Effekt av arginin og glutamin på strålingsindusert oral mukositt: en trible-blind randomisert kontrollert klinisk studie

Oral mucositis (OM) refererer til betennelse og sårdannelse i munnslimhinnen som en bivirkning av kreftbehandling. OM og øsofagitt kan oppstå sekundært til systemisk kjemoterapi for kreft, høydose kjemoterapi som et hematopoetisk transplantasjonsforberedende regime eller på grunn av strålebehandling (RT) for hode- og nakkekreft (H&N) eller hvis orofarynx eller spiserør er i felt under og etter stråling av benmetastaser. OM er et vanlig problem og forekommer hos ca. 20-40 % av pasientene som får konvensjonell kjemoterapi for solide svulster, ca. 80 % av pasientene som får høydose kjemoterapi før en hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) og nesten alle pasienter som får RT for H&N-kreft . Ulcerøs OM og øsofagitt er ekstremt smertefulle, med mange pasienter som trenger systemiske opioider som morfin eller fentanyl for smertebehandling.[1] Oral mukositt er en akutt slimhinnebetennelse som starter som rødhet og utvikler seg til økt sårdannelse og pseudomembrandannelse, som representerer en midlertidig barriere inntil cellulær reparasjon fremmer helbredelse. Det svekkede slimhinnevevet lar ofte bakterier og sopp trenge inn i skadet slimhinne og forårsake infeksjoner.[2] Mukositt er delt inn i 4 faser: en innledende inflammatorisk/vaskulær fase, en epitelfase, en ulcerøs/bakteriologisk fase og en sårhelingsfase.[3] I det innledende stadiet påvirker bestråling eller kjemoterapi, ved å produsere frie radikaler og reaktive oksygenarter (ROS), på skadelig måte celler og DNA-tråder i basale epitel og submucosa og fører til lesjoner. ROS aktiverer også transkripsjonsfaktorer og fører til celleødeleggelse i senere stadier. I neste trinn starter ikke bare ROS, men også skadede celler og DNA en kaskade av reaksjoner. Under disse reaksjonene produserer proinflammatoriske cytokiner og fører til lesjoner og basalcelleapoptose. Disse produktene har også en positiv reaksjon, og styrker lesjonene. I dette stadiet ser vevet ut til å være normalt, med bare lett erytem. I det tredje stadiet vises smertefulle lesjoner og koloniseres av bakterier. Bakteriell kolonisering kan føre til frigjøring av nye pro-inflammatoriske cytokiner. Etter å ha stoppet kreftbehandling, forsvinner munnslimhinnebetennelse litt etter litt. I helingsprosessen avtar symptomene og slimhinnen blir normal, men enestående neovaskularisering gjenstår. Dette vevet brytes lett og det er mottakelig for kjemoterapi og/eller strålebehandling i fremtidige perioder med kreftbehandling.[4]

. Dette mangfoldet i scoringssystemer for oral mukositt kan føre til kontroverser blant studier. De mest brukte målingene for oral mukositt er Verdens helseorganisasjon (WHO) og Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) skalaer som nedenfor.

Dessuten brukes Oral Mucositis Assessment Scale og en Visual Analog Pain Scale (pasientrapporteringsskala på 0-10) for gradering av mukositt. Slimhinneforandringer som rødhet, sårdannelse med funksjonelle utfall som manglende evne til å spise og smerte har blitt vurdert i disse skalaene. Basert på klinisk undersøkelse kan 4 distinkte karakterer bestemmes for mukositt fra 0 til 4 skårer. Høyere grader av slimhinnebetennelse (grad 3-4) er assosiert med tap av smak, blødninger, redusert inntak av mat og væske, sårdannelse, smerte, tap av stemme og lav livskvalitet.[5] Glutamin er en L-alfa-aminosyre. Det er den mest tallrike frie aminosyren i menneskelig blod. Glutamin er nødvendig for flere funksjoner i kroppen, inkludert for syntese av proteiner samt en energikilde. Glutamin kan syntetiseres av kroppen og kan også fås fra kosten ved behov.[6] Glutamin er en viktig nitrogengiver i intracellulær metabolisme og i vedlikehold av tarmkanalen, immunceller og muskler.[7] Vekttap hos kreftpasienter er vanlig, men sarkopeni (tap av muskelmasse) er assosiert med økte komplikasjoner og betydelig dårligere overlevelse.[8] Glutamin er et foretrukket drivstoff for både lymfocytter og gastrointestinal (GI)-kanal [9], og spiller derfor en viktig rolle i å hjelpe til med å forsvare seg mot infeksjoner og hjelpe slimhinnen til å være en barriere mot infeksjon.

