방사선 유발 구강 점막염에 대한 아르기닌과 글루타민의 효과: 삼중 맹검 무작위 대조 임상 시험

구강 점막염(OM)은 암 치료의 부작용으로 구강 점막의 염증 및 궤양을 말합니다. OM 및 식도염은 암에 대한 전신 화학 요법, 조혈 이식 준비 요법으로서의 고용량 화학 요법 또는 두경부암(H&N) 암에 대한 방사선 요법(RT)으로 인해 또는 구인두 또는 식도가 수술 도중 및 수술 후에 현장에 있는 경우 이차적으로 발생할 수 있습니다. 뼈 전이의 방사선. OM은 일반적인 문제이며 고형 종양에 대해 기존 화학 요법을 받는 환자의 약 20~40%, 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 전에 고용량 화학 요법을 받는 환자의 약 80%, H&N 암에 대해 RT를 받는 거의 모든 환자에서 발생합니다. . 궤양성 OM과 식도염은 극도로 고통스럽습니다. 많은 환자들이 통증 관리를 위해 모르핀이나 펜타닐과 같은 전신성 아편유사제를 필요로 합니다.[1] 구강 점막염은 발적으로 시작하여 궤양 증가 및 가성막 형성으로 진행되는 급성 점막 염증으로, 이는 세포 복구가 치유를 촉진할 때까지 일시적인 장벽을 나타냅니다. 손상된 점막 조직은 종종 박테리아와 곰팡이가 손상된 점막에 침투하여 감염을 일으키는 것을 허용합니다.[2] 점막염은 초기 염증/혈관 단계, 상피 단계, 궤양/세균 단계, 상처 치유 단계의 4단계로 구분됩니다.[3] 초기 단계에서 방사선 조사나 화학 요법은 활성산소와 활성 산소종(ROS)을 생성하여 기저 상피와 점막하층의 세포와 DNA 가닥에 해로운 영향을 미치고 병변을 유발합니다. ROS는 또한 전사 인자를 활성화하고 후기 단계에서 세포 파괴를 유도합니다. 다음 단계에서는 ROS뿐만 아니라 손상된 세포와 DNA도 일련의 반응을 시작합니다. 이러한 반응 동안, 전염증성 사이토카인은 병변 및 기저 세포 사멸을 생성하고 유도합니다. 이 제품들도 긍정적인 반응을 보이며 병변을 강화시킵니다. 이 단계에서는 조직이 약간의 홍반을 제외하고는 정상으로 보입니다. 세 번째 단계에서는 통증이 있는 병변이 나타나고 박테리아가 집락화됩니다. 박테리아의 집락화는 새로운 전염증성 사이토카인의 방출로 이어질 수 있습니다. 암 치료를 중단하면 구강점막염이 조금씩 사라진다. 치유 과정에서 증상은 감소하고 점막은 정상화되지만, 뛰어난 신생혈관이 남아있습니다. 이 조직은 쉽게 부서지며 향후 암 치료 기간에 화학 요법 및/또는 방사선 요법을 받기 쉽습니다.[4]

. 구강점막염에 대한 채점 시스템의 이러한 다양성은 연구들 사이에서 논란을 불러일으킬 수 있습니다. 구강점막염에 대해 가장 널리 사용되는 측정법은 다음과 같은 세계보건기구(WHO)와 방사선치료종양학그룹(RTOG)의 척도입니다.

