Účinek argininu a glutaminu na radiačně indukovanou orální mukozitidu: trojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná klinická studie

Orální mukositida (OM) označuje zánět a ulceraci ústní sliznice jako vedlejší účinek léčby rakoviny. OM a ezofagitida se mohou objevit sekundárně po systémové chemoterapii rakoviny, vysokodávkové chemoterapii jako preparativním režimu transplantace krvetvorby nebo v důsledku radiační terapie (RT) u rakoviny hlavy a krku (H&N) nebo pokud je orofarynx nebo jícen v terénu během a po ozáření kostních metastáz. OM je běžný problém a vyskytuje se u asi 20–40 % pacientů, kteří dostávají konvenční chemoterapii pro solidní nádory, asi 80 % pacientů podstupujících vysokou dávku chemoterapie před transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a téměř u všech pacientů, kteří dostávají RT pro rakovinu H&N . Ulcerózní OM a ezofagitida jsou extrémně bolestivé, přičemž mnoho pacientů potřebuje k léčbě bolesti systémové opioidy, jako je morfin nebo fentanyl.[1] Orální mukozitida je akutní zánět sliznice, který začíná zarudnutím a progreduje do zvýšené ulcerace a tvorby pseudomembrán, které představují dočasnou bariéru, dokud buněčná oprava nepodporí hojení. Poškozená slizniční tkáň často umožňuje bakteriím a houbám proniknout do poškozené sliznice a způsobit infekce.[2] Mukositida je rozdělena do 4 fází: počáteční zánětlivá/vaskulární fáze, epiteliální fáze, ulcerativní/bakteriologická fáze a fáze hojení ran.[3] V počáteční fázi ozařování nebo chemoterapie produkcí volných radikálů a reaktivních forem kyslíku (ROS) škodlivě ovlivňuje buňky a vlákna DNA v bazálním epitelu a submukóze a vede k lézím. ROS také aktivuje transkripční faktory a vede k destrukci buněk v pozdějších fázích. V další fázi nejen ROS, ale i poškozené buňky a DNA spustí kaskádu reakcí. Během těchto reakcí produkují prozánětlivé cytokiny a vedou k lézím a apoptóze bazálních buněk. Tyto produkty mají také pozitivní reakci a posilují léze. V této fázi se tkáň jeví jako normální, pouze s mírným erytémem. Ve třetí fázi se objevují bolestivé léze a jsou kolonizovány bakteriemi. Bakteriální kolonizace může vést k uvolnění nových prozánětlivých cytokinů. Po ukončení léčby rakoviny ústní mukositida postupně mizí. V procesu hojení symptomy ustupují a sliznice se normalizuje, ale zůstává výrazná neovaskularizace. Tato tkáň se snadno láme a je citlivá na chemoterapii a/nebo radioterapii v budoucích obdobích léčby rakoviny.[4]

. Tato různorodost skórovacích systémů pro orální mukozitidu může vést ke sporům mezi studiemi. Nejpoužívanějšími měřeními pro orální mukozitidu jsou stupnice Světové zdravotnické organizace (WHO) a radiační onkologické skupiny (RTOG), jak je uvedeno níže.

Ke klasifikaci mukozitidy se také používá škála hodnocení orální mukositidy a vizuální analogová škála bolesti (škála hlášení pacientů 0-10). Slizniční změny, jako je zarudnutí, ulcerace s funkčními důsledky, jako je neschopnost jíst a bolest, byly hodnoceny v těchto škálách. Na základě klinického vyšetření lze pro mukozitidu stanovit 4 různé stupně od 0 do 4 skóre. Vyšší stupně mukozitidy (3.–4. stupeň) jsou spojeny se ztrátou chuti, krvácením, sníženým příjmem potravy a tekutin, ulcerací, bolestí, ztrátou hlasu a nízkou kvalitou života.[5] Glutamin je L-alfa-aminokyselina. Je to nejhojnější volná aminokyselina v lidské krvi. Glutamin je potřebný pro několik funkcí v těle, včetně syntézy bílkovin a také jako zdroj energie. Glutamin si tělo dokáže syntetizovat a v případě potřeby jej lze získat také ze stravy.[6] Glutamin je důležitým donorem dusíku v intracelulárním metabolismu a při udržování střevního traktu, imunitních buněk a svalů.[7] Hubnutí u onkologických pacientů je běžné, ale sarkopenie (ztráta svalové hmoty) je spojena se zvýšenými komplikacemi a výrazně horším přežitím.[8] Glutamin je preferovaným palivem jak pro lymfocyty, tak pro gastrointestinální (GI) trakt [9], hraje tedy důležitou roli při obraně proti infekcím a pomáhá sliznici stát se bariérou proti infekci.