Glutamin har en sentral rolle i intracellulær metabolisme og fungerer som en nitrogentransport mellom muskler og annet vev; den har en høy og relativt stabil konsentrasjon i plasma og røde blodceller og i mye høyere konsentrasjon i muskler sammenlignet med andre aminosyrer.[10] Siden plasmaglutaminkonsentrasjoner kun påvirkes minimalt over tid av enten glutamininntak eller infusjon, kan muskler betraktes som en "bank" og leveren kan betraktes som "bankmannen".[8] Nøytrofiler, makrofager og lymfocytter er nødvendig for immunforsvaret i slimhinnebarrieren. Siden glutamin er drivstoff for leukocytter, kan topisk/oralt/enteralt glutamin bidra til slimhinneheling ved ikke bare en direkte effekt på slimhinneepitelceller, men også ved forbedring av vertens slimhinneimmunfunksjon og evne til å motstå mikrobiell invasjon.[7] Interessant nok har resiliens av lymfocyttgjenoppretting, målt ved absolutt lymfocytttelling (ALC) etter den aller første syklusen av kjemoterapi, blitt assosiert med en bedre prognose ved en rekke maligniteter inkludert akutt lymfatisk leukemi samt svulster som osteosarkom, Ewing sarkom og rabdomyosarkom. Det er mulig at bedre ernæring, med aminosyrer inkludert glutamin som drivstoff for lymfocytter, kan bidra til ALC-gjenoppretting og/eller motstandskraft. Dyremodeller og studier på mennesker har vist at glutamintilskudd forbedrer evnen til å motstå de toksiske effektene av stråling til GI-kanalen.[6] Avgiftning og motstandskraft mot skader fra frie radikaler ved kjemoterapi (f.eks. doksorubicin eller cyklofosfamid) og/eller stråling av normalt vev og svulster kan involvere antioksidanten glutation. Siden glutamin er et substrat for glutationsyntese, kan adekvat slimhinnecelleglutamin bidra til forbedret tilheling etter kjemoterapi og stråleskader [11] samt, interessant nok, samtidig hemming av glutationnivåer i svulster også. [12] Videre ble reduserte inflammatoriske cytokiner i normale celler og økte pro-apoptoseproteiner i kreftceller observert med glutamin + disakkaridtilskudd. Således kan glutamin bidra til selektiv forbedring av vertscellenes motstandskraft, mindre betennelse og redusert evne til svulster til å avgifte kjemoterapi eller motstå stråling, dvs. en forbedret terapeutisk indeks for anti-kreftterapien. [13] Glutamin kan administreres på tre vanlige måter: parental, oral og topisk gjennom swishing. Topisk oral swish og svelg glutamin har potensial til å lindre ikke bare OM, men også øsofagitt og enteritt etter kreftkjemoterapi og stråling. En liten aminosyreintervensjon kan gjøre en forskjell og muligens bidra til bedre total ernæringsstatus, forbedret overlevelse med færre komplikasjoner, og til slutt mindre sarkopeni og lymfopeni.[6] L-arginin (2-Amino-5-guanidinovaleric acid-Arg) er en endogen aminosyre, som hovedsakelig dannes i ureasyklusen. Det er involvert i syntese av proteiner, urea, kreatin, prolaminer (purtescin, spermin, spermidin), prolin og nitrogenoksid (NO). Sluttproduktene av argininmetabolismen er NO, glutamat og prolaminer som har ulike regulatoriske funksjoner i kroppen.[14] L-arginin anses som en betinget essensiell aminosyre, som hovedsakelig katalyseres av nitrogenoksidsyntase (NOS), arginindekarboksylase og arginase (ARG) og arginase for syntese av protein og flere bioaktive molekyler som nitrogenoksid (NO), prolin , kreatin og polyaminer.[15] Nylig har det blitt lagt stadig større vekt på forbedring av de fysiologiske funksjonene til arginin, som å dempe tarmbetennelse og oksidativt stress. [16] Tidligere studier har vist at administrering av L-arginin hos dyr og mennesker med tarmsykdommer kan redusere tarmskade, redusere oksidativt stress og betennelse og gjenopprette slimhinneimmunhomeostase. Coburn et al., har rapportert at administrering av L-arginin kan redusere tarmbetennelse i murine modeller av dekstransulfat-natrium (DSS)-indusert kolitt, en eksperimentell modell av IBD. [17] L-arginin viste også en hemmende effekt på IL-1β-mediert NF-kB-aktivering i Caco-2 celler [18]. I tillegg demonstrerte Zhang et al. at L-arginin beskyttet tarmepitelceller fra sauer fra LPS-indusert apoptose gjennom demping av oksidativt stress. [19] Imidlertid er den nøyaktige molekylære mekanismen til L-arginin lindret inflammatorisk respons samt redusert oksidativ skade indusert av LPS fortsatt uutforsket. L-arginin fungerer som et nedbrytningssubstrat for flere enzymer i cellene, for eksempel Arg-1. Flere studier har vist at Arg-1 viste en anti-inflammatorisk effekt og spilte en gunstig rolle ved inflammatorisk sykdom[20].

Så vidt vi vet, er det ingen publiserte studier angående bruk av blanding av arginin og glutamin i behandling av stråleterapiindusert oral mukositt. Så angående de nevnte egenskapene til glutamin og arginin, antok vi at bruk av arginin og glutamin kunne påvirke alvorlighetsgraden av mukositt og .

Hensikten med denne studien er å evaluere påvirkningen av arginin og glutamin i behandling av stråleindusert slimhinnebetennelse hos hode- og nakkekreftpasienter.

Målet med studien

Denne randomiserte kliniske og biokjemiske studien vil bli utført for å evaluere effekten av lokalt og oralt levert arginin og glutamin i behandlingen av strålingsindusert mukositt hos pasienter med hode- og nakkekreft.

Studien vil bli utført for å vurdere:

Primært mål:

Effekt av arginin og glutamin oral suspensjon ved behandling av strålingsindusert slimhinnebetennelse klinisk med WHOs oral toksisitetsskala-gradering av oral mukositt.

Sekundært mål:

Effekt av arginin og glutamin i vurderingsscore for oral mukositt og smerte visuell analog skala.