또한, 구강 점막염 평가 척도 및 시각적 아날로그 통증 척도(환자 보고 척도 0-10)가 점막염 등급을 매기는 데 사용됩니다. 발적, 궤양과 같은 점막 변화와 식사 불능 및 통증과 같은 기능적 결과가 이 척도에서 평가되었습니다. 임상 검사에 기초하여 점막염에 대해 0점에서 4점까지 4가지 뚜렷한 등급이 결정될 수 있습니다. 높은 등급의 점막염(3~4등급)은 미각 상실, 출혈, 음식 및 수분 섭취 감소, 궤양, 통증, 음성 상실 및 삶의 질 저하와 관련이 있습니다.[5] 글루타민은 L-알파-아미노산입니다. 이는 인간 혈액에서 가장 풍부한 유리 아미노산입니다. 글루타민은 단백질 합성과 에너지원을 포함하여 신체의 여러 기능에 필요합니다. 글루타민은 신체에서 합성될 수 있으며 필요한 경우 식단을 통해 얻을 수도 있습니다.[6] 글루타민은 세포내 대사와 장, 면역 세포 및 근육의 유지에 중요한 질소 기증자입니다.[7] 암 환자의 체중 감소는 흔하지만 근육감소증(근육량 감소)은 합병증 증가 및 생존율 저하와 관련이 있습니다.[8] 글루타민은 림프구와 위장관 모두에 선호되는 연료이므로 [9] 감염을 방어하고 점막이 감염에 대한 장벽이 되도록 돕는 데 중요한 역할을 합니다.

