Effekt af arginin og glutamin på strålingsinduceret oral mucositis: et trible-blindet randomiseret kontrolleret klinisk forsøg

Oral mucositis (OM) refererer til betændelse og sårdannelse i mundslimhinden som en bivirkning af kræftbehandling. OM og spiserørsbetændelse kan forekomme sekundært til systemisk kemoterapi til cancer, højdosis kemoterapi som et hæmatopoietisk transplantationspræparativt regime eller på grund af strålebehandling (RT) for hoved- og halskræft (H&N) eller hvis oropharynx eller spiserør er i felten under og efter stråling af knoglemetastaser. OM er et almindeligt problem og forekommer hos omkring 20-40 % af patienterne, der modtager konventionel kemoterapi for solide tumorer, omkring 80 % af patienterne, der modtager højdosis kemoterapi forud for en hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) og næsten alle patienter, der får RT for H&N-kræft . Ulcerøs OM og esophagitis er ekstremt smertefulde, hvor mange patienter har brug for systemiske opioider såsom morfin eller fentanyl til smertebehandling.[1] Oral mucositis er en akut slimhindebetændelse, der starter som rødme og udvikler sig til en øget ulceration og pseudomembrandannelse, som repræsenterer en midlertidig barriere, indtil cellulær reparation fremmer heling. Det svækkede slimhindevæv tillader ofte bakterier og svampe at trænge ind i beskadiget slimhinde og forårsage infektioner.[2] Mucositis er opdelt i 4 faser: en initial inflammatorisk/vaskulær fase, en epitelfase, en ulcerativ/bakteriologisk fase og en sårhelingsfase.[3] I den indledende fase påvirker bestråling eller kemoterapi, ved at producere frie radikaler og reaktive oxygenarter (ROS), på skadelig vis celler og DNA-strenge i det basale epitel og submucosa og fører til læsioner. ROS aktiverer også transkriptionsfaktorer og fører til celledestruktion i senere stadier. I næste fase starter ikke kun ROS, men også beskadigede celler og DNA en kaskade af reaktioner. Under disse reaktioner producerer proinflammatoriske cytokiner og fører til læsioner og basalcelleapoptose. Disse produkter har også en positiv reaktion og styrker læsionerne. I dette stadium ser vævet ud til at være normalt, med kun let erytem. I tredje fase opstår smertefulde læsioner og koloniseres af bakterier. Bakteriel kolonisering kan føre til frigivelse af nye pro-inflammatoriske cytokiner. Efter at have stoppet kræftbehandlingen forsvinder mundslimhinden lidt efter lidt. I helingsprocessen aftager symptomerne, og slimhinden bliver normal, men enestående neovaskularisering forbliver. Dette væv brydes let, og det er modtageligt for kemoterapi og/eller strålebehandling i fremtidige perioder med kræftbehandlinger.[4]

. Denne mangfoldighed i scoringssystemer for oral mucositis kan føre til kontroverser blandt undersøgelser. De mest udbredte målinger for oral mucositis er Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) skalaer som nedenfor.

Også Oral Mucositis Assessment Scale og en Visual Analog Pain Scale (patientindberetningsskala på 0-10) bruges til gradering af mucositis. Slimhindeforandringer som rødme, sårdannelse med funktionelle udfald såsom manglende evne til at spise og smerter er blevet vurderet i disse skalaer. Baseret på klinisk undersøgelse kan 4 forskellige karakterer bestemmes for mucositis fra 0 til 4 scores. Højere grader af slimhindebetændelse (grad 3-4) er forbundet med tab af smag, blødning, nedsat indtagelse af mad og væsker, ulceration, smerte, tab af stemme og lav livskvalitet.[5] Glutamin er en L-alfa-aminosyre. Det er den mest udbredte frie aminosyre i menneskeligt blod. Glutamin er nødvendig for flere funktioner i kroppen, herunder til syntese af proteiner samt en energikilde. Glutamin kan syntetiseres af kroppen og kan også fås fra kosten, hvis det er nødvendigt.[6] Glutamin er en vigtig nitrogendonor i intracellulær metabolisme og i vedligeholdelsen af ​​tarmkanalen, immunceller og muskler.[7] Vægttab hos cancerpatienter er almindeligt, men sarkopeni (tab af muskelmasse) er forbundet med øgede komplikationer og væsentligt dårligere overlevelse.[8] Glutamin er et foretrukket brændstof til både lymfocytter og mave-tarmkanalen [9], og spiller derfor en vigtig rolle i at hjælpe med at forsvare sig mod infektioner og hjælpe slimhinden med at være en barriere mod infektion.

