放射線誘発性口腔粘膜炎に対するアルギニンとグルタミンの効果：三盲検ランダム化対照臨床試験

口腔粘膜炎 (OM) は、がん治療の副作用として生じる口腔粘膜の炎症および潰瘍形成を指します。 OM および食道炎は、がんの全身化学療法、造血移植準備レジメンとしての大量化学療法、または頭頸部 (H&N) がんの放射線療法 (RT) に続発して、または中咽頭または食道が治療中および治療後に発生する可能性があります。骨転移に対する放射線照射。 OM は一般的な問題であり、固形腫瘍に対して従来の化学療法を受けている患者の約 20 ～ 40%、造血幹細胞移植 (HSCT) の前に高用量化学療法を受けている患者の約 80%、および H&N 癌に対して RT を受けているほぼすべての患者に発生します。 。 潰瘍性OMおよび食道炎は非常に痛みを伴い、多くの患者は痛みの管理のためにモルヒネやフェンタニルなどのオピオイドの全身投与を必要としています。 口腔粘膜炎は、発赤として始まり、潰瘍形成の増加と偽膜の形成に進行し、細胞修復によって治癒が促進されるまでの一時的な障壁となる急性粘膜炎症です。 粘膜組織の損傷により、細菌や真菌が損傷した粘膜に侵入し、感染症を引き起こすことがよくあります。粘膜炎は、初期炎症/血管相、上皮相、潰瘍/細菌相、および創傷治癒相の 4 つの相に分けられます。 初期段階では、放射線照射や化学療法はフリーラジカルや活性酸素種（ROS）を生成することにより、基底上皮や粘膜下組織の細胞やDNA鎖に悪影響を及ぼし、病変を引き起こします。 ROS は転写因子も活性化し、後の段階で細胞破壊を引き起こします。 次の段階では、ROS だけでなく、損傷した細胞や DNA も一連の反応を開始します。 これらの反応中に、炎症誘発性サイトカインが生成され、病変や基底細胞のアポトーシスが引き起こされます。 これらの製品には陽性反応もあり、病変を強化します。 この段階では、組織は正常に見えますが、わずかな紅斑があるだけです。 第 3 段階では、痛みを伴う病変が現れ、細菌が定着します。 細菌の定着により、新たな炎症誘発性サイトカインが放出される可能性があります。 がん治療を中止すると、口腔粘膜炎は少しずつ消えていきます。 治癒の過程で症状は軽減し、粘膜は正常になりますが、顕著な血管新生が残ります。 この組織は壊れやすいため、将来のがん治療期間における化学療法や放射線療法の影響を受けやすくなります。 [4]

。口腔粘膜炎のスコアリングシステムにおけるこの多様性は、研究間で論争を引き起こす可能性があります。 口腔粘膜炎の最も広く使用されている測定値は、以下に示す世界保健機関 (WHO) および放射線治療腫瘍グループ (RTOG) の尺度です。

また、口腔粘膜炎評価スケールおよび視覚アナログ疼痛スケール (0 ～ 10 の患者報告スケール) が粘膜炎の等級付けに使用されます。 発赤、潰瘍化などの粘膜の変化と、食事不能や痛みなどの機能的結果がこれらのスケールで評価されています。 臨床検査に基づいて、粘膜炎について 0 ～ 4 スコアの 4 つの異なるグレードが決定されます。 より高いグレードの粘膜炎（グレード 3 ～ 4）は、味覚の喪失、出血、食物と水分の摂取量の減少、潰瘍形成、痛み、声の喪失、および生活の質の低下を伴います。 グルタミンはL-α-アミノ酸です。 人間の血液中に最も豊富に存在する遊離アミノ酸です。 グルタミンは、タンパク質の合成やエネルギー源など、体内のいくつかの機能に必要です。 グルタミンは体内で合成でき、必要に応じて食事からも摂取できます[6]。 グルタミンは、細胞内代謝および腸管、免疫細胞、筋肉の維持において重要な窒素供与体です。[7] がん患者の体重減少は一般的ですが、サルコペニア（筋肉量の減少）は合併症の増加と生存率の大幅な悪化に関連しています。 グルタミンはリンパ球と胃腸 (GI) 管の両方にとって好ましい燃料であるため [9]、感染に対する防御を助け、粘膜が感染に対するバリアとなるのを助ける上で重要な役割を果たします。

