Effetto dell'arginina e della glutammina sulla mucosite orale indotta da radiazioni: uno studio clinico controllato randomizzato in triplo cieco

La mucosite orale (OM) si riferisce all'infiammazione e all'ulcerazione della mucosa orale come effetto collaterale della terapia antitumorale. L'OM e l'esofagite possono verificarsi in seguito alla chemioterapia sistemica per il cancro, alla chemioterapia ad alte dosi come regime preparatorio al trapianto ematopoietico o a causa della radioterapia (RT) per il cancro della testa e del collo (H&N) o se l'orofaringe o l'esofago sono in campo durante e dopo radiazione delle metastasi ossee. L'OM è un problema comune e si verifica in circa il 20-40% dei pazienti sottoposti a chemioterapia convenzionale per tumori solidi, in circa l'80% dei pazienti sottoposti a chemioterapia ad alte dosi prima di un trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) e in quasi tutti i pazienti sottoposti a RT per il cancro H&N. . L'OM ulcerosa e l'esofagite sono estremamente dolorose e molti pazienti necessitano di oppioidi sistemici come la morfina o il fentanil per la gestione del dolore.[1] La mucosite orale è un'infiammazione acuta della mucosa che inizia con un arrossamento e progredisce fino a un aumento dell'ulcerazione e alla formazione di pseudomembrane, che rappresentano una barriera temporanea finché la riparazione cellulare non favorisce la guarigione. Il tessuto mucoso compromesso spesso consente a batteri e funghi di penetrare nella mucosa danneggiata e causare infezioni.[2] La mucosite è divisa in 4 fasi: una fase infiammatoria/vascolare iniziale, una fase epiteliale, una fase ulcerativa/batteriologica e una fase di guarigione della ferita.[3] Nella fase iniziale, l'irradiazione o la chemioterapia, producendo radicali liberi e specie reattive dell'ossigeno (ROS), influenza dannosamente le cellule e i filamenti di DNA nell'epitelio basale e nella sottomucosa e provoca lesioni. I ROS attivano anche i fattori di trascrizione e portano alla distruzione cellulare nelle fasi successive. Nella fase successiva, non solo i ROS ma anche le cellule danneggiate e il DNA iniziano una cascata di reazioni. Durante queste reazioni, le citochine proinfiammatorie producono e portano a lesioni e all'apoptosi delle cellule basali. Anche questi prodotti hanno una reazione positiva e rafforzano le lesioni. In questa fase il tessuto appare normale, con solo un leggero eritema. Nella terza fase compaiono lesioni dolorose colonizzate da batteri. La colonizzazione batterica può portare al rilascio di nuove citochine proinfiammatorie. Dopo l'interruzione del trattamento antitumorale, la mucosite orale scompare poco a poco. Nel processo di guarigione, i sintomi diminuiscono e la mucosa ritorna normale, ma rimane una neovascolarizzazione eccezionale. Questo tessuto si rompe facilmente ed è suscettibile alla chemioterapia e/o alla radioterapia nei futuri periodi di trattamento del cancro.[4]

. Questa diversità nei sistemi di punteggio per la mucosite orale può portare a controversie tra gli studi. Le misurazioni più utilizzate per la mucosite orale sono le scale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), come di seguito.

