Efeito da arginina e da glutamina na mucosite oral induzida por radiação: um ensaio clínico trible cego randomizado controlado

Mucosite Oral (OM) refere-se à inflamação e ulceração da mucosa oral como efeito colateral da terapia do câncer. OM e esofagite podem ocorrer secundariamente à quimioterapia sistêmica para câncer, quimioterapia em altas doses como regime preparativo para transplante hematopoiético ou devido à radioterapia (RT) para câncer de cabeça e pescoço (H&N) ou se a orofaringe ou esôfago estiver em campo durante e após radiação de metástases ósseas. A OM é um problema comum e ocorre em cerca de 20-40% dos pacientes que recebem quimioterapia convencional para tumores sólidos, em cerca de 80% dos pacientes que recebem quimioterapia em altas doses antes de um transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e em quase todos os pacientes que recebem RT para câncer H&N. . A OM ulcerativa e a esofagite são extremamente dolorosas, e muitos pacientes necessitam de opioides sistêmicos, como morfina ou fentanil, para o controle da dor.[1] A mucosite oral é uma inflamação aguda da mucosa que começa como vermelhidão e progride para aumento da ulceração e formação de pseudomembranas, que representam uma barreira temporária até que o reparo celular promova a cura. O tecido da mucosa comprometido geralmente permite que bactérias e fungos penetrem na mucosa danificada e causem infecções.[2] A mucosite é dividida em quatro fases: uma fase inflamatória/vascular inicial, uma fase epitelial, uma fase ulcerativa/bacteriológica e uma fase de cicatrização de feridas.[3] Na fase inicial, a irradiação ou quimioterapia, ao produzir radicais livres e espécies reativas de oxigênio (ROS), influencia prejudicialmente as células e cadeias de DNA no epitélio basal e na submucosa e leva a lesões. As ROS também ativam fatores de transcrição e levam à destruição celular em estágios posteriores. No estágio seguinte, não apenas as ERO, mas também as células danificadas e o DNA iniciam uma cascata de reações. Durante essas reações, citocinas pró-inflamatórias são produzidas e levam a lesões e apoptose de células basais. Esses produtos também têm reação positiva e fortalecem as lesões. Nesta fase, o tecido parece normal, apresentando apenas leve eritema. Na terceira fase aparecem lesões dolorosas que são colonizadas por bactérias. A colonização bacteriana pode levar à liberação de novas citocinas pró-inflamatórias. Após a interrupção do tratamento contra o câncer, a mucosite oral desaparece pouco a pouco. No processo de cicatrização, os sintomas diminuem e a mucosa torna-se normal, mas permanece uma excelente neovascularização. Esse tecido é facilmente rompido e é suscetível à quimioterapia e/ou radioterapia em períodos futuros de tratamentos contra o câncer.[4]

. Essa diversidade nos sistemas de pontuação para Mucosite Oral pode gerar controvérsias entre os estudos. As medidas mais amplamente utilizadas para mucosite oral são as escalas da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG), conforme abaixo.

Além disso, a Escala de Avaliação de Mucosite Oral e uma Escala Visual Analógica de Dor (escala de relato do paciente de 0 a 10) são usadas para classificação da mucosite. Alterações mucosas como vermelhidão, ulceração com resultados funcionais como incapacidade de comer e dor foram avaliadas nestas escalas. Com base no exame clínico, 4 graus distintos podem ser determinados para mucosite, de 0 a 4 pontuações. Graus mais elevados de mucosite (graus 3-4) estão associados à perda do paladar, hemorragia, diminuição da ingestão de alimentos e líquidos, ulceração, dor, perda da voz e baixa qualidade de vida.[5] A glutamina é um L-alfa-aminoácido. É o aminoácido livre mais abundante no sangue humano. A glutamina é necessária para diversas funções no corpo, incluindo a síntese de proteínas e também como fonte de energia. A glutamina pode ser sintetizada pelo corpo e também pode ser obtida na dieta, se necessário.[6] A glutamina é um importante doador de nitrogênio no metabolismo intracelular e na manutenção do trato intestinal, células imunológicas e músculos.[7] A perda de peso em pacientes com câncer é comum, mas a sarcopenia (perda de massa muscular) está associada ao aumento de complicações e à sobrevida significativamente pior.[8] A glutamina é um combustível preferido tanto para os linfócitos como para o trato gastrointestinal (GI) [9], portanto, desempenha um papel importante ajudando na defesa contra infecções e ajudando a mucosa a ser uma barreira contra infecções.