Glutamin har en central rolle i intracellulær metabolisme og fungerer som en nitrogen-shuttle mellem muskler og andet væv; det er i en høj og relativt stabil koncentration i plasma og røde blodlegemer og i en meget højere koncentration i muskler sammenlignet med andre aminosyrer.[10] Da plasma glutaminkoncentrationer kun påvirkes minimalt over tid af enten glutaminindtagelse eller infusion, kan muskler betragtes som en "bank", og leveren kan betragtes som "banker".[8] Neutrofiler, makrofager og lymfocytter er nødvendige for slimhindebarrierens immunforsvar. Da glutamin er brændstof til leukocytter, kan topisk/oral/enteral glutamin bidrage til slimhindeheling ved ikke kun en direkte effekt på slimhindeepitelceller, men også ved forbedring af værtens slimhindeimmunfunktion og evne til at modstå mikrobiel invasion.[7] Interessant nok er modstandsdygtigheden af ​​lymfocytgenvinding, målt ved absolut lymfocyttal (ALC) efter den allerførste cyklus af kemoterapi, blevet forbundet med en bedre prognose ved en række maligne sygdomme, herunder akut lymfatisk leukæmi samt tumorer såsom osteosarkom, Ewing sarkom og rhabdomyosarkom. Det er muligt, at bedre ernæring, med aminosyrer inklusive glutamin som brændstof til lymfocytter, kan bidrage til gendannelse af ALC og/eller modstandsdygtighed. Dyremodeller og menneskelige undersøgelser har vist, at glutamintilskud forbedrer evnen til at modstå de toksiske virkninger af stråling til mave-tarmkanalen.[6] Afgiftning og modstandsdygtighed over for skader fra frie radikaler ved kemoterapi (f.eks. doxorubicin eller cyclophosphamid) og/eller stråling af normalt væv og tumorer kan involvere antioxidanten glutathion. Da glutamin er et substrat for glutathionsyntese, kan tilstrækkelig mucosal celleglutamin bidrage til forbedret heling efter kemoterapi og strålingsskader [11] såvel som, interessant nok, den samtidige hæmning af glutathionniveauer i tumorer også.[12] Desuden blev nedsatte inflammatoriske cytokiner i normale celler og øgede pro-apoptoseproteiner i cancerceller observeret med glutamin + disaccharidtilskud. Således kan glutamin bidrage til selektiv forbedring af værtscellernes modstandskraft, mindre inflammation og nedsat evne hos tumorer til at afgifte kemoterapi eller modstå stråling, dvs. et forbedret terapeutisk indeks for anti-cancerterapien.[13] Glutamin kan administreres ad tre almindelige veje: forældre, oral og topisk gennem swishing. Topisk oral swish og synkeglutamin har potentiale til at lindre ikke kun OM, men også esophagitis og enteritis efter cancerkemoterapi og stråling. En lille aminosyreintervention kan gøre en forskel og muligvis bidrage til bedre overordnet ernæringsstatus, forbedret overlevelse med færre komplikationer og i sidste ende mindre sarkopeni og lymfopeni.[6] L-arginin (2-Amino-5-guanidinovaleric acid-Arg) er en endogen aminosyre, som hovedsageligt dannes i urinstofcyklussen. Det er involveret i syntesen af ​​proteiner, urinstof, kreatin, prolaminer (purtescin, spermin, spermidin), prolin og nitrogenoxid (NO). Slutprodukterne af arginin metabolisme er NO, glutamat og prolaminer, der har forskellige regulerende funktioner i kroppen.[14] L-arginin betragtes som en betinget essentiel aminosyre, som hovedsageligt katalyseres af nitrogenoxidsyntase (NOS), arginindecarboxylase og arginase (ARG) og arginase til syntese af protein og flere bioaktive molekyler såsom nitrogenoxid (NO), prolin , kreatin og polyaminer.[15] For nylig er der en stigende vægt på forbedring af arginins fysiologiske funktioner, såsom at dæmpe tarmbetændelse og oxidativt stress.[16] Tidligere undersøgelser har vist, at administration af L-arginin hos dyr og mennesker med tarmsygdomme kan mindske tarmskade, reducere oxidativt stress og inflammation og genoprette slimhindeimmunhomeostase. Coburn et al., har rapporteret, at administration af L-arginin kunne reducere tarmbetændelse i murine modeller af dextransulfat-natrium (DSS)-induceret colitis, en eksperimentel model for IBD.[17] L-arginin viste også en hæmmende effekt på IL-1β-medieret NF-KB-aktivering i Caco-2-celler[18]. Derudover påviste Zhang et al., at L-arginin beskyttede fårepitelceller mod LPS-induceret apoptose gennem dæmpende oxidativ stress.[19] Den præcise molekylære mekanisme af L-arginin lindrede inflammatorisk respons såvel som nedsat oxidativ skade induceret af LPS forbliver stadig uudforsket. L-arginin tjener som et nedbrydningssubstrat for flere enzymer i cellerne, såsom Arg-1. Adskillige undersøgelser har vist, at Arg-1 udviste en antiinflammatorisk virkning og spillede en gavnlig rolle i inflammatorisk sygdom[20].

Så vidt vi ved, er der ingen offentliggjorte undersøgelser vedrørende brug af blanding af arginin og glutamin til behandling af strålebehandling induceret oral mucositis. Så med hensyn til de førnævnte egenskaber af glutamin og arginin, antog vi, at brug af arginin og glutamin kunne påvirke sværhedsgraden af ​​mucositis og .

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere indflydelsen af ​​arginin og glutamin i behandlingen af ​​strålingsinduceret slimhindebetændelse hos hoved- og halskræftpatienter.

Formålet med undersøgelsen

Denne randomiserede kliniske og biokemiske undersøgelse vil blive udført for at evaluere effektiviteten af ​​lokalt og oralt leveret arginin og glutamin til behandling af strålingsinduceret mucositis hos patienter med hoved- og halskræft.

Undersøgelsen vil blive gennemført for at vurdere:

Primært mål:

Effekt af arginin og glutamin oral suspension til behandling af strålingsinduceret mucositis klinisk med WHO Oral Toxicity Scale Grading of Oral Mucositis.

Sekundært mål:

Effekt af arginin og glutamin i vurderingsscore for oral mucositis og smertevisuel analogskala.