RYR1関連疾患の有病率

抽象的な

骨格筋リアノジン受容体 (RYR1) 遺伝子は、骨格筋の重要なカルシウム チャネルをコードしており、筋肉の収縮に重要な役割を果たしています。 突然変異（すなわち、 RYR1 の疾患を引き起こす変化）は、出生時に極度の衰弱を伴う先天性筋疾患（「先天性ミオパチー」）から、致死性の可能性のある麻酔合併症（「悪性高熱症、MH」）まで、非常に広範囲の臨床問題と関連しています。それ以外は健康な人。 RYR1 関連の症状は最も一般的な神経筋疾患の一つであると考えられていますが、その正確な有病率 (つまり、特定の時点における特定の集団における症例数) は現在不明です。 さらに、特定の先天性ミオパチー、MH および関連症状の相対頻度に関する情報はありません。

信頼できる疫学データの欠如は、RYR1関連の状態の影響を受けた個人のニーズに対処し、適切なリソース割り当て、および治療の開発に不可欠な臨床研究（「試験継承」）の準備に対する大きな障害を表しています。 この欠点に対処するために、英国とオランダからの神経筋およびMHセンターを含む国際的な共同研究を実施し、グループとして、およびサブタイプごとにRyr1関連条件の有病率に焦点を当てます。 この研究に参加している国は、1）集中化されたRYR1テスト、2）RYR1関連障害をキャプチャした人口全体のカバレッジを持つ少なくとも1つのデータベース/レジストリの存在、および3）の国家ミオパシーおよびMH専門知識センターのために含まれていました。 RYR1変化した個人とその特定の診断に関する情報は、国家データベース/レジストリから取得され、ヒト疾患およびその他の哺乳類集団の疫学的評価で十分に確立された統計的アプローチを利用して分析されます。

この研究は、世界的な規模でRYR1関連障害の実際の疾患負担に関する重要な情報を提供し、適切な研究リソースの割り当てと試験準備の準備を提供します。

I. RYR1 研究の優先分野

A. RYR1 関連疾患の有病率

ii。 RYR1関連疾患への影響

この研究が重要であり、RYR1 関連疾患の治療法を発見するという RYR-1 財団の使命に大きな変化をもたらす理由はいくつかあります。

初めて、この研究は、このより広いグループ内の特定のサブグループに関して、グループとしてのRYR1関連障害の有病率に関する信頼性の高い最新の疫学データを提供します。 現在利用可能な疫学データは時代遅れであり、診断慣行の変化と過去10年間の診断収量の増加を反映していません。 さらに、現在利用可能な少数の地域限定の研究とは対照的に、これは、民族的に混合された2つの大規模なヨーロッパ諸国が関与する全国的なアプローチをとるRYR1関連障害に関する最初の疫学研究であり、したがって、専門知識と専門知識と地域の違いの潜在的な影響を制限します。診断の厳密さ。 さらに、以前の研究とは異なり、この研究では、RYR1関連のミオパチーだけでなく、先天性ミオパシーや悪性高温感受性を含むRYR1関連障害全体に焦点を当てます。

疾患群および/またはその中の特定のサブグループに関する信頼性の高い疫学データは、臨床試験の準備の準備に不可欠な部分であり、RYR1関連疾患に関する新規治療開発の臨床実践への臨床応用を可能にします。 多くの新しい治療アプローチは現在、前臨床または臨床試験の段階にあり、これらのアプローチのいくつかは今後数年間で臨床現場に導入されると予想されています。

この研究では、RYR1関連障害の真の社会的および個々の疾患の負担を強調し、この神経筋障害のこの重要なグループに特化した健康と研究リソースの適切な配分の刺激を提供します。 さらに、特定のサブグループの相対頻度を強調表示します（つまり、 RYR1関連障害のより広いグループ内の先天性ミオパシー、MH）は、異なるサブグループの基礎となる病原性メカニズムと個々の疾患の症状が大きく異なるため、将来の研究努力の焦点を合わせて調整するのに役立ちます。 さらに重要なことは、先天性ミオパシーに苦しむ患者を対象とした治療戦略は、必ずしもMHに苦しむ人々に利益をもたらすわけではなく、信頼できる疫学データに基づくさまざまな治療アプローチが必要になる場合があります。

