Влияние аргинина и глутамина на радиационно-индуцированный мукозит полости рта: тройное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование

Мукозит полости рта (ОМ) означает воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта как побочный эффект терапии рака. СО и эзофагит могут возникать вторично по отношению к системной химиотерапии рака, высокодозной химиотерапии в качестве схемы подготовки гемопоэтической трансплантации или вследствие лучевой терапии (ЛТ) при раке головы и шеи (H&N), или если во время и после операции подвергаются воздействию ротоглотки или пищевода. облучение костных метастазов. ОМ является распространенной проблемой и встречается примерно у 20–40% пациентов, получающих традиционную химиотерапию по поводу солидных опухолей, около 80% пациентов, получающих высокодозную химиотерапию перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), и почти у всех пациентов, получающих лучевую терапию по поводу рака H&N. . Язвенный СО и эзофагит чрезвычайно болезненны, и многим пациентам для снятия боли необходимы системные опиоиды, такие как морфин или фентанил.[1] Мукозит полости рта — это острое воспаление слизистой оболочки, которое начинается с покраснения и прогрессирует до увеличения изъязвлений и образования псевдомембран, которые представляют собой временный барьер до тех пор, пока восстановление клеток не приведет к заживлению. Поврежденная ткань слизистой оболочки часто позволяет бактериям и грибкам проникать в поврежденную слизистую оболочку и вызывать инфекции.[2] Мукозит делится на 4 фазы: начальную воспалительную/сосудистую фазу, эпителиальную фазу, язвенную/бактериологическую фазу и фазу заживления ран.[3] На начальной стадии облучение или химиотерапия, производя свободные радикалы и активные формы кислорода (АФК), вредно влияют на клетки и нити ДНК в базальном эпителии и подслизистой оболочке и приводят к поражениям. АФК также активируют факторы транскрипции и приводят к разрушению клеток на более поздних стадиях. На следующем этапе не только АФК, но и поврежденные клетки и ДНК запускают каскад реакций. Во время этих реакций провоспалительные цитокины производят и приводят к повреждениям и апоптозу базальных клеток. Эти продукты также имеют положительную реакцию и усиливают поражения. На этой стадии ткань выглядит нормальной, лишь с небольшой эритемой. На третьей стадии появляются болезненные поражения, которые колонизируются бактериями. Бактериальная колонизация может привести к высвобождению новых провоспалительных цитокинов. После прекращения лечения рака мукозит полости рта постепенно исчезает. В процессе заживления симптомы уменьшаются, слизистая оболочка становится нормальной, но сохраняется выраженная неоваскуляризация. Эта ткань легко разрушается и восприимчива к химиотерапии и/или лучевой терапии в будущих периодах лечения рака.[4]

. Такое разнообразие систем оценки мукозита полости рта может привести к разногласиям среди исследований. Наиболее широко используемыми измерениями мукозита полости рта являются шкалы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Группы радиационной терапии и онкологии (RTOG), как показано ниже.

Кроме того, для оценки мукозита используются шкала оценки орального мукозита и визуально-аналоговая шкала боли (шкала сообщений пациентов от 0 до 10). По этим шкалам оценивались изменения слизистой оболочки, такие как покраснение, изъязвление с функциональными последствиями, такими как неспособность принимать пищу и боль. На основании клинического обследования можно определить 4 различные степени мукозита от 0 до 4 баллов. Более высокие степени мукозита (3–4 степени) связаны с потерей вкуса, кровотечением, снижением потребления пищи и жидкости, образованием язв, болью, потерей голоса и низким качеством жизни.[5] Глютамин – это L-альфа-аминокислота. Это самая распространенная свободная аминокислота в крови человека. Глютамин необходим для выполнения нескольких функций в организме, в том числе для синтеза белков, а также в качестве источника энергии. Глютамин может синтезироваться организмом, а при необходимости его также можно получить из пищи.[6] Глутамин является важным донором азота во внутриклеточном метаболизме и поддержании работы кишечного тракта, иммунных клеток и мышц.[7] Потеря веса у онкологических больных является обычным явлением, но саркопения (потеря мышечной массы) связана с увеличением осложнений и значительно худшей выживаемостью.[8] Глутамин является предпочтительным топливом как для лимфоцитов, так и для желудочно-кишечного тракта [9], поэтому он играет важную роль, помогая защититься от инфекций и помогая слизистой оболочке выступать в роли барьера против инфекции.

