Efecto de la arginina y la glutamina sobre la mucositis oral inducida por radiación: un ensayo clínico controlado, aleatorizado y triple ciego

La mucositis oral (MO) se refiere a la inflamación y ulceración de la mucosa oral como efecto secundario de la terapia contra el cáncer. La OM y la esofagitis pueden ocurrir como consecuencia de la quimioterapia sistémica para el cáncer, quimioterapia en dosis altas como régimen preparativo para un trasplante hematopoyético o debido a la radioterapia (RT) para el cáncer de cabeza y cuello (H&N) o si la orofaringe o el esófago están en el campo durante y después. Radiación de metástasis óseas. La OM es un problema común y ocurre en aproximadamente el 20-40 % de los pacientes que reciben quimioterapia convencional para tumores sólidos, aproximadamente el 80 % de los pacientes que reciben quimioterapia de dosis alta antes de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y casi todos los pacientes que reciben RT para el cáncer H&N. . La OM ulcerosa y la esofagitis son extremadamente dolorosas y muchos pacientes necesitan opioides sistémicos como morfina o fentanilo para controlar el dolor.[1] La mucositis oral es una inflamación aguda de la mucosa que comienza con enrojecimiento y progresa hacia un aumento de la ulceración y la formación de pseudomembranas, que representan una barrera temporal hasta que la reparación celular promueve la curación. El tejido mucoso dañado a menudo permite que bacterias y hongos penetren en la mucosa dañada y causen infecciones.[2] La mucositis se divide en 4 fases: una fase inflamatoria/vascular inicial, una fase epitelial, una fase ulcerosa/bacteriológica y una fase de cicatrización de heridas.[3] En la etapa inicial, la irradiación o la quimioterapia, al producir radicales libres y especies reactivas de oxígeno (ROS), influyen negativamente en las células y hebras de ADN en el epitelio basal y la submucosa y provocan lesiones. Las ROS también activan factores de transcripción y conducen a la destrucción celular en etapas posteriores. En la siguiente etapa, no sólo las ROS sino también las células dañadas y el ADN inician una cascada de reacciones. Durante estas reacciones, se producen citocinas proinflamatorias que provocan lesiones y apoptosis de células basales. Estos productos también tienen una reacción positiva y fortalecen las lesiones. En esta etapa, el tejido parece normal, con sólo un ligero eritema. En la tercera etapa aparecen lesiones dolorosas que son colonizadas por bacterias. La colonización bacteriana puede conducir a la liberación de nuevas citocinas proinflamatorias. Tras suspender el tratamiento contra el cáncer, la mucositis oral desaparece poco a poco. En el proceso de curación, los síntomas disminuyen y la mucosa se normaliza, pero persiste una neovascularización notable. Este tejido se rompe fácilmente y es susceptible a quimioterapia y/o radioterapia en períodos futuros de tratamientos contra el cáncer.[4]

. Esta diversidad en los sistemas de puntuación para la mucositis oral puede generar controversias entre los estudios. Las medidas más utilizadas para la mucositis oral son las escalas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG), que se muestran a continuación.

Además, la escala de evaluación de la mucositis oral y una escala visual analógica de dolor (escala de informe del paciente de 0 a 10) se utilizan para clasificar la mucositis. En estas escalas se han evaluado cambios en la mucosa como enrojecimiento, ulceración con resultados funcionales como incapacidad para comer y dolor. Según el examen clínico, se pueden determinar 4 grados distintos de mucositis, de 0 a 4 puntuaciones. Los grados más altos de mucositis (grado 3-4) se asocian con pérdida del gusto, hemorragia, disminución de la ingesta de alimentos y líquidos, ulceración, dolor, pérdida de la voz y baja calidad de vida.[5] La glutamina es un L-alfa-aminoácido. Es el aminoácido libre más abundante en la sangre humana. La glutamina es necesaria para varias funciones en el cuerpo, incluida la síntesis de proteínas y como fuente de energía. La glutamina puede ser sintetizada por el cuerpo y también puede obtenerse de la dieta si es necesario.[6] La glutamina es un importante donante de nitrógeno en el metabolismo intracelular y en el mantenimiento del tracto intestinal, las células inmunitarias y los músculos.[7] La pérdida de peso en pacientes con cáncer es común, pero la sarcopenia (pérdida de masa muscular) se asocia con un aumento de las complicaciones y una supervivencia significativamente peor.[8] La glutamina es un combustible preferido tanto para los linfocitos como para el tracto gastrointestinal (GI) [9], por lo que juega un papel importante para ayudar a defenderse contra las infecciones y ayudar a las mucosas a ser una barrera contra las infecciones.

