo paciente. O principal problema com este mecanismo de administração é que podem ocorrer flutuações significativas nas concentrações séricas de opióides, resultando em efeitos que vão desde analgesia inadequada até sobredosagem e depressão respiratória. Esses altos e baixos de analgesia que ocorrem com a administração intermitente de opioides podem explicar o controle subótimo da dor durante o período pós-operatório inicial. Em contraste com a administração intermitente de opioides de ação curta, como a morfina e o fentanil, pode ser considerada a administração de uma dose única de metadona. A metadona foi convencionalmente usada no tratamento do câncer e da dor crônica. Pode ser administrado por via oral, intravenosa e outras vias parenterais. Apesar de ser uma alternativa frequentemente utilizada à morfina, ela permanece relativamente invisível em ambientes perioperatórios. A metadona é um opioide único que pode proporcionar vários benefícios potenciais importantes para pacientes cirúrgicos no período perioperatório. É um potente agonista do receptor mu com início rápido e meia-vida mais longa (24-36 horas) dos opioides usados ​​clinicamente. De acordo com um estudo farmacocinético, a concentração de metadona no local de efeito no sistema nervoso central equilibra-se rapidamente com as concentrações plasmáticas, evidenciado por um curto intervalo de tempo entre as concentrações plasmáticas e os efeitos (t1/2ke0 4min). Isto é comparável ao rápido início e equilíbrio do compartimento de efeito do fentanil e sulfentanil (5-6min) e, em contraste, ao tempo de início lento da morfina, onde foi relatado que t1/2ke0 excede 4 horas. Além disso, conforme revisado em editorial, quando a metadona é administrada em dose de 20mg ou superior, a duração da analgesia aproxima-se da meia-vida de 24-36 horas. Portanto, uma dose intravenosa única de 20 mg administrada a um adulto na indução da anestesia deve proporcionar um início rápido e alívio significativo da dor até 1-2 dias de pós-operatório, que é o período relatado como tendo o maior escore de dor após cirurgia cardíaca. A metadona também é um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Foi relatado que possui propriedades anti-hiperanalgésicas e anti-alodínicas, importantes na prevenção da sensibilização à dor e no desenvolvimento de CPSP, que é de alto risco em pacientes cirúrgicos cardíacos.

EFEITOS COLATERAIS DA METADONA A metadona compartilha os mesmos efeitos colaterais relacionados aos opioides que muitos outros opioides, como náuseas e vômitos, sonolência e depressão respiratória. De acordo com uma meta-análise de 2020 que incluiu sete ensaios clínicos randomizados sobre o uso intraoperatório de metadona intravenosa, quatro estudos não relataram eventos adversos. Um estudo relatou que os pacientes que receberam metadona no intraoperatório experimentaram mais sedação em comparação ao grupo controle 24 horas após a cirurgia. Um estudo relatou que o grupo morfina intraoperatório apresentou mais sedação em comparação ao grupo metadona durante o pós-operatório. A metadona não demonstrou ter maior incidência de náuseas e vômitos no pós-operatório em comparação ao grupo da morfina. Foi relatado que a metadona está associada a anormalidades na condução cardíaca, como prolongamento do intervalo QT, dispersão do intervalo QT e cardiotoxicidade (Torsade de pointes). No entanto, a maioria dos efeitos secundários relacionados com o coração foram observados em pacientes em tratamento prolongado ou de manutenção com metadona. O prolongamento significativo do intervalo QTc dose-dependente geralmente ocorre com altas doses de metadona. É improvável que uma única injeção intravenosa de metadona em dose baixa resulte em cardiotoxicidade significativa. Nenhum distúrbio cardíaco foi relatado na meta-análise.

LACUNAS NAS LITERATURAS Apenas alguns ensaios estudaram a metadona intravenosa como analgésico em pacientes cirúrgicos, em particular, não houve muitos estudos no campo da anestesia cardíaca. Um ensaio clínico randomizado feito por Murphy et al mostrou que a metadona intraoperatória é superior ao fentanil em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca. Foi demonstrado que a metadona reduz o consumo de morfina nas primeiras 24 horas de pós-operatório e melhora os escores de dor 12 horas após a extubação em comparação com pacientes que receberam fentanil. Houve redução de 40% na necessidade de morfina durante as primeiras 24 horas após a extubação, e a intensidade da dor pós-operatória diminuiu em 30-40% durante os primeiros três dias após a cirurgia cardíaca. Houve apenas um estudo comparando a eficácia analgésica entre metadona e morfina administrada no momento da indução em pacientes cirúrgicos cardíacos. Foi demonstrado que a metadona reduz a necessidade de opioides 24 horas após a cirurgia e reduz significativamente a incidência de náuseas e vômitos pós-operatórios. Até o momento não houve estudos sobre o uso de metadona para cirurgia cardíaca em populações chinesas, e nenhum sobre o papel da metadona na prevenção da dor pós-cirúrgica crônica em pacientes cirúrgicos cardíacos. Literaturas substanciais demonstraram as diferenças étnicas na percepção da dor e a modulação endógena da dor é postulada como um mecanismo para diferenças étnicas. Estudos comparando caucasianos e asiáticos, como chineses e indianos, geralmente demonstraram menor tolerância à dor nas populações asiáticas. O objetivo principal deste ensaio piloto é um estudo de viabilidade para avaliar o protocolo e o efeito da metadona na dor aguda e crônica controle após cirurgia cardíaca aberta, em comparação com abordagem convencional baseada em opióides usando morfina e fentanil. Além disso, serão determinados os efeitos da metadona no consumo de opióides, efeitos colaterais relacionados aos opióides, satisfação do paciente, tempos de extubação pós-operatória e tempo de permanência no hospital e na UTI.

