Arginiinin ja glutamiinin vaikutus säteilyn aiheuttamaan suun mukosiittiin: kolminkertainen sokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus

Suun mukosiitti (OM) viittaa suun limakalvon tulehdukseen ja haavautumiseen syövän hoidon sivuvaikutuksena. OM ja ruokatorvitulehdus voivat ilmaantua toissijaisesti syövän systeemisestä kemoterapiasta, suuriannoksisesta kemoterapiasta hematopoieettisen elinsiirron valmistelevana hoito-ohjelmana tai sädehoidon (RT) seurauksena pään ja kaulan syövän (H&N) hoitoon tai jos suunielu tai ruokatorvi on kentällä sen aikana ja sen jälkeen. luumetastaasien säteily. OM on yleinen ongelma, ja sitä esiintyy noin 20–40 %:lla potilaista, jotka saavat tavanomaista solunsalpaajahoitoa kiinteiden kasvainten hoitoon, noin 80 %:lla potilaista, jotka saavat suuriannoksista kemoterapiaa ennen hematopoieettisten kantasolujen siirtoa (HSCT) ja lähes kaikilla potilailla, jotka saavat RT-hoitoa H&N-syövän vuoksi. . Haavainen OM ja esofagiitti ovat erittäin tuskallisia, ja monet potilaat tarvitsevat systeemisiä opioideja, kuten morfiinia tai fentanyyliä kivun hoitoon.[1] Suun mukosiitti on akuutti limakalvotulehdus, joka alkaa punoituksella ja etenee lisääntyneeseen haavautumiseen ja pseudokalvon muodostumiseen, mikä on tilapäinen este, kunnes solujen korjautuminen edistää paranemista. Heikentynyt limakalvokudos sallii usein bakteerien ja sienten tunkeutumisen vaurioituneeseen limakalvoon ja aiheuttaa infektioita.[2] Mukosiitti on jaettu 4 vaiheeseen: ensimmäinen tulehdus/verisuonivaihe, epiteelivaihe, haavainen/bakteriologinen vaihe ja haavan paranemisvaihe.[3] Alkuvaiheessa säteilytys tai kemoterapia tuottamalla vapaita radikaaleja ja reaktiivisia happilajeja (ROS) vaikuttaa haitallisesti soluihin ja DNA-säikeisiin tyviepiteelissä ja submukoosissa ja johtaa vaurioihin. ROS aktivoi myös transkriptiotekijöitä ja johtaa solujen tuhoutumiseen myöhemmissä vaiheissa. Seuraavassa vaiheessa ROS:n lisäksi myös vaurioituneet solut ja DNA käynnistävät reaktiokaskadin. Näiden reaktioiden aikana proinflammatoriset sytokiinit tuottavat ja johtavat leesioihin ja tyvisoluapoptoosiin. Näillä tuotteilla on myös positiivinen reaktio ja ne vahvistavat vaurioita. Tässä vaiheessa kudos näyttää olevan normaali, ja siinä on vain lievä punoitus. Kolmannessa vaiheessa ilmaantuu kivuliaita vaurioita, jotka bakteerit kolonisoivat. Bakteerien kolonisaatio voi johtaa uusien tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumiseen. Syöpähoidon lopettamisen jälkeen suun mukosiitti häviää pikkuhiljaa. Paranemisprosessissa oireet vähenevät ja limakalvot normalisoituvat, mutta huomattava uudissuonittuminen säilyy. Tämä kudos rikkoutuu helposti ja on herkkä kemoterapialle ja/tai sädehoidolle tulevina syövänhoitojaksoina.[4]

. Tämä suun mukosiitin pisteytysjärjestelmien monimuotoisuus voi johtaa kiistaan ​​tutkimuksissa. Yleisimmin käytetyt suun mukosiitin mittaukset ovat Maailman terveysjärjestön (WHO) ja Radiation Therapy Oncology Groupin (RTOG) asteikot, kuten alla.

