Effect van arginine en glutamine op door straling geïnduceerde orale mucositis: een drievoudig geblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie

Orale Mucositis (OM) verwijst naar ontsteking en ulceratie van het mondslijmvlies als bijwerking van kankertherapie. OM en oesofagitis kunnen optreden als gevolg van systemische chemotherapie voor kanker, hoge dosis chemotherapie als voorbereiding op een hematopoëtische transplantatie of als gevolg van bestralingstherapie (RT) voor hoofd-halskanker (H&N) of als de orofarynx of slokdarm in het veld is tijdens en na de behandeling. bestraling van botmetastasen. OM is een veel voorkomend probleem en komt voor bij ongeveer 20-40% van de patiënten die conventionele chemotherapie krijgen voor solide tumoren, bij ongeveer 80% van de patiënten die een hoge dosis chemotherapie krijgen voorafgaand aan een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) en bij bijna alle patiënten die RT krijgen voor H&N-kanker . Ulceratieve OM en oesofagitis zijn uiterst pijnlijk, waarbij veel patiënten systemische opioïden zoals morfine of fentanyl nodig hebben voor pijnbestrijding.[1] Orale mucositis is een acute slijmvliesontsteking die begint als roodheid en zich ontwikkelt tot een verhoogde ulceratie en pseudo-membraanvorming, die een tijdelijke barrière vormen totdat cellulair herstel de genezing bevordert. Door het aangetaste slijmvliesweefsel kunnen bacteriën en schimmels vaak in het beschadigde slijmvlies doordringen en infecties veroorzaken.[2] Mucositis is verdeeld in 4 fasen: een initiële inflammatoire/vasculaire fase, een epitheliale fase, een ulceratieve/bacteriologische fase en een fase van wondgenezing.[3] In de beginfase heeft bestraling of chemotherapie, door de productie van vrije radicalen en reactieve zuurstofsoorten (ROS), een schadelijke invloed op cellen en DNA-strengen in het basale epitheel en de submucosa, wat tot laesies leidt. ROS activeert ook transcriptiefactoren en leidt in latere stadia tot celvernietiging. In de volgende fase starten niet alleen ROS, maar ook beschadigde cellen en DNA een cascade van reacties. Tijdens deze reacties produceren en leiden pro-inflammatoire cytokines tot laesies en basale celapoptose. Ook deze producten reageren positief en versterken de laesies. In dit stadium lijkt het weefsel normaal te zijn, met slechts een licht erytheem. In de derde fase verschijnen pijnlijke laesies die worden gekoloniseerd door bacteriën. Bacteriële kolonisatie kan leiden tot het vrijkomen van nieuwe pro-inflammatoire cytokines. Na het stoppen van de kankerbehandeling verdwijnt de orale mucositis beetje bij beetje. Tijdens het genezingsproces nemen de symptomen af ​​en wordt het slijmvlies normaal, maar er blijft een uitstekende neovascularisatie bestaan. Dit weefsel wordt gemakkelijk gebroken en is vatbaar voor chemotherapie en/of radiotherapie in toekomstige perioden van kankerbehandelingen.[4]

. Deze diversiteit in scoresystemen voor orale mucositis kan tot controverses tussen onderzoeken leiden. De meest gebruikte metingen voor orale mucositis zijn de schalen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), zoals hieronder.