La glutamina tiene un papel central en el metabolismo intracelular y actúa como lanzadera de nitrógeno entre el músculo y otros tejidos; se encuentra en una concentración alta y relativamente estable en plasma y glóbulos rojos y en una concentración mucho mayor en el músculo en comparación con otros aminoácidos.[10] Dado que las concentraciones plasmáticas de glutamina sólo se ven mínimamente afectadas con el tiempo por la ingestión o infusión de glutamina, el músculo puede considerarse como un "banco" y el hígado como el "banquero".[8] Los neutrófilos, macrófagos y linfocitos son necesarios para las defensas inmunitarias de la barrera mucosa. Dado que la glutamina es combustible para los leucocitos, la glutamina tópica/oral/enteral puede contribuir a la curación de la mucosa no solo por un efecto directo sobre las células epiteliales de la mucosa, sino también por la mejora de la función inmune de la mucosa del huésped y su capacidad para resistir la invasión microbiana.[7] Curiosamente, la resiliencia de la recuperación de los linfocitos, medida por el recuento absoluto de linfocitos (ALC) después del primer ciclo de quimioterapia, se ha asociado con un mejor pronóstico en una variedad de neoplasias malignas, incluida la leucemia linfoblástica aguda y tumores como el osteosarcoma y el sarcoma de Ewing. y rabdomiosarcoma . Es posible que una mejor nutrición, con aminoácidos como la glutamina como combustible para los linfocitos, pueda contribuir a la recuperación y/o la resiliencia del ALC. Los modelos animales y los estudios en humanos han demostrado que la suplementación con glutamina mejora la capacidad de resistir los efectos tóxicos de la radiación en el tracto gastrointestinal.[6] La desintoxicación y la resistencia al daño de los radicales libres mediante quimioterapia (p. ej., doxorrubicina o ciclofosfamida) y/o radiación de tejidos normales y tumores pueden involucrar al antioxidante glutatión. Dado que la glutamina es un sustrato para la síntesis de glutatión, una cantidad adecuada de glutatión en las células mucosas puede contribuir a mejorar la curación después de la quimioterapia y el daño por radiación [11], así como, curiosamente, también a la inhibición simultánea de los niveles de glutatión en los tumores.[12] Además, se observó una disminución de las citocinas inflamatorias en las células normales y un aumento de las proteínas proapoptosis en las células cancerosas con la suplementación con glutamina + disacárido. Por lo tanto, la glutamina puede contribuir a una mejora selectiva de la resiliencia de la célula huésped, a una menor inflamación y a una disminución de la capacidad de los tumores para desintoxicar la quimioterapia o resistir la radiación, es decir, un índice terapéutico mejorado de la terapia contra el cáncer.[13] La glutamina se puede administrar por tres vías comunes: parenteral, oral y tópica mediante buches. La glutamina tópica oral y tragada tiene potencial para mejorar no solo la OM, sino también la esofagitis y la enteritis después de la quimioterapia y la radiación contra el cáncer. Una pequeña intervención con aminoácidos puede marcar la diferencia y posiblemente contribuir a un mejor estado nutricional general, una mejor supervivencia con menos complicaciones y, en última instancia, menos sarcopenia y linfopenia.[6] La L-arginina (ácido 2-amino-5-guanidinovalérico-Arg) es un aminoácido endógeno que se forma principalmente en el ciclo de la urea. Interviene en la síntesis de proteínas, urea, creatina, prolaminas (purtescina, espermina, espermidina), prolina y óxido nítrico (NO). Los productos finales del metabolismo de la arginina son el NO, el glutamato y las prolaminas que tienen diversas funciones reguladoras en el cuerpo.[14] La L-arginina se considera un aminoácido condicionalmente esencial, que cataliza principalmente por la óxido nítrico sintasa (NOS), la arginina descarboxilasa y arginasa (ARG) y la arginasa para la síntesis de proteínas y varias moléculas bioactivas como el óxido nítrico (NO), la prolina. , creatina y poliaminas.[15] Recientemente, hay un énfasis cada vez mayor en la mejora de las funciones fisiológicas de la arginina, como atenuar la inflamación intestinal y el estrés oxidativo.[16] Estudios anteriores demostraron que la administración de L-arginina en animales y humanos con enfermedades intestinales puede disminuir la lesión intestinal, reducir el estrés oxidativo y la inflamación y restaurar la homeostasis inmune de la mucosa. Coburn et al. informaron que la administración de L-arginina podría disminuir la inflamación intestinal en modelos murinos de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS), un modelo experimental de EII.[17] La L-arginina también mostró un efecto inhibidor sobre la activación de NF-κB mediada por IL-1β en células Caco-2 [18]. Además, Zhang et al. demostraron que la L-arginina protegía las células epiteliales intestinales ovinas de la apoptosis inducida por LPS mediante la atenuación del estrés oxidativo.[19] Sin embargo, el mecanismo molecular preciso de la L-arginina alivió la respuesta inflamatoria y disminuyó la lesión oxidativa inducida por el LPS aún permanece inexplorado. La L-arginina sirve como sustrato de degradación para varias enzimas en las células, como la Arg-1. Varios estudios han demostrado que Arg-1 exhibe un efecto antiinflamatorio y desempeña un papel beneficioso en la enfermedad inflamatoria [20].

Hasta donde sabemos, no hay estudios publicados sobre el uso de una mezcla de arginina y glutamina en el tratamiento de la mucositis oral inducida por radioterapia. Por lo tanto, con respecto a las propiedades mencionadas de la glutamina y la arginina, planteamos la hipótesis de que el uso de arginina y glutamina podría afectar la gravedad de la mucositis y .

El propósito de este estudio es evaluar la influencia de la arginina y la glutamina en el tratamiento de la mucositis inducida por radiación en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

Objetivo del estudio

Este estudio clínico y bioquímico aleatorizado se llevará a cabo para evaluar la eficacia de arginina y glutamina administradas localmente y por vía oral en el tratamiento de la mucositis inducida por radiación en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

El estudio se llevará a cabo para evaluar:

Objetivo principal:

Efecto de la suspensión oral de arginina y glutamina en el tratamiento clínico de la mucositis inducida por radiación con la clasificación de la escala de toxicidad oral de la mucositis oral de la OMS.

Objetivo secundario:

Efecto de la arginina y la glutamina en la puntuación de evaluación de la mucositis oral y la escala analógica visual del dolor.