Randomização e ocultação Os pacientes serão randomizados para receber metadona 0,2mg/kg (dose máxima de 20mg) ou dose equipotente de morfina, adicionada a uma seringa contendo solução salina preparada até 50ml no total, por meio de envelopes opacos, numerados sequencialmente, codificados e selados, cada um contendo a atribuição de grupo do grupo metadona ou morfina. Os envelopes lacrados para randomização serão preparados por um terceiro que não participa mais do estudo. As seringas do estudo contendo a solução medicamentosa serão preparadas por uma enfermeira não envolvida no estudo com rotulagem cega. A equipe de atenção primária, sem saber a alocação do grupo, realizará todos os procedimentos cirúrgicos utilizando técnicas padronizadas. Anestesistas e enfermeiros cegos para a alocação do grupo registrarão os dados no intraoperatório, na UTI e em intervalos regulares nas enfermarias cardíacas.

Critérios de elegibilidade Incluiremos pacientes adultos com 18 anos ou mais, submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica eletiva (CRM), reparo/substituição valvar ou procedimento combinado CABG/valva via esternotomia, com extubação esperada dentro de 12 horas após a cirurgia. Os critérios de exclusão incluem cirurgia de emergência, cirurgia aórtica, refazer cirurgia, insuficiência renal pré-operatória que requer terapia de substituição renal ou depuração de creatinina <30ml/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault), disfunção hepática (enzimas hepáticas duas vezes o limite superior normal), FEVE <40 %, necessidade de suporte hemodinâmico mecânico no perioperatório, história de dor crônica ou que fazia uso regular de analgésicos (exceto paracetamol e anti-inflamatórios não esteroides), história de doenças psiquiátricas ou uso de drogas ilícitas, uso intraoperatório de remifentanil e incapaz de fornecer consentimento informado.

Anestesia e intervenções Todos os pacientes receberão monitoramento padrão para cirurgia cardíaca. A anestesia geral será induzida com midazolam 0,01-0,05mg/kg, fentanil 2-5mcg/kg e rocurônio 0,5-1mg/kg para facilitar a intubação com tubo endotraqueal com balonete de lúmen único. A anestesia será mantida com infusão de sevoflurano e propofol visando o Índice Bispectral 40-60. O medicamento do estudo (metadona 0,2 mg/kg ou morfina em dose equipotente) em rotulagem cega será administrado no momento da indução por infusão intravenosa durante 30 minutos. Nenhuma morfina adicional será administrada durante a operação. Nenhum outro analgésico (paracetamol, agentes antiinflamatórios não esteróides, dexmedetomidina, cetamina), esteróides ou antieméticos serão administrados no intraoperatório. O protocolo de analgesia controlada pelo paciente (PCA) com morfina será prescrito aos pacientes por 72 horas após a operação para analgesia pós-operatória. Analgésicos orais, incluindo paracetamol 1g a cada 6 horas e dihidrocodeína 30mg três vezes ao dia, serão prescritos pela equipe cirúrgica dos pais. Ao final da operação, os pacientes serão mantidos sedados com infusão de propofol na UTI. A infusão de propofol será interrompida na admissão na UTI para facilitar o desmame do ventilador. A Ventilação de Suporte Adaptativo (ASV) é utilizada na UTI para desmame que ajusta os parâmetros ventilatórios dependendo da mecânica e esforço pulmonar do paciente. A dor será avaliada pelos enfermeiros da UTI 4h após a interrupção da sedação e, a seguir, uma vez a cada 2h. Na extubação, o paciente será avaliado quanto ao escore de dor e ao nível de sedação aos 15min, 8h, 12h, 24h, 48h e 72h. 1 mg de morfina será administrado via PCA aos pacientes se for observada dor de intensidade mais do que leve. Qualquer náusea ou vômito e o uso de antieméticos de resgate serão documentados.