Inoltre, per la classificazione della mucosite vengono utilizzate la scala di valutazione della mucosite orale e la scala analogica visiva del dolore (scala di segnalazione del paziente da 0 a 10). In queste scale sono stati valutati cambiamenti della mucosa come arrossamento, ulcerazione con esiti funzionali come incapacità di mangiare e dolore. Sulla base dell'esame clinico, è possibile determinare 4 gradi distinti per la mucosite da 0 a 4 punteggi. Gradi più elevati di mucosite (grado 3-4) sono associati a perdita del gusto, emorragia, ridotta assunzione di cibo e liquidi, ulcerazione, dolore, perdita della voce e bassa qualità della vita.[5] La glutammina è un L-alfa-amminoacido. È l’amminoacido libero più abbondante nel sangue umano. La glutammina è necessaria per diverse funzioni nel corpo, inclusa la sintesi delle proteine ​​e come fonte di energia. La glutammina può essere sintetizzata dall'organismo e, se necessario, può anche essere ottenuta tramite la dieta.[6] La glutammina è un importante donatore di azoto nel metabolismo intracellulare e nel mantenimento del tratto intestinale, delle cellule immunitarie e dei muscoli.[7] La perdita di peso nei pazienti affetti da cancro è comune, ma la sarcopenia (perdita di massa muscolare) è associata ad un aumento delle complicanze e ad una sopravvivenza significativamente peggiore.[8] La glutammina è un combustibile preferito sia per i linfociti che per il tratto gastrointestinale (GI) [9], quindi svolge un ruolo importante nell’aiutare a difendersi dalle infezioni e ad aiutare la mucosa a fungere da barriera contro le infezioni.

La glutammina ha un ruolo centrale nel metabolismo intracellulare e funge da navetta dell'azoto tra i muscoli e gli altri tessuti; ha una concentrazione elevata e relativamente stabile nel plasma e nei globuli rossi e una concentrazione molto più elevata nei muscoli rispetto ad altri aminoacidi.[10] Poiché le concentrazioni plasmatiche di glutammina vengono influenzate solo in minima parte nel tempo dall'ingestione o dall'infusione di glutammina, il muscolo può essere considerato come una "banca" e il fegato può essere considerato il "banchiere".[8] Neutrofili, macrofagi e linfociti sono necessari per le difese immunitarie della barriera mucosa. Poiché la glutammina è il carburante per i leucociti, la glutammina topica/orale/enterale può contribuire alla guarigione della mucosa non solo attraverso un effetto diretto sulle cellule epiteliali della mucosa, ma anche migliorando la funzione immunitaria della mucosa ospite e la capacità di resistere all'invasione microbica.[7] È interessante notare che la resilienza del recupero dei linfociti, misurata dalla conta assoluta dei linfociti (ALC) dopo il primo ciclo di chemioterapia, è stata associata a una prognosi migliore in una varietà di tumori maligni, tra cui la leucemia linfoblastica acuta e tumori come l'osteosarcoma, il sarcoma di Ewing e rabdomiosarcoma. È possibile che una migliore alimentazione, con aminoacidi inclusa la glutammina come combustibile per i linfociti, possa contribuire al recupero e/o alla resilienza dell’ALC. Modelli animali e studi sull'uomo hanno dimostrato che l'integrazione di glutammina migliora la capacità di resistere agli effetti tossici delle radiazioni sul tratto gastrointestinale.[6] La disintossicazione e la resistenza ai danni dei radicali liberi mediante chemioterapia (ad esempio, doxorubicina o ciclofosfamide) e/o radiazioni di tessuti normali e tumori possono coinvolgere il glutatione antiossidante. Poiché la glutammina è un substrato per la sintesi del glutatione, un'adeguata glutammina nelle cellule della mucosa può contribuire a migliorare la guarigione dopo la chemioterapia e il danno da radiazioni [11] nonché, cosa interessante, anche la simultanea inibizione dei livelli di glutatione nei tumori.[12] Inoltre, con l’integrazione di glutammina + disaccaride, sono stati osservati una diminuzione delle citochine infiammatorie nelle cellule normali e un aumento delle proteine ​​pro-apoptosi nelle cellule tumorali. Pertanto, la glutammina può contribuire al miglioramento selettivo della resilienza delle cellule ospiti, alla riduzione dell'infiammazione e alla diminuzione della capacità dei tumori di disintossicarsi dalla chemioterapia o di resistere alle radiazioni, vale a dire un migliore indice terapeutico della terapia antitumorale.