最後に、より詳細な遺伝子型と表現型のデータが得られれば、現在十分に調査されていない先天性ミオパチーと悪性高熱表現型との関連性、および悪性高熱感受性、労作性筋痛/横紋筋融解症と運動パフォーマンスの向上との間の興味深い連続性について、重要な洞察が得られる可能性がある。

Ⅲ．具体的な目的と根拠

このプロジェクトの特定の主な目的は、i）2つの異なる国、英国とオランダのRYR1関連障害の有病率を調査することです。 ii）RYR1関連障害の全体的なグループ内で、特定のサブグループ（特に先天性ミオパシーと悪性温熱症）の相対頻度を描写する。およびiii）RYR1関連のミオパシーおよび関連障害の特定のサブグループの遺伝子型と表現型の相関を確立する。

この研究の主な目的ではありませんが、指定された博士研究員も、当部門からRYR1関連障害に関する他の進行中の研究に貢献するよう招待されます。

i）Ryr1関連障害の有病率：Ryr1の変異は、非微分神経筋障害の最も一般的な遺伝的原因の1つであると想定されていますが、現在、これらの一般的な条件の有病率を報告する研究はほとんどありません。 さらに、これらの研究は地域的に限られており、10年以上前のものであり、最近の変化や診断診療の地域の違いを反映していません。 したがって、RYR1関連障害の有病率に焦点を当てた国際的な共同研究は、非常に必要であり、タイムリーです。

ii）RYR1関連疾患の特定のサブグループの頻度：過去20年間で、RYR1関連障害のスペクトルは継続的に進化し、いくつかの先天性ミオパシー（特に中央コア疾患、CCDを含む非常に広範囲の状態が含まれています。ミニコアのミオパシー、MMD、CNM、CFTD、CFTD（MHS）、および関連する永久症（King-Denborough症候群） ）ミオパシー。 現在、これらの特定のサブグループの頻度に関するデータはなく、この欠点に対処する特定の研究が緊急に必要です。

iii) RYR1関連疾患における遺伝子型と表現型の相関関係：遺伝子型と表現型の相関関係を定義することは、RYR1関連MHSとCM表現型の間の複雑な関係をさらに解明するのに役立ち、機能的研究を含む将来の研究の基礎を提供するであろう。 実施される具体的な分析は、例えば、醜形特徴と重度の悪性高熱感受性（MHS）を伴う稀なミオパシーであるキング・デンボロー症候群（KDS）に関係するRYR1変異体、およびRYR1変異体であるp.Thr4288_Ala4290dupに焦点を当てる。ゲノム変異のデータベース上で、アフリカ系の個人で検出可能な頻度で発見され、多くの場合、運動能力の向上につながります。 RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup は、労作性筋痛/横紋筋融解症 (ERM) および悪性高熱症 (MH) を患う個人でも見つかっていますが、この観察が因果関係を反映しているのか、それとも特定の集団におけるこの変異の比較的高い頻度を反映しているだけなのかは、現時点では不明です。 この疑問を解決するために、i) と ii) で取得したデータセット内の p.Thr4288_Ala4290dup の頻度をその集団頻度と比較します。

IV。予備的/サポートデータ

i）RYR1関連障害の有病率：現在、米国からの研究は1つしかありません。これは、代表的な小児集団における90000年にRyR1関連の先天性ミオパシーの有病率を示しています（Amburgey et al。、Ann Neurol 2011; 70： 662-665）;この10年以上の研究が、次世代シーケンスの臨床診断への広範な導入に先行することを考えると、これは過小評価である可能性が高く、MHやMH関連の症状などのプレゼンテーションを考慮していません（過去10年間でのみ認識されてきた運動中の筋肉痛/横紋筋溶解および遅発性軸ミオパシー）。 より最近の英国ベースの研究は、RYR1の変異が先天性ミオパチーの最も一般的な識別可能な遺伝的原因であることを示しています[Maggi et al。、Neurology 2015; 84：28-35]が、全体的な有病率についてはコメントしていません。