Mukosiitin arvioinnissa käytetään myös suun mukosiitin arviointiasteikkoa ja visuaalista analogista kipuasteikkoa (potilasraportointiasteikko 0-10). Näissä asteikoissa on arvioitu limakalvomuutoksia, kuten punoitusta, haavaumia ja toiminnallisia seurauksia, kuten ruokakyvyttömyyttä ja kipua. Kliinisen tutkimuksen perusteella limakalvotulehdukselle voidaan määrittää 4 eri luokkaa 0-4 pistemäärästä. Korkeammat limakalvotulehdukset (asteet 3–4) liittyvät makuaistin menettämiseen, verenvuotoon, vähentyneeseen ruoan ja nesteiden nauttimiseen, haavaumiin, kipuun, äänen menettämiseen ja huonoon elämänlaatuun.[5] Glutamiini on L-alfa-aminohappo. Se on runsain vapaa aminohappo ihmisen veressä. Glutamiinia tarvitaan useisiin kehon toimintoihin, mukaan lukien proteiinien synteesiin, sekä energianlähteenä. Glutamiinia voi syntetisoida kehossa, ja sitä voidaan tarvittaessa saada myös ruokavaliosta.[6] Glutamiini on tärkeä typen luovuttaja solunsisäisessä aineenvaihdunnassa ja suoliston, immuunisolujen ja lihasten ylläpidossa.[7] Painonpudotus syöpäpotilailla on yleistä, mutta sarkopenia (lihasmassan menetys) liittyy lisääntyneisiin komplikaatioihin ja merkittävästi huonompaan eloonjäämiseen.[8] Glutamiini on ensisijainen polttoaine sekä lymfosyyteille että maha-suolikanavalle [9], joten sillä on tärkeä rooli infektioilta suojautumisessa ja limakalvojen esteenä infektioita vastaan.

Glutamiinilla on keskeinen rooli solunsisäisessä aineenvaihdunnassa ja se toimii typen kuljettajana lihasten ja muiden kudosten välillä; sitä on korkea ja suhteellisen vakaa pitoisuus plasmassa ja punasoluissa ja paljon korkeampi pitoisuus lihaksissa muihin aminohappoihin verrattuna.[10] Koska joko glutamiinin nauttiminen tai infuusio vaikuttaa plasman glutamiinipitoisuuksiin vain minimaalisesti ajan mittaan, lihasta voidaan pitää "pankkina" ja maksaa "pankkiirina".[8] Neutrofiilejä, makrofageja ja lymfosyyttejä tarvitaan limakalvoesteen immuunipuolustukseen. Koska glutamiini on polttoainetta leukosyyteille, paikallinen/oraalinen/enteraalinen glutamiini voi edistää limakalvojen paranemista paitsi suoran vaikutuksen kautta limakalvon epiteelisoluihin myös parantamalla isännän limakalvon immuunitoimintaa ja kykyä vastustaa mikrobien tunkeutumista.[7] Mielenkiintoista on, että lymfosyyttien palautumisen kestävyys mitattuna absoluuttisella lymfosyyttien määrällä (ALC) aivan ensimmäisen kemoterapiajakson jälkeen on yhdistetty parempaan ennusteeseen useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien akuutti lymfoblastinen leukemia sekä kasvaimet, kuten osteosarkooma, Ewing-sarkooma. ja rabdomyosarkooma. On mahdollista, että parempi ravitsemus aminohapoilla, mukaan lukien glutamiini lymfosyyttien polttoaineena, voisi edistää ALC:n palautumista ja/tai joustavuutta. Eläinmallit ja ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että glutamiinilisä parantaa kykyä vastustaa säteilyn myrkyllisiä vaikutuksia ruoansulatuskanavaan.[6] Kemoterapian (esim. doksorubisiinin tai syklofosfamidin) ja/tai normaalien kudosten ja kasvainten säteilyn aiheuttama myrkkyjen poisto ja vapaiden radikaalien vaurioiden sietokyky voi sisältää antioksidanttia, glutationia. Koska glutamiini on glutationisynteesin substraatti, riittävä limakalvosolujen glutamiini voi edistää parantumista kemoterapian ja säteilyvaurioiden jälkeen [11] sekä mielenkiintoista kyllä, samanaikaista glutationipitoisuuksien estoa myös kasvaimissa.[12] Lisäksi glutamiini + disakkaridilisännällä havaittiin tulehdussytokiinien vähentymistä normaaleissa soluissa ja lisääntynyttä pro-apoptoosiproteiineja syöpäsoluissa. Siten glutamiini voi edistää selektiivistä isäntäsolun resilienssin paranemista, vähentää tulehdusta ja vähentää kasvainten kykyä puhdistaa kemoterapiaa tai vastustaa säteilyä, eli parantaa syövän vastaisen hoidon terapeuttista indeksiä.[13] Glutamiinia voidaan antaa kolmella yleisellä tavalla: vanhempain, suun kautta ja paikallisesti huuhtelemalla. Paikallinen suuhuuhtelu ja nieleminen glutamiinilla on potentiaalia parantaa OM:n lisäksi myös esofagiittia ja enteriittiä syövän kemoterapian ja säteilyn jälkeen. Pieni aminohappointerventio voi vaikuttaa ja mahdollisesti parantaa yleistä ravitsemustilaa, parantaa eloonjäämistä ja vähentää komplikaatioita ja lopulta vähentää sarkopeniaa ja lymfopeniaa.[6] L-arginiini (2-amino-5-guanidinovalerihappo-Arg) on ​​endogeeninen aminohappo, joka muodostuu pääasiassa ureakierrossa. Se osallistuu proteiinien, urean, kreatiinin, prolamiinien (purtesiini, spermiini, spermidiini), proliinin ja typpioksidin (NO) synteesiin. Arginiinin aineenvaihdunnan lopputuotteita ovat NO, glutamaatti ja prolamiinit, joilla on erilaisia ​​säätelytoimintoja kehossa.[14] L-arginiinia pidetään ehdollisesti välttämättömänä aminohapona, jota pääasiassa katalysoivat typpioksidisyntaasi (NOS), arginiinidekarboksylaasi ja arginaasi (ARG) sekä arginaasi proteiinin ja useiden bioaktiivisten molekyylien, kuten typpioksidin (NO), proliinin, synteesiin. , kreatiini ja polyamiinit.[15] Viime aikoina on korostettu yhä enemmän arginiinin fysiologisten toimintojen parantamista, kuten suoliston tulehduksen ja oksidatiivisen stressin lievittämistä.[16] Aiemmat tutkimukset osoittivat, että L-arginiinin antaminen eläimille ja ihmisille, joilla on suolistosairauksia, voi vähentää suolistovaurioita, vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta ja palauttaa limakalvojen immuunihomeostaasin. Coburn ym. ovat raportoineet, että L-arginiinin antaminen voi vähentää suolistotulehdusta dekstraanisulfaattinatriumin (DSS) aiheuttaman paksusuolentulehduksen, IBD:n kokeellisen mallin, hiirimalleissa.[17] L-arginiini osoitti myös estävää vaikutusta IL-1β-välitteiseen NF-KB-aktivaatioon Caco-2-soluissa [18]. Lisäksi Zhang et ai. osoittivat, että L-arginiini suojasi lampaan suoliston epiteelisoluja LPS:n aiheuttamalta apoptoosilta vähentämällä oksidatiivista stressiä.[19] L-arginiinin tarkka molekyylimekanismi lievitti tulehdusvastetta sekä LPS:n aiheuttamaa vähentynyttä oksidatiivista vauriota on kuitenkin edelleen tutkimatta. L-arginiini toimii hajoamissubstraattina useille soluissa oleville entsyymeille, kuten Arg-1. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että Arg-1 osoitti anti-inflammatorista vaikutusta ja sillä oli hyödyllinen rooli tulehdussairauksissa[20].