Глутамин играет центральную роль во внутриклеточном метаболизме и действует как переносчик азота между мышцами и другими тканями; его высокая и относительно стабильная концентрация в плазме и эритроцитах и ​​гораздо более высокая концентрация в мышцах по сравнению с другими аминокислотами. Поскольку на концентрацию глютамина в плазме с течением времени лишь минимально влияет прием или инфузия глютамина, мышцы можно рассматривать как «банк», а печень можно рассматривать как «банкира». Нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты необходимы для иммунной защиты слизистой оболочки. Поскольку глютамин является топливом для лейкоцитов, местное/пероральное/энтеральное введение глютамина может способствовать заживлению слизистой оболочки не только за счет прямого воздействия на эпителиальные клетки слизистой оболочки, но также за счет улучшения иммунной функции слизистой оболочки хозяина и способности противостоять микробной инвазии. Интересно, что устойчивость восстановления лимфоцитов, измеряемая по абсолютному количеству лимфоцитов (ALC) после самого первого цикла химиотерапии, была связана с лучшим прогнозом при различных злокачественных новообразованиях, включая острый лимфобластный лейкоз, а также таких опухолях, как остеосаркома, саркома Юинга. и рабдомиосаркома. Вполне возможно, что лучшее питание с использованием аминокислот, включая глутамин, в качестве топлива для лимфоцитов, может способствовать восстановлению и/или устойчивости АЛК. Модели на животных и исследования на людях показали, что добавление глютамина улучшает способность противостоять токсическому воздействию радиации на желудочно-кишечный тракт.[6] Детоксикация и устойчивость к повреждению свободными радикалами при химиотерапии (например, доксорубицином или циклофосфамидом) и/или облучении нормальных тканей и опухолей могут включать антиоксидант глутатион. Поскольку глютамин является субстратом для синтеза глутатиона, адекватное содержание глутамина в клетках слизистой оболочки может способствовать улучшению заживления после химиотерапии и радиационного повреждения [11], а также, что интересно, одновременному ингибированию уровня глутатиона в опухолях [12]. Кроме того, при приеме глютамина + дисахарида наблюдалось снижение воспалительных цитокинов в нормальных клетках и увеличение количества проапоптотических белков в раковых клетках. Таким образом, глутамин может способствовать избирательному повышению устойчивости клеток-хозяев, уменьшению воспаления и снижению способности опухолей детоксикации химиотерапии или устойчивости к радиации, то есть улучшению терапевтического индекса противораковой терапии. Глютамин можно вводить тремя распространенными способами: парентерально, перорально и местно путем полоскания. Местное применение глютамина при пероральном приеме и глотании потенциально может улучшить не только ОМ, но также эзофагит и энтерит после химиотерапии рака и лучевой терапии. Небольшое введение аминокислот может изменить ситуацию и, возможно, способствовать улучшению общего статуса питания, улучшению выживаемости с меньшим количеством осложнений и, в конечном итоге, уменьшению саркопении и лимфопении. L-аргинин (2-амино-5-гуанидиновалериановая кислота-Arg) — эндогенная аминокислота, которая образуется в основном в цикле мочевины. Участвует в синтезе белков, мочевины, креатина, проламинов (пуртесцина, спермина, спермидина), пролина и оксида азота (NO). Конечными продуктами метаболизма аргинина являются NO, глутамат и проламины, которые выполняют различные регуляторные функции в организме.[14] L-аргинин считается условно незаменимой аминокислотой, которая в основном катализирует синтез белка оксида азота (NOS), аргининдекарбоксилазы и аргиназы (ARG) и аргиназы для синтеза белка и некоторых биологически активных молекул, таких как оксид азота (NO), пролин. , креатин и полиамины.[15] В последнее время все больше внимания уделяется улучшению физиологических функций аргинина, таких как ослабление воспаления кишечника и окислительного стресса.[16] Предыдущие исследования показали, что введение L-аргинина животным и людям с кишечными заболеваниями может уменьшить повреждение кишечника, уменьшить окислительный стресс и воспаление, а также восстановить иммунный гомеостаз слизистой оболочки. Коберн и др. сообщили, что введение L-аргинина может уменьшить воспаление кишечника на мышиных моделях колита, вызванного декстрансульфатом натрия (DSS), экспериментальной модели воспалительного заболевания кишечника.[17] L-аргинин также продемонстрировал ингибирующее действие на IL-1β-опосредованную активацию NF-κB в клетках Caco-2 [18]. Кроме того, Чжан и др. продемонстрировали, что L-аргинин защищает эпителиальные клетки кишечника овец от апоптоза, вызванного ЛПС, путем ослабления окислительного стресса. Однако точный молекулярный механизм облегчения воспалительной реакции L-аргинином, а также уменьшения окислительного повреждения, вызванного ЛПС, до сих пор остается неизученным. L-аргинин служит субстратом для разложения нескольких ферментов в клетках, таких как Arg-1. Несколько исследований показали, что Arg-1 оказывает противовоспалительное действие и играет полезную роль при воспалительных заболеваниях.

Насколько нам известно, нет опубликованных исследований по использованию смеси аргинина и глютамина в лечении мукозита полости рта, вызванного лучевой терапией. Поэтому, что касается вышеупомянутых свойств глутамина и аргинина, мы предположили, что использование аргинина и глутамина может повлиять на тяжесть мукозита и .

Целью данного исследования является оценка влияния аргинина и глютамина на лечение радиационно-индуцированного мукозита у пациентов с раком головы и шеи.

Цель исследования

Это рандомизированное клиническое и биохимическое исследование будет проведено для оценки эффективности аргинина и глютамина, вводимых местно и перорально, в лечении радиационно-индуцированного мукозита у пациентов с раком головы и шеи.

Исследование будет проводиться для оценки:

Основная цель:

Влияние пероральной суспензии аргинина и глютамина на клиническое лечение радиационно-индуцированного мукозита с использованием шкалы оральной токсичности ВОЗ для оценки орального мукозита.

Вторичная цель:

Влияние аргинина и глутамина на оценку мукозита полости рта и визуальную аналоговую шкалу боли.