グルタミンは細胞内代謝において中心的な役割を果たし、筋肉と他の組織の間の窒素シャトルとして機能します。他のアミノ酸と比較して、血漿および赤血球中では高く比較的安定した濃度であり、筋肉中でははるかに高い濃度で存在します。[10] 血漿グルタミン濃度は、グルタミンの摂取または注入によって経時的に最小限の影響しか受けないため、筋肉は「銀行」と考えることができ、肝臓は「銀行」と考えることができます[8]。 好中球、マクロファージ、リンパ球は粘膜バリアの免疫防御に必要です。 グルタミンは白血球の燃料であるため、局所/経口/経腸グルタミンは、粘膜上皮細胞に対する直接的な効果だけでなく、宿主の粘膜免疫機能と微生物の侵入に抵抗する能力の改善によっても粘膜の治癒に貢献する可能性があります[7]。 興味深いことに、化学療法の最初のサイクル後の絶対リンパ球数（ALC）で測定されるリンパ球の回復力は、急性リンパ芽球性白血病や骨肉腫、ユーイング肉腫などの腫瘍を含むさまざまな悪性腫瘍の予後良好と関連しています。 、および横紋筋肉腫。 リンパ球の燃料としてグルタミンを含むアミノ酸を含むより良い栄養がALCの回復および/または回復力に貢献する可能性があります。 動物モデルと人間の研究では、グルタミンの補給により、消化管への放射線の毒性影響に抵抗する能力が向上することが示されています[6]。 化学療法（ドキソルビシンやシクロホスファミドなど）および/または正常組織や腫瘍の放射線照射による解毒とフリーラジカル損傷に対する回復力には、抗酸化物質グルタチオンが関与する可能性があります。 グルタミンはグルタチオン合成の基質であるため、適切な粘膜細胞グルタミンは化学療法や放射線損傷後の治癒の改善に寄与する可能性があり[11]、また興味深いことに腫瘍におけるグルタチオンレベルの同時阻害にも寄与する可能性があります[12]。 さらに、グルタミン + 二糖類の補給により、正常細胞の炎症性サイトカインの減少と癌細胞のアポトーシス促進タンパク質の増加が観察されました。 したがって、グルタミンは、宿主細胞の回復力の選択的改善、炎症の軽減、化学療法の解毒能力や放射線耐性の低下、つまり抗がん療法の治療指数の向上に寄与する可能性があります。 [13] グルタミンは、非経口、経口、およびスウィッシングによる局所の 3 つの一般的な経路で投与できます。 局所的な経口グルタミンのスウィッシュアンド飲み込みは、OMだけでなく、がん化学療法や放射線治療後の食道炎や腸炎も改善する可能性があります。 少量のアミノ酸介入が変化をもたらし、全体的な栄養状態の改善、合併症の減少による生存期間の改善、そして最終的にはサルコペニアやリンパ球減少症の軽減に貢献する可能性があります。 [6] L-アルギニン (2-アミノ-5-グアニジノ吉草酸-Arg) は内因性アミノ酸で、主に尿素回路で形成されます。 タンパク質、尿素、クレアチン、プロラミン（プルテシン、スペルミン、スペルミジン）、プロリン、一酸化窒素（NO）の合成に関与します。 アルギニン代謝の最終生成物は、体内でさまざまな調節機能を持つ NO、グルタミン酸、プロラミンです。[14] L-アルギニンは条件付き必須アミノ酸と考えられており、主に一酸化窒素シンターゼ（NOS）、アルギニンデカルボキシラーゼおよびアルギナーゼ（ARG）、およびアルギナーゼによってタンパク質および一酸化窒素（NO）、プロリンなどのいくつかの生理活性分子の合成を触媒します。 、クレアチン、ポリアミン。[15] 最近、腸の炎症や酸化ストレスの軽減など、アルギニンの生理学的機能の改善がますます重視されています。 これまでの研究では、腸疾患を患う動物やヒトにL-アルギニンを投与すると、腸の傷害を軽減し、酸化ストレスや炎症を軽減し、粘膜の免疫恒常性を回復できることが実証されています。 Coburnらは、IBDの実験モデルであるデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎のマウスモデルにおいて、L-アルギニンの投与により腸炎が軽減される可能性があると報告した[17]。 L-アルギニンは、Caco-2 細胞における IL-1β 媒介の NF-κB 活性化に対する阻害効果も示しました [18]。 さらに、Zhangらは、L-アルギニンが酸化ストレスの軽減を通じてLPS誘導性アポトーシスからヒツジの腸上皮細胞を保護することを実証した[19]。 しかし、L-アルギニンが炎症反応を軽減するだけでなく、LPSによって誘発される酸化傷害を軽減する正確な分子機構はまだ解明されていない。 L-アルギニンは、Arg-1 などの細胞内のいくつかの酵素の分解基質として機能します。 いくつかの研究では、Arg-1 が抗炎症作用を示し、炎症性疾患において有益な役割を果たしていることが実証されています [20]。

私たちの知る限り、放射線療法誘発性口腔粘膜炎の治療におけるアルギニンとグルタミンのブレンドの使用に関する発表された研究はありません。そのため、グルタミンとアルギニンの前述の特性に関して、アルギニンとグルタミンの使用が粘膜炎の重症度に影響を与える可能性があるという仮説を立てました。 。

この研究の目的は、頭頸部がん患者の放射線誘発性粘膜炎の治療におけるアルギニンとグルタミンの影響を評価することです。

研究の目的

この無作為化臨床生化学研究は、頭頸部がん患者における放射線誘発性粘膜炎の管理における局所的および経口投与のアルギニンとグルタミンの有効性を評価するために実施される。

この調査は以下を評価するために実施されます。

主な目的:

WHO 口腔粘膜炎の口腔毒性スケール等級による放射線誘発性粘膜炎の臨床管理におけるアルギニンとグルタミンの経口懸濁液の効果。

二次的な目的:

口腔粘膜炎評価スコアおよび疼痛視覚アナログスケールにおけるアルギニンとグルタミンの効果。