ii）RYR1関連疾患の特定のサブグループの頻度：現在、特定のRYR1関連の先天性ミオパチー（CMS）の頻度に関する英国からの研究は1つだけです。 ）（「コアミオパチー」）が最も一般的ですが、中心核ミオパシー（CNM）や先天性繊維タイプの不均衡（CFTD）などの他のものはあまり頻繁ではありません[Maggi et al。、Neurology 2015; 84：28-35]。 現在、CMと悪性温熱症の表現型の相対頻度に関する情報はなく、最近では、運動筋肉症/横紋筋融解症や遅発性軸筋症などのMH関連症状が出現しました。

iii) RYR1関連疾患における遺伝子型と表現型の相関関係：遺伝子型と表現型の相関関係を定義することは、RYR1関連MHSとCM表現型の間の複雑な関係をさらに解明するのに役立ち、機能的研究を含む将来の研究の基礎を提供するであろう。 実施される具体的な分析は、例えば、醜形特徴と重度の悪性高熱感受性（MHS）を伴う稀なミオパシーであるキング・デンボロー症候群（KDS）に関係するRYR1変異体、およびRYR1変異体であるp.Thr4288_Ala4290dupに焦点を当てる。ゲノム変異のデータベース上で、アフリカ系の個人で検出可能な頻度で発見され、多くの場合、運動能力の向上につながります。 RYR1 は労作性筋痛/横紋筋融解症 (ERM) や悪性高熱症 (MH) の患者にも見られていますが、この観察が因果関係を反映しているのか、それとも特定の集団におけるこの変異の比較的高い頻度を反映しているだけなのかは現時点では不明です。 この疑問を解決するために、i) と ii) で取得したデータセット内の p.Thr4288_Ala4290dup の頻度をその集団頻度と比較します。

V. プロジェクトの詳細な説明

1) 実験計画と方法:

a）研究の説明：

i) RYR1 関連障害の有病率: RYR1 関連障害の有病率を決定するために、英国とオランダの 2 つの異なる国で診断および検討された患者から人口統計学的、遺伝的、臨床的および病理学的データを収集します。それぞれ6700万と1700万。 上記の国は、a) 人口全体をカバーする集中型 RYR1 検査の利用可能性、および/または b) 人口全体をカバーする患者データベース/登録を備えた先天性ミオパチーおよび悪性高熱症 (MH) に関する国内専門知識センターの存在に基づいて含まれます。カバレッジ。

患者の選択基準は、a) 明白な病原性 RYR1 変異の存在、b) 認識されている RYR1 関連疾患の臨床的特徴 (すなわち、先天性ミオパチー、MH または関連表現型)、c) 少なくとも 1 人の専門医です。国家専門知識センターのいずれかで審査すること、および d) 参加国のいずれかに居住していること。 先天性ミオパチーの診断基準は、示唆的な臨床的特徴と支持的な筋生検所見の存在、または同様の臨床的特徴と同じRYR1遺伝子型を有する一親等血縁者における支持的な組織病理学的所見の存在である。 MH感受性の診断基準は、悪性高熱症を示唆する臨床的特徴（診断用ララックスコアによって定義される）および/またはIVCT/CHCT検査陽性、あるいはMHの既往歴があり同じRYR1遺伝子型を持つ親族である。 除外基準は、上記のような裏付けとなる証拠がない、または参加国のいずれかに居住していない、先天性ミオパチーまたは悪性高熱症の臨床診断となります。

データ収集：各患者について、診断の年齢、性別、RYR1遺伝子型の参加センターに既に存在しているデータベース/レジストリから次のデータを収集します。 また、中央コア疾患（CCD）、多腸膜疾患（MMD）、中心核ミオパシー（CNM）、先天性繊維タイプ（CFTD）、King-Denborough症候群（KDS）に分類される特定のRYR1関連診断に関する詳細を収集します。 ）、非特異的な組織病理学的特徴（CMNS）、悪性温熱症の感受性（MHS）、および運動性横紋筋溶解/筋肉痛（ERM）を伴う先天性ミオパシー。 RYR1関連障害（CCDおよびMHなど）の診断が複数ある場合、両方の診断が記録されます。 2011年1月1日から31.12.20の間に、10年間にわたって参加センターの1つで見られる包含基準を満たすすべての患者のデータは収集されます。 すべてのデータは、ロンドンのキングスカレッジ大学の安全なサーバーに匿名化された形式で保存されます。 標準化されたデータ収集プロフェルマが議論され、合意されています。