[13] La glutammina può essere somministrata attraverso tre vie comuni: parentale, orale e topica attraverso il fruscio. Il lavaggio topico orale e la deglutizione della glutammina hanno il potenziale di migliorare non solo l'OM, ​​ma anche l'esofagite e l'enterite dopo chemioterapia e radiazioni contro il cancro. Un piccolo intervento di aminoacidi può fare la differenza e possibilmente contribuire a un migliore stato nutrizionale complessivo, a una migliore sopravvivenza con meno complicazioni e, in definitiva, a meno sarcopenia e linfopenia.[6] L-arginina (acido 2-ammino-5-guanidinovalerico-Arg) è un amminoacido endogeno che si forma principalmente nel ciclo dell'urea. È coinvolto nella sintesi di proteine, urea, creatina, prolamine (purtescina, spermina, spermidina), prolina e ossido nitrico (NO). I prodotti finali del metabolismo dell'arginina sono NO, glutammato e prolamine che svolgono varie funzioni regolatrici nel corpo.[14] La L-arginina è considerata un amminoacido condizionatamente essenziale, che viene catalizzato principalmente dall'ossido nitrico sintasi (NOS), dall'arginina decarbossilasi e arginasi (ARG) e dall'arginasi per la sintesi delle proteine ​​e di diverse molecole bioattive come l'ossido nitrico (NO), la prolina , creatina e poliammine.[15] Recentemente si sta prestando sempre più attenzione al miglioramento delle funzioni fisiologiche dell'arginina, come l'attenuazione dell'infiammazione intestinale e dello stress ossidativo.[16] Precedenti studi hanno dimostrato che la somministrazione di L-arginina negli animali e negli esseri umani con malattie intestinali può diminuire il danno intestinale, ridurre lo stress ossidativo e l’infiammazione e ripristinare l’omeostasi immunitaria della mucosa. Coburn et al., hanno riferito che la somministrazione di L-arginina potrebbe ridurre l'infiammazione intestinale in modelli murini di colite indotta da destrano solfato di sodio (DSS), un modello sperimentale di IBD.[17] La L-arginina ha anche mostrato un effetto inibitorio sull'attivazione di NF-κB mediata da IL-1β nelle cellule Caco-2[18]. Inoltre, Zhang et al., hanno dimostrato che la L-arginina protegge le cellule epiteliali intestinali ovine dall'apoptosi indotta da LPS attraverso l'attenuazione dello stress ossidativo.[19] Tuttavia, il preciso meccanismo molecolare con cui la L-arginina ha alleviato la risposta infiammatoria e la diminuzione del danno ossidativo indotto dall’LPS rimane ancora inesplorato. La L-arginina funge da substrato di degradazione per diversi enzimi nelle cellule, come l'Arg-1. Diversi studi hanno dimostrato che l'Arg-1 ha mostrato un effetto antinfiammatorio e ha svolto un ruolo benefico nelle malattie infiammatorie[20].

Per quanto ne sappiamo, non ci sono studi pubblicati riguardanti l'uso della miscela di arginina e glutammina nel trattamento della mucosite orale indotta dalla radioterapia. Quindi, per quanto riguarda le proprietà sopra menzionate della glutammina e dell'arginina, abbiamo ipotizzato che l'uso di arginina e glutammina potrebbe influenzare la gravità della mucosite e .

Lo scopo di questo studio è valutare l'influenza dell'arginina e della glutammina nel trattamento della mucosite indotta da radiazioni nei pazienti affetti da cancro della testa e del collo.

Scopo dello studio

Questo studio clinico e biochimico randomizzato sarà condotto per valutare l'efficacia dell'arginina e della glutammina somministrate localmente e per via orale nella gestione della mucosite indotta da radiazioni in pazienti con cancro della testa e del collo.

Lo studio sarà condotto per valutare:

Obiettivo primario:

Effetto della sospensione orale di arginina e glutammina nella gestione clinica della mucosite indotta da radiazioni con la classificazione della scala di tossicità orale dell'OMS della mucosite orale.

Obiettivo secondario:

Effetto dell'arginina e della glutammina nel punteggio di valutazione della mucosite orale e nella scala analogica visiva del dolore.