A glutamina tem um papel central no metabolismo intracelular e atua como transportador de nitrogênio entre o músculo e outros tecidos; está em uma concentração alta e relativamente estável no plasma e nos glóbulos vermelhos e em uma concentração muito mais alta no músculo em comparação com outros aminoácidos.[10] Como as concentrações plasmáticas de glutamina são minimamente afetadas ao longo do tempo pela ingestão ou infusão de glutamina, o músculo pode ser considerado um "banco" e o fígado pode ser considerado o "banqueiro".[8] Neutrófilos, macrófagos e linfócitos são necessários para as defesas imunológicas da barreira mucosa. Como a glutamina é combustível para os leucócitos, a glutamina tópica/oral/enteral pode contribuir para a cicatrização da mucosa não apenas por um efeito direto nas células epiteliais da mucosa, mas também pela melhora na função imunológica da mucosa do hospedeiro e na capacidade de resistir à invasão microbiana.[7] Curiosamente, a resiliência da recuperação de linfócitos, medida pela contagem absoluta de linfócitos (ALC) após o primeiro ciclo de quimioterapia, tem sido associada a um melhor prognóstico em uma variedade de doenças malignas, incluindo leucemia linfoblástica aguda, bem como tumores como osteossarcoma, sarcoma de Ewing. e rabdomiossarcoma. É possível que uma melhor nutrição, com aminoácidos incluindo a glutamina como combustível para os linfócitos, possa contribuir para a recuperação e/ou resiliência da ALC. Modelos animais e estudos em humanos demonstraram que a suplementação de glutamina melhora a capacidade de resistir aos efeitos tóxicos da radiação no trato gastrointestinal.[6] A desintoxicação e a resiliência aos danos dos radicais livres pela quimioterapia (por exemplo, doxorrubicina ou ciclofosfamida) e/ou radiação de tecidos normais e tumores podem envolver o antioxidante glutationa. Como a glutamina é um substrato para a síntese de glutationa, a glutamina adequada nas células da mucosa pode contribuir para uma melhor cicatrização após quimioterapia e danos causados ​​pela radiação [11], bem como, curiosamente, também para a inibição simultânea dos níveis de glutationa em tumores.[12] Além disso, foram observadas diminuição de citocinas inflamatórias em células normais e aumento de proteínas pró-apoptose em células cancerosas com suplementação de glutamina + dissacarídeo. Assim, a glutamina pode contribuir para a melhoria seletiva da resiliência das células hospedeiras, menos inflamação e diminuição da capacidade dos tumores de desintoxicar a quimioterapia ou resistir à radiação, ou seja, um índice terapêutico melhorado da terapia anticâncer.[13] A glutamina pode ser administrada por três vias comuns: parental, oral e tópica por meio de swishing. A glutamina oral tópica e engolida tem potencial para melhorar não apenas a OM, mas também a esofagite e a enterite após quimioterapia e radiação contra o câncer. Uma pequena intervenção de aminoácidos pode fazer a diferença e possivelmente contribuir para um melhor estado nutricional geral, maior sobrevida com menos complicações e, em última análise, menos sarcopenia e linfopenia.[6] L-arginina (ácido 2-amino-5-guanidinovalérico-Arg) é um aminoácido endógeno, formado principalmente no ciclo da ureia. Está envolvido na síntese de proteínas, uréia, creatina, prolaminas (purtescina, espermina, espermidina), prolina e óxido nítrico (NO). Os produtos finais do metabolismo da arginina são NO, glutamato e prolaminas que têm várias funções reguladoras no corpo.[14] A L-arginina é considerada um aminoácido condicionalmente essencial, que é catalisado principalmente pela óxido nítrico sintase (NOS), arginina descarboxilase e arginase (ARG) e arginase para síntese de proteínas e diversas moléculas bioativas, como óxido nítrico (NO), prolina , creatina e poliaminas.[15] Recentemente, há uma ênfase crescente na melhoria das funções fisiológicas da arginina, como atenuar a inflamação intestinal e o estresse oxidativo.[16] Estudos anteriores demonstraram que a administração de L-arginina em animais e humanos com doenças intestinais pode diminuir a lesão intestinal, reduzir o estresse oxidativo e a inflamação e restaurar a homeostase imunológica da mucosa. Coburn et al. relataram que a administração de L-arginina pode diminuir a inflamação intestinal em modelos murinos de colite induzida por sulfato de dextrano sódico (DSS), um modelo experimental de DII.[17] A L-arginina também mostrou um efeito inibitório na ativação do NF-κB mediada por IL-1β em células Caco-2 [18]. Além disso, Zhang et al., demonstraram que a L-arginina protegeu as células epiteliais intestinais ovinas da apoptose induzida por LPS através da atenuação do estresse oxidativo.[19] No entanto, o mecanismo molecular preciso da resposta inflamatória aliviada pela L-arginina, bem como a diminuição da lesão oxidativa induzida pelo LPS, ainda permanece inexplorado. A L-arginina serve como substrato de degradação para diversas enzimas nas células, como a Arg-1. Vários estudos demonstraram que Arg-1 exibiu um efeito antiinflamatório e desempenhou um papel benéfico na doença inflamatória [20].

Até onde sabemos, não há estudos publicados sobre o uso da mistura de arginina e glutamina no tratamento da mucosite oral induzida por radioterapia. Portanto, em relação às propriedades mencionadas da glutamina e da arginina, levantamos a hipótese de que o uso de arginina e glutamina poderia afetar a gravidade da mucosite e .

O objetivo deste estudo é avaliar a influência da arginina e da glutamina no tratamento da mucosite induzida por radiação em pacientes com câncer de cabeça e pescoço.

Objetivo do estudo

Este estudo clínico e bioquímico randomizado será realizado para avaliar a eficácia da arginina e glutamina administradas local e oralmente no tratamento da mucosite induzida por radiação em pacientes com câncer de cabeça e pescoço.

O estudo será realizado para avaliar:

Objetivo principal:

Efeito da suspensão oral de arginina e glutamina no tratamento clínico da mucosite induzida por radiação com a classificação da escala de toxicidade oral da OMS para mucosite oral.

Objetivo secundário:

Efeito da arginina e da glutamina no escore de avaliação da mucosite oral e na escala visual analógica da dor.