Ook worden de Oral Mucositis Assessment Scale en een Visual Analog Pain Scale (patiëntrapportageschaal van 0-10) gebruikt voor het beoordelen van mucositis. Mucosale veranderingen zoals roodheid en ulceratie met functionele uitkomsten zoals onvermogen om te eten en pijn zijn op deze schalen beoordeeld. Op basis van klinisch onderzoek kunnen voor mucositis 4 verschillende gradaties worden bepaald, variërend van 0 tot 4 scores. Hogere graden van mucositis (graad 3-4) worden geassocieerd met smaakverlies, bloedingen, verminderde inname van voedsel en vloeistoffen, zweren, pijn, stemverlies en een lage kwaliteit van leven. Glutamine is een L-alfa-aminozuur. Het is het meest voorkomende vrije aminozuur in menselijk bloed. Glutamine is nodig voor verschillende functies in het lichaam, waaronder voor de synthese van eiwitten en als energiebron. Glutamine kan door het lichaam worden aangemaakt en kan indien nodig ook via de voeding worden verkregen.[6] Glutamine is een belangrijke stikstofdonor bij het intracellulaire metabolisme en bij het in stand houden van het darmkanaal, immuuncellen en spieren.[7] Gewichtsverlies bij kankerpatiënten komt vaak voor, maar sarcopenie (verlies van spiermassa) gaat gepaard met meer complicaties en een aanzienlijk slechtere overleving.[8] Glutamine is een voorkeursbrandstof voor zowel de lymfocyten als het maag-darmkanaal [9] en speelt dus een belangrijke rol bij de verdediging tegen infecties en helpt de slijmvliezen een barrière te vormen tegen infecties.

Glutamine speelt een centrale rol in het intracellulaire metabolisme en fungeert als een stikstof-shuttle tussen spieren en andere weefsels; het heeft een hoge en relatief stabiele concentratie in plasma en rode bloedcellen en een veel hogere concentratie in de spieren vergeleken met andere aminozuren. Omdat de plasmaglutamineconcentraties in de loop van de tijd slechts minimaal worden beïnvloed door inname of infusie van glutamine, kunnen de spieren worden beschouwd als een "bank" en kan de lever worden beschouwd als de "bankier". Neutrofielen, macrofagen en lymfocyten zijn nodig voor de immuunafweer van de slijmvliesbarrière. Omdat glutamine de brandstof is voor leukocyten, kan topische/orale/enterale glutamine bijdragen aan de genezing van het slijmvlies, niet alleen door een direct effect op slijmvliesepitheelcellen, maar ook door verbetering van de immuunfunctie van het slijmvlies van de gastheer en het vermogen om microbiële invasie te weerstaan.[7] Interessant is dat de veerkracht van het herstel van lymfocyten, zoals gemeten aan de hand van het absolute aantal lymfocyten (ALC) na de allereerste chemotherapiecyclus, in verband is gebracht met een betere prognose bij een verscheidenheid aan maligniteiten, waaronder acute lymfoblastische leukemie en tumoren zoals osteosarcoom, Ewing-sarcoom. en rhabdomyosarcoom. Het is mogelijk dat betere voeding, met aminozuren waaronder glutamine als brandstof voor lymfocyten, kan bijdragen aan het herstel en/of de veerkracht van ALC. Diermodellen en onderzoeken bij mensen hebben aangetoond dat suppletie met glutamine het vermogen verbetert om weerstand te bieden aan de toxische effecten van straling op het maagdarmkanaal.[6] Bij ontgifting en veerkracht tegen schade door vrije radicalen door chemotherapie (bijv. doxorubicine of cyclofosfamide) en/of bestraling van normale weefsels en tumoren kan het antioxidant glutathion betrokken zijn. Omdat glutamine een substraat is voor de synthese van glutathion, kan adequate glutamine in de mucosale cellen bijdragen aan een betere genezing na chemotherapie en stralingsschade [11] en, interessant genoeg, ook aan de gelijktijdige remming van de glutathionspiegels in tumoren.