Glutamin má ústřední roli v intracelulárním metabolismu a působí jako transportér dusíku mezi svalem a jinými tkáněmi; je ve vysoké a relativně stabilní koncentraci v plazmě a červených krvinkách a v mnohem vyšší koncentraci ve svalu ve srovnání s jinými aminokyselinami.[10] Vzhledem k tomu, že plazmatické koncentrace glutaminu jsou v průběhu času ovlivněny buď požitím glutaminu nebo infuzí, pouze minimálně, sval lze považovat za „banku“ a játra za „bankéře“.[8] Neutrofily, makrofágy a lymfocyty jsou potřebné pro imunitní obranu slizniční bariéry. Vzhledem k tomu, že glutamin je palivem pro leukocyty, může topický/orální/enterální glutamin přispívat k hojení sliznice nejen přímým účinkem na slizniční epiteliální buňky, ale také zlepšením imunitní funkce hostitelské sliznice a schopnosti odolávat mikrobiální invazi.[7] Je zajímavé, že odolnost obnovy lymfocytů, měřená absolutním počtem lymfocytů (ALC) po úplně prvním cyklu chemoterapie, byla spojena s lepší prognózou u různých malignit včetně akutní lymfoblastické leukémie a také nádorů, jako je osteosarkom, Ewingův sarkom. a rabdomyosarkom. Je možné, že lepší výživa s aminokyselinami včetně glutaminu jako paliva pro lymfocyty by mohla přispět k obnově a/nebo odolnosti ALC. Zvířecí modely a studie na lidech ukázaly, že suplementace glutaminu zlepšuje schopnost odolávat toxickým účinkům záření na GI trakt.[6] Detoxikace a odolnost vůči poškození volnými radikály chemoterapií (např. doxorubicin nebo cyklofosfamid) a/nebo záření normálních tkání a nádorů může zahrnovat antioxidant glutathion. Vzhledem k tomu, že glutamin je substrátem pro syntézu glutathionu, může adekvátní glutamin ze slizničních buněk přispět ke zlepšení hojení po chemoterapii a poškození zářením [11] a také k současné inhibici hladiny glutathionu v nádorech.[12] Dále bylo pozorováno snížení zánětlivých cytokinů v normálních buňkách a zvýšení pro-apoptózových proteinů v rakovinných buňkách při suplementaci glutaminu + disacharidu. Glutamin tak může přispívat k selektivnímu zlepšení odolnosti hostitelských buněk, menšímu zánětu a snížené schopnosti nádorů detoxikovat chemoterapii nebo odolávat radiaci, tj. zlepšit terapeutický index protinádorové terapie.[13] Glutamin lze podávat třemi běžnými cestami: parenterálně, perorálně a topicky pomocí švihání. Lokální perorální polykání glutaminu má potenciál zlepšit nejen OM, ale také ezofagitidu a enteritidu po chemoterapii a ozařování rakoviny. Malý zásah aminokyseliny může znamenat rozdíl a možná přispět k lepšímu celkovému nutričnímu stavu, lepšímu přežití s ​​menším počtem komplikací a nakonec menší sarkopenie a lymfopenie.[6] L-arginin (kyselina 2-amino-5-guanidinovalerová-Arg) je endogenní aminokyselina, která se tvoří především v cyklu močoviny. Podílí se na syntéze bílkovin, močoviny, kreatinu, prolaminů (purtescin, spermin, spermidin), prolinu a oxidu dusnatého (NO). Konečnými produkty metabolismu argininu jsou NO, glutamát a prolaminy, které mají v těle různé regulační funkce.[14] L-arginin je považován za podmíněně esenciální aminokyselinu, která je katalyzována hlavně syntázou oxidu dusnatého (NOS), arginindekarboxylázou a arginázou (ARG) a arginázou pro syntézu bílkovin a několika bioaktivních molekul, jako je oxid dusnatý (NO), prolin , kreatin a polyaminy.[15] V poslední době se stále více klade důraz na zlepšení fyziologických funkcí argininu, jako je zmírnění střevních zánětů a oxidačního stresu.[16] Předchozí studie prokázaly, že podávání L-argininu zvířatům a lidem s onemocněním střev může snížit poškození střev, snížit oxidační stres a zánět a obnovit slizniční imunitní homeostázu. Coburn et al. uvedli, že podávání L-argininu by mohlo snížit střevní zánět u myších modelů kolitidy vyvolané dextransulfátem sodným (DSS), což je experimentální model IBD.[17] L-arginin také prokázal inhibiční účinek na IL-1β-zprostředkovanou aktivaci NF-KB v buňkách Caco-2[18]. Kromě toho Zhang et al. prokázali, že L-arginin chránil epiteliální buňky ovcí před apoptózou vyvolanou LPS prostřednictvím zmírnění oxidačního stresu.[19] Přesný molekulární mechanismus L-arginin zmírnil zánětlivou odpověď, stejně jako snížené oxidační poškození indukované LPS, však stále zůstává neprozkoumaný. L-arginin slouží jako degradační substrát pro několik enzymů v buňkách, jako je Arg-1. Několik studií prokázalo, že Arg-1 vykazuje protizánětlivý účinek a hraje příznivou roli při zánětlivém onemocnění[20].

Pokud je nám známo, neexistují žádné publikované studie týkající se použití směsi argininu a glutaminu při léčbě orální mukozitidy vyvolané radioterapií. Pokud jde o výše uvedené vlastnosti glutaminu a argininu, předpokládali jsme, že použití argininu a glutaminu by mohlo ovlivnit závažnost mukozitidy a .

Cílem této studie je zhodnotit vliv argininu a glutaminu v léčbě radiačně indukované mukozitidy u pacientů s rakovinou hlavy a krku.

Cíl studie

Tato randomizovaná klinická a biochemická studie bude provedena za účelem vyhodnocení účinnosti lokálně a perorálně podávaného argininu a glutaminu při léčbě radiací indukované mukozitidy u pacientů s rakovinou hlavy a krku.

Studie bude provedena za účelem posouzení:

Primární cíl:

Účinek perorální suspenze argininu a glutaminu při léčbě radiací indukované mukozitidy klinicky pomocí WHO stupnice orální toxicity pro orální mukozitidu.

Sekundární cíl:

Účinek argininu a glutaminu na skóre hodnocení orální mukositidy a vizuální analogová stupnice bolesti.