統計的および疫学分析：各国のポイント有病率は、国民数と比較して、31.12.2020の生きている患者の数に基づいて計算されます。 RYR1関連障害をキャプチャする複数の人口ベースのデータベース/レジストリが利用可能な国では、複数のソースキャプチャリカプターアプローチも実行します（Deenen et al。、Neurology 2014; 83：1056-59によって詳細に説明されています。 ）、尋問されたデータベース/レジストリのいずれにもキャプチャされていない可能性のある症候性の個人を修正するのに適したアプローチ。 料金は、観測期間の年間コホートで計算され、年間100,000人あたり発現されます。 レートは、全体的なコホートと指定されたサブグループに提示され、それぞれが年齢と性別によって層別化されます。 すべての発生率は、2013年の欧州標準人口への直接的な方法を使用して年齢調整されます。 95％CISは、イベントの数のポアソン分布を想定して推定されます。

ii）RYR1関連疾患の特定のサブグループの頻度：i）で得られたデータに基づいて、さまざまな先天性近視（CCD、MMD、CNM、CFTD、 CMNS）および悪性温熱症（MH）。 各患者について、臨床的および組織病理学的診断は、可能な限り臨床ノートと元の筋肉生検のレビューによって検証されます。

iii) RYR1 関連疾患における遺伝子型と表現型の相関関係: 我々はこれまでに最大規模の RYR1 関連 KDS 患者シリーズを以前に発表しており、KDS は MH 関連の RYR1 変異と密接に関連する独特のミオパチーであるが、正確な様式を持っていることを示している。遺伝は現在未解決である[Dowling et al., Neuromuscul Disord 2011;21:420-427]。 その後、我々はさらに 10 人以上の RYR1 関連 KDS 患者を特定し、RYR1 中央ドメイン MH 変異ホットスポットとの明らかな関連性を発見しました (Fernandez-Garcia et al.、原稿準備中)。この所見はより大規模なデータセットで検証する必要があります。 。

Ryr1 p.thr4288_ALA4290DUPは、少なくとも1つのRYR1バリアントを運ぶ個人で、MH反応に関連して以前に報告されています[Levano et al。、Hum Mutat 2008; 30：590-8; Sambuughin et al。、Clin Genet 2009; 76：564-68]。 また、RYR1 P.THR4288_ALA4290DUPは、しばしば明らかに強化された運動能力に関連するRYR1関連の筋肉痛/横紋筋溶解を呈する患者のコホートで発見しました[Dlamini et al。 Neuromuscul Disord 2013; 23：540-48]、まださらに調査されていない関連。

b）倫理的考慮事項、規制要件、およびデータ管理プロトコル：

この研究は、いくつかの軽微な修正を除いて、キングス カレッジ ロンドン REC による研究倫理委員会 (REC) の予備承認を受けています (KCL 倫理参照: LRS/DP-22/23-36029)。

データ管理プロトコルは、調査のために指定されたデータマネージャーによって開発されました。 英国から収集された遡及的データ（ガイ＆セントトーマス 'NHS財団トラスト、ロンドン、グレートオーモンドストリートチルドレンズホスピタル、ロンドン、リーズ、リーズの国立悪性高温センター）、およびオランダ（ナイメーゲンのラドブード大学医療センター）から患者の再識別を可能にする直接的な患者識別子または患者の仮名を持っている。 これらのセンターからのデータは匿名化されます。 収集されたデータは、1000人もの患者に合わせて、転送されるドキュメントのサイズに応じて暗号化された電子メールなど、暗号化されたセンターから各センターから転送されます。 共有されるデータ項目、そのデータが匿名化され、転送モードを詳述する各センターとのデータ共有契約が行われます。 スタディセンター（キングスカレッジロンドン、KCL）からサードパーティへのデータ転送はありません。 この研究は2年間実行され、そのデータは10年間のKCLデータ保持スケジュールに準拠して保持され、アーカイブされます。 KCL Remas（Research Ethics Management Application System）を通じて、この調査は、2018年英国データ保護法に準拠してKDPR（Kingのデータ保護レジスター）に登録されます。