Wirkung von Arginin und Glutamin auf strahleninduzierte orale Mukositis: eine dreifach verblindete, randomisierte, kontrollierte klinische Studie

Orale Mukositis (OM) bezeichnet eine Entzündung und Geschwürbildung der Mundschleimhaut als Nebenwirkung einer Krebstherapie. OM und Ösophagitis können als Folge einer systemischen Chemotherapie bei Krebs, einer Hochdosis-Chemotherapie als präparatives Schema für eine hämatopoetische Transplantation oder aufgrund einer Strahlentherapie (RT) bei Kopf-Hals-Karzinomen (H&N) auftreten oder wenn der Oropharynx oder die Speiseröhre während und nach dem Eingriff im Feld sind Bestrahlung von Knochenmetastasen. OM ist ein häufiges Problem und tritt bei etwa 20–40 % der Patienten auf, die eine konventionelle Chemotherapie gegen solide Tumoren erhalten, bei etwa 80 % der Patienten, die vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) eine hochdosierte Chemotherapie erhalten, und bei fast allen Patienten, die eine RT gegen H&N-Krebs erhalten . Ulzerative OM und Ösophagitis sind äußerst schmerzhaft, und viele Patienten benötigen zur Schmerzbehandlung systemische Opioide wie Morphin oder Fentanyl.[1] Bei der oralen Mukositis handelt es sich um eine akute Schleimhautentzündung, die mit einer Rötung beginnt und zu einer verstärkten Ulzeration und Pseudomembranbildung führt, die eine vorübergehende Barriere darstellt, bis die Zellreparatur die Heilung fördert. Durch das beeinträchtigte Schleimhautgewebe können Bakterien und Pilze häufig in die geschädigte Schleimhaut eindringen und Infektionen verursachen.[2] Mukositis wird in vier Phasen unterteilt: eine anfängliche Entzündungs-/Gefäßphase, eine Epithelphase, eine ulzerative/bakteriologische Phase und eine Wundheilungsphase.[3] Im Anfangsstadium wirkt sich eine Bestrahlung oder Chemotherapie durch die Produktion freier Radikale und reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) schädlich auf Zellen und DNA-Stränge im Basalepithel und in der Submukosa aus und führt zu Läsionen. ROS aktivieren auch Transkriptionsfaktoren und führen in späteren Stadien zur Zellzerstörung. Im nächsten Schritt starten nicht nur ROS, sondern auch beschädigte Zellen und DNA eine Reaktionskaskade. Bei diesen Reaktionen entstehen proinflammatorische Zytokine, die zu Läsionen und Basalzellapoptose führen. Auch diese Produkte wirken positiv und verstärken die Läsionen. In diesem Stadium scheint das Gewebe normal zu sein und weist nur eine leichte Rötung auf. Im dritten Stadium entstehen schmerzhafte Läsionen, die von Bakterien besiedelt werden. Durch die Besiedlung mit Bakterien kann es zur Freisetzung neuer proinflammatorischer Zytokine kommen. Nach Beendigung der Krebsbehandlung verschwindet die orale Mukositis nach und nach. Im Verlauf des Heilungsprozesses nehmen die Symptome ab und die Schleimhaut normalisiert sich, es bleibt jedoch eine ausgeprägte Neovaskularisation bestehen. Dieses Gewebe bricht leicht und ist bei künftigen Krebsbehandlungen anfällig für Chemotherapie und/oder Strahlentherapie.[4]

. Diese Vielfalt der Bewertungssysteme für orale Mukositis kann zu Kontroversen zwischen den Studien führen. Die am häufigsten verwendeten Messungen für orale Mukositis sind die unten aufgeführten Skalen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG).