글루타민은 세포내 대사에 중심적인 역할을 하며 근육과 다른 조직 사이의 질소 셔틀 역할을 합니다. 혈장과 적혈구에서는 농도가 높고 상대적으로 안정적이며, 다른 아미노산에 비해 근육에서는 농도가 훨씬 높습니다.[10] 혈장 글루타민 농도는 시간이 지남에 따라 글루타민 섭취나 주입에 의해 최소한으로만 영향을 받기 때문에 근육은 "은행"으로 간주될 수 있고 간은 "은행"으로 간주될 수 있습니다.[8] 호중구, 대식세포, 림프구는 점막 장벽 면역 방어에 필요합니다. 글루타민은 백혈구의 연료이기 때문에 국소/구강/장내 글루타민은 점막 상피 세포에 대한 직접적인 효과뿐만 아니라 숙주 점막 면역 기능 및 미생물 침입에 저항하는 능력을 향상시켜 점막 치유에 기여할 수 있습니다. 흥미롭게도, 화학 요법의 첫 번째 주기 이후 절대 림프구 수(ALC)로 측정한 림프구 회복 탄력성은 골육종, 유잉 육종과 같은 종양뿐만 아니라 급성 림프구성 백혈병을 포함한 다양한 악성 종양에서 더 나은 예후와 관련이 있었습니다. 및 횡문근육종. 림프구의 연료로 글루타민을 포함한 아미노산을 사용하는 더 나은 영양이 ALC 회복 및/또는 탄력성에 기여할 수 있습니다. 동물 모델과 인간 연구에서는 글루타민 보충이 위장관에 대한 방사선의 독성 영향에 저항하는 능력을 향상시키는 것으로 나타났습니다.[6] 화학요법(예: 독소루비신 또는 시클로포스파미드) 및/또는 정상 조직 및 종양의 방사선 조사에 의한 자유 라디칼 손상에 대한 해독 및 회복력에는 항산화제인 글루타티온이 포함될 수 있습니다. 글루타민은 글루타티온 합성을 위한 기질이기 때문에 적절한 점막 세포 글루타민은 화학 요법 및 방사선 손상 후 치유 개선에 기여할 수 있을 뿐만 아니라 흥미롭게도 종양에서 글루타티온 수준의 동시 억제에도 기여할 수 있습니다. 또한, 글루타민 + 이당류 보충으로 정상 세포에서 염증성 사이토카인이 감소하고 암세포에서 세포사멸 촉진 단백질이 증가하는 것이 관찰되었습니다. 따라서 글루타민은 숙주 세포 탄력성의 선택적 개선, 염증 감소, 종양의 화학 요법 해독 또는 방사선 저항 능력 감소, 즉 항암 요법의 치료 지수 개선에 기여할 수 있습니다.[13] 글루타민은 세 가지 일반적인 경로로 투여할 수 있습니다: 부모, 경구 및 휙휙 바르는 국소. 국소적으로 경구적으로 가글하고 삼키는 글루타민은 OM뿐만 아니라 암 화학 요법 및 방사선 치료 후 식도염 및 장염을 개선할 가능성이 있습니다. 작은 아미노산 개입은 변화를 가져올 수 있으며 전반적인 영양 상태 개선, 합병증 감소로 생존율 향상, 궁극적으로 근육감소증 및 림프감소증 감소에 기여할 수 있습니다.[6] L-아르기닌(2-Amino-5-guanidinovaleric acid-Arg)은 내인성 아미노산으로 주로 요소 회로에서 형성됩니다. 이는 단백질, 요소, 크레아틴, 프롤라민(퍼테신, 스페르민, 스페르미딘), 프롤린 및 산화질소(NO)의 합성에 관여합니다. 아르기닌 대사의 최종 산물은 체내에서 다양한 조절 기능을 갖는 NO, 글루타메이트 및 프롤라민입니다.[14] L-아르기닌은 조건부 필수 아미노산으로 간주되며 주로 산화질소 합성효소(NOS), 아르기닌 탈탄산효소 및 아르기나아제(ARG), 단백질 합성을 위한 아르기나아제 및 산화질소(NO), 프롤린과 같은 여러 생리활성 분자에 의해 촉매됩니다. , 크레아틴 및 폴리아민.[15] 최근에는 장 염증 및 산화 스트레스를 완화시키는 등 아르기닌의 생리적 기능 개선에 대한 중요성이 점점 더 강조되고 있습니다. 이전 연구에서는 장 질환이 있는 동물과 인간에게 L-아르기닌을 투여하면 장 손상을 줄이고, 산화 스트레스와 염증을 줄이며, 점막 면역 항상성을 회복할 수 있음이 입증되었습니다. Coburn 등은 IBD의 실험 모델인 덱스트란 황산 나트륨(DSS) 유발 대장염의 쥐 모델에서 L-아르기닌 투여가 장 염증을 감소시킬 수 있다고 보고했습니다.[17] L-아르기닌은 또한 Caco-2 세포에서 IL-1β 매개 NF-κB 활성화에 대한 억제 효과를 보여주었습니다. 또한, Zhang 등은 L-아르기닌이 산화 스트레스를 약화시켜 LPS로 유발된 세포사멸로부터 양의 장 상피 세포를 보호한다는 사실을 입증했습니다. 그러나 L-아르기닌의 정확한 분자 메커니즘은 염증 반응을 완화하고 LPS로 인한 산화 손상을 감소시키는 방법은 아직 밝혀지지 않은 상태로 남아 있습니다. L-아르기닌은 Arg-1과 같은 세포 내 여러 효소의 분해 기질 역할을 합니다. 여러 연구에서 Arg-1이 항염증 효과를 나타내며 염증성 질환에 유익한 역할을 한다는 것이 입증되었습니다[20].

우리가 아는 한, 방사선 치료로 인한 구강 점막염 치료에 아르기닌과 글루타민 혼합 사용에 관한 발표된 연구는 없습니다. .

본 연구의 목적은 두경부암 환자의 방사선 유발 점막염 치료에서 아르기닌과 글루타민의 영향을 평가하는 것입니다.

연구의 목적

이 무작위 임상 및 생화학적 연구는 두경부암 환자의 방사선 유발 점막염 관리에 있어 국소 및 경구 전달 아르기닌과 글루타민의 효능을 평가하기 위해 수행될 것입니다.

이 연구는 다음을 평가하기 위해 수행됩니다.

기본 목표:

WHO 구강 점막염의 경구 독성 등급 등급을 사용하여 임상적으로 방사선 유발 점막염 관리에 아르기닌 및 글루타민 경구 현탁액이 미치는 영향.

보조 목표:

구강 점막염 평가 점수 및 통증 시각적 유사 척도에서 아르기닌과 글루타민의 효과.