Tietojemme mukaan ei ole julkaistu tutkimuksia arginiinin ja glutamiinin sekoituksen käytöstä sädehoidon aiheuttaman suun mukosiitin hoidossa. Joten mitä tulee glutamiinin ja arginiinin edellä mainittuihin ominaisuuksiin, oletimme, että arginiinin ja glutamiinin käyttö voisi vaikuttaa mukosiitin vakavuusasteeseen ja .

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida arginiinin ja glutamiinin vaikutusta säteilyn aiheuttaman mukosiitin hoidossa pään ja kaulan syöpäpotilailla.

Tutkimuksen tavoite

Tämä satunnaistettu kliininen ja biokemiallinen tutkimus suoritetaan paikallisesti ja suun kautta annetun arginiinin ja glutamiinin tehokkuuden arvioimiseksi säteilyn aiheuttaman mukosiitin hoidossa potilailla, joilla on pään ja kaulan syöpä.

Tutkimuksessa arvioidaan:

Ensisijainen tavoite:

Arginiinin ja glutamiinin oraalisuspension vaikutus säteilyn aiheuttaman mukosiitin hallintaan kliinisesti WHO:n suun toksisuusasteikon suun mukosiitin luokittelulla.

Toissijainen tavoite:

Arginiinin ja glutamiinin vaikutus suun mukosiitin arviointipisteisiin ja kivun visuaaliseen analogiseen asteikkoon.