Zur Einstufung der Mukositis werden außerdem die Bewertungsskala für orale Mukositis und eine visuelle analoge Schmerzskala (Patientenberichtsskala von 0–10) verwendet. In diesen Skalen wurden Schleimhautveränderungen wie Rötungen und Geschwüre mit funktionellen Folgen wie Essunfähigkeit und Schmerzen bewertet. Basierend auf der klinischen Untersuchung können 4 verschiedene Grade der Mukositis von 0 bis 4 Punkten bestimmt werden. Höhere Grade der Mukositis (Grad 3–4) sind mit Geschmacksverlust, Blutungen, verminderter Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme, Geschwürbildung, Schmerzen, Stimmverlust und geringer Lebensqualität verbunden.[5] Glutamin ist eine L-Alpha-Aminosäure. Es ist die am häufigsten vorkommende freie Aminosäure im menschlichen Blut. Glutamin wird für verschiedene Funktionen im Körper benötigt, unter anderem für die Synthese von Proteinen und als Energiequelle. Glutamin kann vom Körper synthetisiert und bei Bedarf auch über die Nahrung aufgenommen werden.[6] Glutamin ist ein wichtiger Stickstoffspender im intrazellulären Stoffwechsel und bei der Erhaltung des Darmtrakts, der Immunzellen und der Muskeln.[7] Gewichtsverlust bei Krebspatienten ist häufig, aber Sarkopenie (Verlust von Muskelmasse) ist mit erhöhten Komplikationen und deutlich schlechteren Überlebenschancen verbunden.[8] Glutamin ist ein bevorzugter Brennstoff sowohl für Lymphozyten als auch für den Magen-Darm-Trakt [9] und spielt daher eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Infektionen und hilft der Schleimhaut, eine Barriere gegen Infektionen zu bilden.

Glutamin spielt eine zentrale Rolle im intrazellulären Stoffwechsel und fungiert als Stickstofftransporter zwischen Muskeln und anderen Geweben; Es liegt in einer hohen und relativ stabilen Konzentration im Plasma und in den roten Blutkörperchen vor und weist im Vergleich zu anderen Aminosäuren eine viel höhere Konzentration im Muskel auf.[10] Da die Glutaminkonzentration im Plasma im Laufe der Zeit nur minimal durch die Einnahme oder Infusion von Glutamin beeinflusst wird, kann der Muskel als „Bank“ und die Leber als „Bankier“ betrachtet werden.[8] Neutrophile, Makrophagen und Lymphozyten werden für die Immunabwehr der Schleimhautbarriere benötigt. Da Glutamin der Treibstoff für Leukozyten ist, kann topisches/orales/enterales Glutamin zur Heilung der Schleimhaut beitragen, indem es nicht nur eine direkte Wirkung auf die Epithelzellen der Schleimhaut hat, sondern auch die Immunfunktion der Schleimhaut des Wirts und die Fähigkeit, einer mikrobiellen Invasion zu widerstehen, verbessert.[7] Interessanterweise wurde die Widerstandsfähigkeit der Lymphozytenerholung, gemessen anhand der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) nach dem ersten Chemotherapiezyklus, mit einer besseren Prognose bei einer Vielzahl von bösartigen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter akute lymphoblastische Leukämie sowie Tumoren wie Osteosarkom und Ewing-Sarkom und Rhabdomyosarkom. Es ist möglich, dass eine bessere Ernährung mit Aminosäuren, einschließlich Glutamin, als Brennstoff für Lymphozyten zur Wiederherstellung und/oder Widerstandsfähigkeit des ALC beitragen könnte. Tiermodelle und Studien am Menschen haben gezeigt, dass eine Glutaminergänzung die Fähigkeit verbessert, den toxischen Auswirkungen der Strahlung auf den Magen-Darm-Trakt zu widerstehen.[6] Die Entgiftung und Widerstandsfähigkeit gegenüber Schäden durch freie Radikale durch Chemotherapie (z. B. Doxorubicin oder Cyclophosphamid) und/oder Bestrahlung von normalem Gewebe und Tumoren kann das Antioxidans Glutathion betreffen. Da Glutamin ein Substrat für die Glutathionsynthese ist, kann eine ausreichende Glutaminversorgung der Schleimhautzellen zu einer verbesserten Heilung nach Chemotherapie und Strahlenschäden beitragen [11] und interessanterweise auch zur gleichzeitigen Hemmung des Glutathionspiegels in Tumoren führen.[12] Darüber hinaus wurden bei einer Glutamin- und Disaccharid-Supplementierung verringerte entzündliche Zytokine in normalen Zellen und erhöhte Pro-Apoptose-Proteine ​​in Krebszellen beobachtet. Somit kann Glutamin zu einer selektiven Verbesserung der Widerstandsfähigkeit der Wirtszellen, weniger Entzündungen und einer verringerten Fähigkeit von Tumoren, Chemotherapie zu entgiften oder Strahlung zu widerstehen, beitragen, d. h. zu einem verbesserten therapeutischen Index der Krebstherapie.[13] Glutamin kann auf drei gängigen Wegen verabreicht werden: parenteral, oral und topisch durch Ausspülen. Topisches orales Hin- und Herschlucken von Glutamin hat das Potenzial, nicht nur OM, sondern auch Ösophagitis und Enteritis nach Krebs-Chemotherapie und Bestrahlung zu lindern. Eine kleine Aminosäure-Intervention kann einen Unterschied machen und möglicherweise zu einem besseren allgemeinen Ernährungszustand, einem verbesserten Überleben mit weniger Komplikationen und letztlich weniger Sarkopenie und Lymphopenie beitragen.[6] L-Arginin (2-Amino-5-guanidinovaleriansäure-Arg) ist eine körpereigene Aminosäure, die hauptsächlich im Harnstoffzyklus gebildet wird. Es ist an der Synthese von Proteinen, Harnstoff, Kreatin, Prolaminen (Purtescin, Spermin, Spermidin), Prolin und Stickstoffmonoxid (NO) beteiligt. Die Endprodukte des Argininstoffwechsels sind NO, Glutamat und Prolamine, die verschiedene regulatorische Funktionen im Körper haben.[14] L-Arginin gilt als bedingt essentielle Aminosäure, die hauptsächlich durch Stickoxidsynthase (NOS), Arginindecarboxylase und Arginase (ARG) sowie Arginase für die Synthese von Proteinen und mehreren bioaktiven Molekülen wie Stickoxid (NO) und Prolin katalysiert wird , Kreatin und Polyamine.[15] In letzter Zeit wird zunehmend Wert auf die Verbesserung der physiologischen Funktionen von Arginin gelegt, beispielsweise auf die Abschwächung von Darmentzündungen und oxidativem Stress.[16] Frühere Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von L-Arginin bei Tieren und Menschen mit Darmerkrankungen Darmschäden verringern, oxidativen Stress und Entzündungen reduzieren und die Immunhomöostase der Schleimhaut wiederherstellen kann. Coburn et al. haben berichtet, dass die Verabreichung von L-Arginin die Darmentzündung in Mausmodellen der durch Dextransulfat-Natrium (DSS) induzierten Kolitis, einem experimentellen Modell für IBD, verringern könnte.[17] L-Arginin zeigte auch eine hemmende Wirkung auf die IL-1β-vermittelte NF-κB-Aktivierung in Caco-2-Zellen[18]. Darüber hinaus zeigten Zhang et al., dass L-Arginin die Darmepithelzellen von Schafen vor LPS-induzierter Apoptose schützte, indem es oxidativen Stress abschwächte.[19] Der genaue molekulare Mechanismus, der dazu führt, dass L-Arginin die Entzündungsreaktion lindert und die durch LPS verursachte oxidative Schädigung verringert, ist jedoch immer noch unerforscht. L-Arginin dient als Abbausubstrat für mehrere Enzyme in den Zellen, wie zum Beispiel Arg-1. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Arg-1 eine entzündungshemmende Wirkung aufweist und eine positive Rolle bei entzündlichen Erkrankungen spielt[20].