[12] Bovendien werden verminderde ontstekingscytokinen in normale cellen en verhoogde pro-apoptose-eiwitten in kankercellen waargenomen bij suppletie met glutamine + disacharide. Glutamine kan dus bijdragen aan een selectieve verbetering van de veerkracht van de gastheercel, minder ontstekingen en een verminderd vermogen van tumoren om chemotherapie te ontgiften of straling te weerstaan, dat wil zeggen een verbeterde therapeutische index van de antikankertherapie. Glutamine kan via drie gebruikelijke routes worden toegediend: ouderlijk, oraal en plaatselijk via zwiepen. Topische orale slik- en slikglutamine heeft het potentieel om niet alleen OM te verbeteren, maar ook oesofagitis en enteritis na chemotherapie en bestraling bij kanker. Een interventie met kleine aminozuren kan een verschil maken en mogelijk bijdragen aan een betere algehele voedingsstatus, verbeterde overleving met minder complicaties en uiteindelijk minder sarcopenie en lymfopenie.[6] L-arginine (2-Amino-5-guanidinovaleric acid-Arg) is een endogeen aminozuur, dat voornamelijk wordt gevormd in de ureumcyclus. Het is betrokken bij de synthese van eiwitten, ureum, creatine, prolamines (purtescine, spermine, spermidine), proline en stikstofmonoxide (NO). De eindproducten van het argininemetabolisme zijn NO, glutamaat en prolaminen die verschillende regulerende functies in het lichaam hebben.[14] L-arginine wordt beschouwd als een voorwaardelijk essentieel aminozuur, dat voornamelijk wordt gekatalyseerd door stikstofoxidesynthase (NOS), argininedecarboxylase en arginase (ARG) en arginase voor de synthese van eiwitten en verschillende bioactieve moleculen zoals stikstofmonoxide (NO), proline , creatine en polyaminen.[15] Recentelijk wordt er steeds meer nadruk gelegd op de verbetering van de fysiologische functies van arginine, zoals het verzachten van darmontstekingen en oxidatieve stress.[16] Eerdere studies hebben aangetoond dat de toediening van L-arginine bij dieren en mensen met darmziekten de darmbeschadiging kan verminderen, oxidatieve stress en ontstekingen kan verminderen en de mucosale immuunhomeostase kan herstellen. Coburn et al. hebben gerapporteerd dat toediening van L-arginine de darmontsteking zou kunnen verminderen in muizenmodellen van door dextransulfaatnatrium (DSS) geïnduceerde colitis, een experimenteel model van IBD. L-arginine vertoonde ook een remmend effect op de door IL-1β gemedieerde NF-KB-activatie in Caco-2-cellen [18]. Bovendien hebben Zhang et al. aangetoond dat L-arginine darmepitheelcellen van schapen beschermde tegen door LPS geïnduceerde apoptose door middel van het verminderen van oxidatieve stress. Het precieze moleculaire mechanisme van L-arginine verlichtte de ontstekingsreactie en verminderde oxidatieve schade veroorzaakt door LPS blijft echter nog steeds onontgonnen. L-arginine dient als afbraaksubstraat voor verschillende enzymen in de cellen, zoals Arg-1. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat Arg-1 een ontstekingsremmend effect vertoonde en een gunstige rol speelde bij ontstekingsziekten [20].

Voor zover ons bekend zijn er geen gepubliceerde onderzoeken over het gebruik van een mengsel van arginine en glutamine bij de behandeling van door radiotherapie geïnduceerde orale mucositis. Met betrekking tot de bovengenoemde eigenschappen van glutamine en arginine veronderstelden we dat het gebruik van arginine en glutamine de ernst van de mucositis zou kunnen beïnvloeden. .

Het doel van deze studie is om de invloed van arginine en glutamine te evalueren bij de behandeling van door straling geïnduceerde mucositis bij patiënten met hoofd-halskanker.

Doel van de studie

Deze gerandomiseerde klinische en biochemische studie zal worden uitgevoerd om de werkzaamheid van lokaal en oraal toegediende arginine en glutamine te evalueren bij de behandeling van door straling geïnduceerde mucositis bij patiënten met hoofd-halskanker.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd om te beoordelen:

Primaire doelstelling:

Effect van arginine en glutamine orale suspensie bij de behandeling van door straling geïnduceerde mucositis klinisch met WHO Oral Toxicity Scale Grading of Oral Mucositis.

Secundaire doelstelling:

Effect van arginine en glutamine op de beoordelingsscore van orale mucositis en de visuele analoge pijnschaal.