Nach unserem besten Wissen gibt es keine veröffentlichten Studien zur Verwendung einer Mischung aus Arginin und Glutamin bei der Behandlung von durch Strahlentherapie verursachter oraler Mukositis. Daher haben wir im Hinblick auf die oben genannten Eigenschaften von Glutamin und Arginin die Hypothese aufgestellt, dass die Verwendung von Arginin und Glutamin die Schwere der Mukositis beeinflussen könnte .

Der Zweck dieser Studie besteht darin, den Einfluss von Arginin und Glutamin bei der Behandlung von strahleninduzierter Mukositis bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs zu bewerten.

Ziel der Studie

Diese randomisierte klinische und biochemische Studie wird durchgeführt, um die Wirksamkeit von lokal und oral verabreichtem Arginin und Glutamin bei der Behandlung strahleninduzierter Mukositis bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs zu bewerten.

Die Studie wird durchgeführt, um Folgendes zu bewerten:

Hauptziel:

Wirkung von Arginin- und Glutamin-Suspension zum Einnehmen bei der klinischen Behandlung strahleninduzierter Mukositis anhand der Einstufung oraler Mukositis der WHO auf der oralen Toxizitätsskala.

Sekundäres Ziel:

Einfluss von Arginin und Glutamin auf den Bewertungsscore für orale Mukositis und die visuelle Analogskala für Schmerzen.